2023非酒精性脂肪性肝病的诊断与评估

2023非酒精性脂肪性肝病的诊断与评估

非酒精性脂肪性肝病(NAF1D)影响全球约25%的人口，近年来已超过病毒性肝炎，成为慢性肝病的主要病因⑴。随着肥胖和代谢综合征(MetS)的流行,NAF1D已成为我国健康体检肝生物化学指标异常的首要原因⑵。NAF1D包括一系列病理学特征：从在肝细胞质中异位积聚甘油三酯(即肝脂肪变性)形成炎症和肝细胞损伤［即非酒精性脂肪性肝炎(NASH)1到进行性纤维化并发展为肝硬化、终末期肝病或HCCoNAF1D的发生与2型糖尿病(T2DM)密切相关，也与动脉硬化性心血管疾病和慢性肾脏疾病相关联。肝脂肪变性是诊断NAF1D的先决条件,而肝活检是诊断肝脂肪变性的〃金标准”。此外，肝组织病理还能够评估NASH的存在与否，伴或不伴有进展期肝纤维化。然而，肝活检取样仅占器官体积的约1/50000,并且有其固有的局限性，如成本、因样本采集不足导致的取样错误、样本的错误处置、观察者的差异和不良事件风险，使其不适合进行大规模的筛查⑶。因此，在NAF1D患者的管理中，简单、易获取且经过验证的非侵入性测试是非常必要的。肝纤维化是NAF1D患者死亡的独立预测因子⑷,因此准确的纤维化分期以及诊断早期纤维化的能力对于NAF1D的早期诊断至关重要。本文对NAF1D的诊断及评估等多个方面研究进展进行全面综述。

1对“非酒精性〃的理解

NAF1D的诊断需要排除饮酒及肝脂肪变性或脂肪性肝炎的所有其他病因。首先，为了区别NAF1D和AF1D,患者要无过量饮酒史，即男性饮酒折合乙醇量＜30g/d,女性＜20g∕d[5]o其次要排除所有已知的可导致脂肪肝的慢性肝病,如病毒性肝炎（尤其是基因3型丙型肝炎）、肝豆状核变性、血色素沉着症、自身免疫性肝炎。最后需要排除所有导致肝脂肪变性的继发原因，如药物因素（包括他莫昔芬、胺碘酮、糖皮质激素、合成雌激素、甲氨蝶岭、抗病毒药物等）、代谢或遗传因素（包括β脂蛋白缺乏血症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、脂肪代谢障碍、Weber-Christian综合征等）、营养因素（营养不良、吸收不良、全胃肠外营养、快速减重、空肠回肠旁路术后等）及其他特殊情况（如小肠憩室、石化产品暴露、有机溶剂暴露等）⑹。

然而，〃非酒精性”的真实意义在于NAF1D与MetS和胰岛素抵抗密切相关。因此，所有具有一种或多种MetS（包括腹围增加、T2DM、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症及高血压）的个体都应警惕NAF1Do但这个规律并不适用于由于PAP1A3基因突变导致的NAF1DHo

〃NAF1D〃过度强调酒精滥用，忽视了代谢功能障碍在该疾病中的重要性。2023年，Es1am等网提出了对脂肪肝新的、全面重新定义,建议将NAF1D重新命名为代谢相关性脂肪性肝病（MAF1D）。这个命名强调了肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、T2DM和全身炎症在脂肪肝发生和发展中的重要作用。NAF1D和MAF1D都要求存在肝脂肪变性，但NAF1D的诊断是要排除酒精性和其他肝脏疾病，而MAF1D是一种相对积极的诊断，基于超重/肥胖或存在T2DM,或存在两种及以上代谢

风险因素。 2肝脂肪变的诊断与评估

NAF1D无论病因如何，都是由于肝脂肪沉积，也称为脂肪变性。因此检测肝脂肪变性是否存在是诊断NAF1D的第一步。病理学上用于量化肝脂肪含量的传统组织病理学方法是一种视觉半定量方法,常用的分级方法是四级量表法(0~3)00~3级分别对应＜5%、5%~33%、34%~66%和›66%的肝细胞中的脂肪沉积【叫但由于肝活检的局限性，非侵入性测试(N1T)在临床上的意义愈发重要。

目前，最常见的基于血清的脂肪变性生物标志物是A1T和GGTo长期以来，A1T一直被用作肝脂肪变性的标志物，但其敏感度和特异度均较低〔划。NAF1D患者的GGT通常升高，有研究⑪结果表明，其与纤维化晚期和死亡率的增加有关，然而仅凭借GGT水平无法确定肝脂肪变性的程度。由于单一因素对肝脂肪变性的评估准确性较差，目前出现了较多的基于血清的生物标志物组合，包括脂肪肝指数(F1I)【12]、肝脂肪变性指数(HS1)A】、NAF1D肝脂肪评分(NAF1D-1FS)[⑷、SteatOTeSt脂质积聚产物评分(1AP)[16]、K-NAF1D评分口刀、NAF1筛查评分(NSS)[18]和NASH指数(ION)a(具体计算公式及诊断性能见表1)o这些模型可以在识别肝脂肪变性或心血管及代谢危险因素方面发挥作用，但目前上述指标均不能用于NAF1D的临床诊断或NAF1D患者预后管

理，哪种算法可以被推荐作为NAF1D筛查的初始工具尚需进一步研究

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由于基于血清生物标志物的局限性,肝脂肪变性的诊断还应结合影像学方法。超声检查因其易操作性及价格低廉被广泛用于肝脂肪变性的首选检查。超声通过评估肝肾对比度、肝实质回声强度、声束衰减、血管壁回声强度和胆囊壁清晰度等来诊断肝脂肪变性⑶】。欧洲肝病学会［211提出超声被推荐用于筛查T2DM患者的肝脂肪变性。然而，超声的局限性在于对轻度(<20%)肝脂肪变性的敏感性有限，且对肝脂肪变的评估受严重纤维化的影响【22］。受控衰减参数(CAP)是一种通过超声瞬时弹性成像平台定量检测肝脏脂肪变性的新方法,为肝脂肪的常规筛查提供了便利。有研究［23)结果表明,CAP技术对NAF1D及酒精性肝病患者均具有诊断价值，能够检出5%以上的肝脂肪变，准确区分轻度肝脂肪变与中-重度肝脂肪变。一项包含2375例NAF1D患者的荟萃分析将CAP与肝组织学的脂肪变性结果进行了比较研究，结果显示，脂肪变性＞11%时AURoC为0.82CAP临界值为248dB/m脂肪变性＞33%时AUROC为0.86,CAP临界值为268dB/m;脂肪变性＞66%时AUROC为0.89,CAP临界值为280dB∕mβ但CAP的缺点是检测失败率高(0~24%),尤其是在肥胖患者中。为了克服这一缺点,FibroScan对于肥胖患者不再使用传统的M探头而改用专门设计的X1探头12叫

基于MR的技术已被广泛验证可以作为肝脂肪变性的定量工具。其中MRI的生物标志物质子密度脂肪分数(PDFF)被公认为是肝脂肪变性的非侵入性参考标准，并有可能取代肝活检。该生物标志物能够测量脂肪的可移动质子的相对比例，并与肝脏甘油三酯浓度密切相关。PDFF在脂肪变性的诊断、分级和纵向监测方面显示出很高的准确性［2叫目前有两种主要的基于MR的肝脂肪定量技术：质子磁共振波谱(H-MRS)和多回波DixonMRIo有研究卬】表明，与组织学结果相对照,MRS对于肝脂肪变性的诊断具有较高的准确性(检测≥1级脂肪变性时AUROC为0.97~0.99)。然而，MRS也具有局限性，仅对肝脏的小部分进行脂肪定量导致了采样的不确定性,且由于复杂及高难度的操作和需要后续进行结果分析限制了其广泛使用。多回波Dixon技术则可以精确地区分来自水和脂肪的信号，并可通过计算PDFF来获得整个肝脏的脂肪信号分布图12叫然而，关于纤维化对PDFF测定肝脂肪变性的准确性有无影响仍存在争议，尚需进一步研究。

3脂肪，性肝炎的诊断与评估与非酒精性单纯性脂肪肝相比，NASH患者中肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生率明显增高。因此，对NASH的早期诊断并进行干预至关重要。但是，现有的影像学技术和实验室检查等无创方法均不能准确诊断NASHo因此，目前肝活检仍然是诊断NASH的〃金标准〃，其病理表现包括脂肪变性聚集、肝细胞气球样变和小叶炎症，病变主要位于肝小叶第三区12叫目前的半定量分级及分期系统主要包括美国NASH临床研究协作网公布的NAS积分和欧洲脂肪肝协作组提出的SAF积分。NAS积分是目前大多数有关NASH研究所依据的标准,分为0~8分，在脂肪变性、气球样变和小叶炎症三类中得到1分或更高即可诊断为NASHHI。而SAF积分是一种涵盖了脂肪变性、活性、纤维化的评分系统，可以使用脂肪肝抑制进展算法对肥胖导致的肝损伤进行分类。有研究。表明，该评分法相比NAS积分更能提高病理诊断的一致性。虽然肝活检有其固有的局限性，而且病理学家对NASH病理的特征及定义仍有一定的争议,但其对于病情的判断以及疗效评估的作用是无法替代的。2018年由中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病防治指南》⑵中对于肝活检的推荐意见如下：合并MetS、T2DM、血清氨基酸转移酶和/或CK-18持续增高的NAF1D患者是NASH的高危人群,建议通过肝活组织检查明确诊断。

早期发现NASH有利于预防NASH相关纤维化，因此除了行肝活检，目前也在积极探索、尝试应用N1T来对NASH行早期筛查。细胞角蛋白-18(CK18)是一种中间丝蛋白,是被研究较多的、诊断NASH的生物标志物之一.CK18在细胞调亡时被切割为CKI8M30和CK18M65两个片段。有研究〔32〕通过检测CK18在评估不同纤维化阶段NASH的准确性差异验证CK18可能预测NASH患者疾病的严重程度。一些炎症标志物，如CXC110xTNF-讨口I1-8在区分NASH与单纯性脂肪变性和非NASH方面表现出中等的诊断效能田-3支肝脏分泌的成纤维细胞生长因子21(FGF21)是NASH的另一个潜在生物标志物。一项研究W］结果显示,FGF21的AURoC为0.62,126pg/m1和578pg/m1的两个临界值对排除及诊断NASH的敏感度和特异度均大于90%,且FGF21与CK18联合使用能够进一步提高其阳性及阴性预测值。脂肪细胞因子可能是诊断NASH的潜在标志物，包括脂联素、瘦素和抵抗素等［3叫