非酒精性脂肪性肝病的诊断与评估

󰀡󰀤󰀥󰀦󰀧󰀡ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０８．００３

非酒精性脂肪性肝病的诊断与评估

张馨元，刘　宇，王文玲，李荣宽大连医科大学附属第二医院感染科，辽宁大连１１６０２３通信作者：李荣宽，ｄａｌｉａｎｌｒｋ＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－２９２７－７０１７）

摘要：非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是临床最常见肝病之一，其发病率在全球范围内持续增加。ＮＡＦＬＤ包括非酒精性肝脂肪变，并可以进一步进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。迄今为止，肝活检被认为是评估肝脂肪变性和纤维化的“金标准”。但鉴于活检在大范围筛查中存在着局限性，用于评估ＮＡＦＬＤ各个阶段的非侵入性测试对患者诊断及预后管理的作用显得愈发重要。本文总结了ＮＡＦＬＤ诊断与评估的最新进展。关键词：非酒精性脂肪性肝病；诊断；治疗学

ＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＺＨＡＮＧＸｉｎｙｕａｎ，ＬＩＵＹｕ，ＷＡＮＧＷｅｎｌｉｎｇ，ＬＩＲｏｎｇｋｕａｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ１１６０２３，Ｃｈｉｎａ）

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＲｏｎｇｋｕａｎ，ｄａｌｉａｎｌｒｋ＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－２９２７－７０１７）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｃａｕｓｅｓｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｉｔｓｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｃｏｎｔｉｎｕｅｓｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｇｌｏｂａｌｌｙ．ＮＡＦＬＤｉｎｃｌｕｄｅｓｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓａｎｄｃａｎｆｕｒｔｈｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｔｏｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｓｏｆａｒ，ｌｉｖｅｒｂｉｏｐｓｙｈａｓｂｅｅｎｒｅｇａｒｄｅｄａｓｔｈｅ“ｇｏｌｄｓｔａｎｄａｒｄ”ｆｏｒｅｖａｌｕａｔｉｎｇｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓ；ｈｏｗｅｖｅｒ，ｄｕｅｔｏｔｈｅｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓｏｆｂｉｏｐｓｙｉｎｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｔｅｓｔｓｕｓｅｄｔｏｅｖａｌｕａｔｅｖａｒｉｏｕｓｓｔａｇｅｓｏｆＮＡＦＬＤｈａｖｅｂｅｃｏｍｅｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｌｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｌａｔｅｓｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＮＡＦＬＤ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ

非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）影响全球约２５％的人口，近年来已超过病毒性肝炎，成为慢性肝病的主要病因［１］。随着肥胖和代谢综合征（ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭｅｔＳ）的流行，ＮＡＦＬＤ已成为我国健康体检肝生物化学指标异常的首要原因［２］。ＮＡＦＬＤ包括一系列病理学特征：从在肝细胞质中异位积聚甘油三酯（即肝脂肪变性），形成炎症和肝细胞损伤［即非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）］，到进行性纤维化并发展为肝硬化、终末期肝病或ＨＣＣ。ＮＡＦＬＤ的发生与２型糖尿病（ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）密切相关，也与动脉硬化性心血管疾病和慢性肾脏疾病相关联。肝脂肪变性是诊断ＮＡＦＬＤ的先决条件，而肝活检是诊断肝脂肪变性的“金标准”。此外，肝组织病理还能够评估ＮＡＳＨ的存在与否，伴或不伴有进展期肝纤维化。然而，肝活检取样仅占器官体积的约１／５００００，并且有其固有的局限性，如成本、因样本采集不足导致的取样错误、样本的错误处置、观察者的差异和不良事件风险，使其不适合进行大规模的筛查［３］。因此，在ＮＡＦＬＤ患者的管理中，简单、易获取且经过验证的非侵入性测试是非常必要的。肝纤维化是ＮＡＦＬＤ患者死亡的独立预测因子［４］，因此准确的纤维化分期以及诊断早期纤维化的能力对于ＮＡＦＬＤ的早期诊断至关重要。本文对ＮＡＦＬＤ的诊断及评估等多个方面研究进展进行全面综述。０８７１临床肝胆病杂志第３９卷第８期２０２３年８月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３９Ｎｏ．８，Ａｕｇ．２０２３１　对“非酒精性”的理解

ＮＡＦＬＤ的诊断需要排除饮酒及肝脂肪变性或脂肪性肝炎的所有其他病因。首先，为了区别ＮＡＦＬＤ和ＡＦＬＤ，患者要无过量饮酒史，即男性饮酒折合乙醇量＜３０ｇ／ｄ，女性＜２０ｇ／ｄ［５］。其次要排除所有已知的可导致脂肪肝的慢性肝病，如病毒性肝炎（尤其是基因３型丙型肝炎）、肝豆状核变性、血色素沉着症、自身免疫性肝炎。最后需要排除所有导致肝脂肪变性的继发原因，如药物因素（包括他莫昔芬、胺碘酮、糖皮质激素、合成雌激素、甲氨蝶呤、抗病毒药物等）、代谢或遗传因素（包括β脂蛋白缺乏血症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、脂肪代谢障碍、Ｗｅｂｅｒ－Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ综合征等）、营养因素（营养不良、吸收不良、全胃肠外营养、快速减重、空肠回肠旁路术后等）及其他特殊情况（如小肠憩室、石化产品暴露、有机溶剂暴露等）［６］。然而，“非酒精性”的真实意义在于ＮＡＦＬＤ与ＭｅｔＳ和胰岛素抵抗密切相关。因此，所有具有一种或多种ＭｅｔＳ（包括腹围增加、Ｔ２ＤＭ、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症及高血压）的个体都应警惕ＮＡＦＬＤ。但这个规律并不适用于由于ＰＡＰＬＡ３基因突变导致的ＮＡＦＬＤ［７］。“ＮＡＦＬＤ”过度强调酒精滥用，忽视了代谢功能障碍在该疾病中的重要性。２０２０年，Ｅｓｌａｍ等［８］提出了对脂肪肝新的、全面重新定义，建议将ＮＡＦＬＤ重新命名为代谢相关性脂肪性肝病（ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＭＡＦＬＤ）。这个命名强调了肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、Ｔ２ＤＭ和全身炎症在脂肪肝发生和发展中的重要作用。ＮＡＦＬＤ和ＭＡＦＬＤ都要求存在肝脂肪变性，但ＮＡＦＬＤ的诊断是要排除酒精性和其他肝脏疾病，而ＭＡＦＬＤ是一种相对积极的诊断，基于超重／肥胖或存在Ｔ２ＤＭ，或存在两种及以上代谢风险因素。

２　肝脂肪变的诊断与评估

ＮＡＦＬＤ无论病因如何，都是由于肝脂肪沉积，也称为脂肪变性。因此检测肝脂肪变性是否存在是诊断ＮＡＦＬＤ的第一步。病理学上用于量化肝脂肪含量的传统组织病理学方法是一种视觉半定量方法，常用的分级方法是四级量表法（０～３）。０～３级分别对应＜５％、５％～３３％、３４％～６６％和＞６６％的肝细胞中的脂肪沉积［９］。但由于肝活检的局限性，非侵入性测试（ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅｔｅｓｔ，ＮＩＴ）在临床上的意义愈发重要。目前，最常见的基于血清的脂肪变性生物标志物是ＡＬＴ和ＧＧＴ。长期以来，ＡＬＴ一直被用作肝脂肪变性的标志物，但其敏感度和特异度均较低［１０］。ＮＡＦＬＤ患者的ＧＧＴ通常升高，有研究［１１］结果表明，其与纤维化晚期和死亡率的增加有关，然而仅凭借ＧＧＴ水平无法确定肝脂肪变性的程度。由于单一因素对肝脂肪变性的评估准确性较差，目前出现了较多的基于血清的生物标志物组合，包括脂肪肝指数（ＦＬＩ）［１２］、肝脂肪变性指数（ＨＳＩ）［１３］、ＮＡＦＬＤ肝脂肪评分（ＮＡＦＬＤ－ＬＦＳ）［１４］、ＳｔｅａｔｏＴｅｓｔ［１５］、脂质积聚产物评分（ＬＡＰ）［１６］、Ｋ－ＮＡＦＬＤ评分［１７］、ＮＡＦＬ筛查评分（ＮＳＳ）［１８］和ＮＡＳＨ指数（ＩＯＮ）［１９］（具体计算公式及诊断性能见表１）。这些模型可以在识别肝脂肪变性或心血管及代谢危险因素方面发挥作用，但目前上述指标均不能用于ＮＡＦＬＤ的临床诊断或ＮＡＦＬＤ患者预后管理，哪种算法可以被推荐作为ＮＡＦＬＤ筛查的初始工具尚需进一步研究［２０］。由于基于血清生物标志物的局限性，肝脂肪变性的诊断还应结合影像学方法。超声检查因其易操作性及价格低廉被广泛用于肝脂肪变性的首选检查。超声通过评估肝肾对比度、肝实质回声强度、声束衰减、血管壁回声强度和胆囊壁清晰度等来诊断肝脂肪变性［２１］。欧洲肝病学会［２１］提出超声被推荐用于筛查Ｔ２ＤＭ患者的肝脂肪变性。然而，超声的局限性在于对轻度（＜２０％）肝脂肪变性的敏感性有限，且对肝脂肪变的评估受严重纤维化的影响［２２］。受控衰减参数（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，ＣＡＰ）是一种通过超声瞬时弹性成像平台定量检测肝脏脂肪变性的新方法，为肝脂肪的常规筛查提供了便利。有研究［２３］结果表明，ＣＡＰ技术对ＮＡＦＬＤ及酒精性肝病患者均具有诊断价值，能够检出５％以上的肝脂肪变，准确区分轻度肝脂肪变与中－重度肝脂肪变。一项包含２３７５例ＮＡＦＬＤ患者的荟萃分析［２４］将ＣＡＰ与肝组织学的脂肪变性结果进行了比较研究，结果显示，脂肪变性＞１１％时ＡＵＲＯＣ为０．８２，ＣＡＰ临界值为２４８ｄＢ／ｍ；脂肪变性＞３３％时ＡＵＲＯＣ为０．８６，ＣＡＰ临界值为２６８ｄＢ／ｍ；脂肪变性＞６６％时ＡＵＲＯＣ为０８９，ＣＡＰ临界值为２８０ｄＢ／ｍ。但ＣＡＰ的缺点是检测失败率高（０～２４％），尤其是在肥胖患者中。为了克服这一缺１８７１张馨元，等．非酒精性脂肪性肝病的诊断与评估表１　常见肝脂肪变生物标志物模型Ｔａｂｌｅ１　Ｃｏｍｍｏｎｂｉｏｍａｒｋｅｒｍｏｄｅｌｓｆｏｒｌｉｖｅｒｓｔｅａｔｏｓｉｓ模型公式或组成部分ＡＵＲＯＣ验证工具临界值ＦＬＩ［１２］［ｅ０．９５３×ｌｎ（ＴＧ）＋０．１３９×ＢＭＩ＋０７１８×ｌｎ（ＧＧＴ）＋０．０５３×ＷＣ－１５７４５］／［１＋ｅ０．９５３×ｌｎ（ＴＧ）＋０１３９×ＢＭＩ＋０．７１８×ｌｎ（ＧＧＴ）＋００５３×ＷＣ－１５．７４５］×１０００．７９～０．８５超声＜３０≥６０

ＨＳＩ［１３］８×ＡＬＴ／ＡＳＴ＋ＢＭＩ（Ｔ２ＤＭ＋２；女性＋２）０．７２～０．８２超声＜３０．０≥３６．０ＮＡＦＬＤ－ＬＦＳ［１４］－２．８９＋１．１８×ＭｅｔＳ（是＝１／否＝０）＋０．４５×Ｔ２ＤＭ（是＝２／否＝０）＋０．１５×胰岛素水平（ｍＵ／Ｌ）＋００４×ＡＳＴ－０．９４×ＡＳＴ／ＡＬＴ０．７８～０．８７Ｈ－ＭＲＳ＞－０．６４０

ＳｔｅａｔｏＴｅｓｔ［１５］由ＡＬＴ、α２－巨球蛋白、载脂蛋白Ａ１、结合珠蛋白、ＴＢ、ＧＧＴ、ＴＣ、ＴＧ、ＦＰＧ、年龄、性别和ＢＭＩ计算得出０．７２～０．８６肝活检无脂肪变性：０．３１１级脂肪变性：０．３９２级脂肪变性：０．５８３～４级脂肪变性：０．７４

ＬＡＰ［１６］［ＷＣ（ｃｍ）－６（男）ｏｒ－５８（女）］×ＴＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）０．７２～０．８３超声男性＞４．０女性＞４．４Ｋ－ＮＡＦＬＤ评分［１７］０．９１３×性别（２，女性；１，男性）＋００８９×ＷＣ＋０．０３２×（收缩压＋ＦＳＧ）＋ＴＧ×０．００７＋ＡＬＴ×０．１０５－２０．９２９０．９３Ｈ－ＭＲＳ＜－３．２８５＞０．８８４