细胞凋亡的死亡受体途径ppt课件

DNA电泳结果 凋亡细胞DNA链断裂示意图
三、细胞凋亡的调控
• （一）细胞凋亡相关因素：
• 1、诱导性因素：启动预定程序的因素。
• （1）激素和生长因子失衡：
•
激素和生长因子是细胞正常生长必不可少的因素，两者失
衡可启动凋亡。如应激时糖皮质激素增加可启动淋巴细胞凋亡。
• （2）理化因素：
•
放射线、高温、强酸、强碱、乙醇、抗癌药、氧自由基等。
B．Ni(OH)2
C．Cd
D．NiO(OH)
2、判断下列原电池中的正负极:
A
B
C
D
方法归纳：
原电池正负极判断方法：
1、根据两极材料判断 2、根据电子或电流的方向判断 3、根据电解质溶液离子的定向流动方向判断 4、根据原电池两极的反应来判断 5、根据现象判断
考查二： 电极反应方程式的书写
(07宁夏高考)将锌片和银片浸入稀硫酸中组成原电池， 两电极间连接一个电流计。
•
受损、突变、衰老的细胞以及针对自身抗原的细
胞、癌前病变细胞等大多通过细胞凋亡清除。
•
3、防御功能：
•
被病毒感染的细胞通过细胞凋亡、DNA降解，阻止
病毒复制。
二、细胞凋亡过程与调控
• （一）细胞凋亡过程： • 1、凋亡信号转导、凋亡基因的激活、细胞
凋亡的执行、凋亡细胞的清除： • 细胞内外因素通过受体、第二信使（cAMP、
回归课本：
阅读选修《化学反应原理》P12页 以铜锌原电池为例复习归纳原电池原理
真题巩固：
（07全国II理综）在盛有稀H2SO4的烧杯中放 入导线连接的锌片和铜片，下列叙述正确 的是 D
A．正极附近的SO42—离子浓度逐渐增大 B．电子通过导线由铜片流向锌片 C．正极有O2逸出 D．铜片上有H2逸出

细胞衰老与细胞凋亡
.
1
衰老和死亡是生命的基本现象，生命要不断 的更新，种族要不断的繁衍。
而这种过程就是在生与死的矛盾中进行的。 至少从细胞水平来看，死亡是不可避免的。
衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水 平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不同 的层次。
.
2
第1节 细胞衰老
（CELL AGING, CELL SENESCENCE）
.
22
如果能发现所有的调控基因，分析其功 能，研究出能发挥或抑制这些基因功能的 药物，那么就可加速癌细胞自杀，达到治 疗癌症的目的，而同时提高免疫细胞的生 命力，则达到抵御艾滋病的目的。
.
19
包括人类在内的生物是由细胞组成的， 细胞的诞生固然非常重要，但细胞的死 亡也重要。。
.
20
早在２０世纪６０年代初期，科学家 就开始探索“程序性细胞死亡”的奥秘。 但要揭开这一奥秘，需要选择一个合适的 研究对象，像细菌这样的单细胞生物太简 单，而像哺乳动物这样由大量细胞组成的
生物又太复杂，科学家最终选择了线虫。
• 1972年澳大利亚Kerr和Curry提出~
.
9
12000
10000
publications
8000
6000
4000
2000
0
1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005
Thirty years on apoptosis
.
10
凋亡的回顾
* 线虫(C.elegant)中的细胞程序性死亡
➢细胞衰老的研究 衰老是细胞的一种重要的生命活动。
100多年前
1960s
➢Hayflick界限

细胞增殖与细胞凋亡的平衡
研究细胞凋亡与细胞增殖之间的平衡关系，理解其在组织发育和肿瘤形成中的作用。
细胞凋亡与自噬的相互作用
探索细胞凋亡与自噬之间的相互影响，揭示其在维持细胞稳态和疾病发展中的作用。
细胞凋亡与细胞信号转导通路的关系
解析细胞凋亡与其他信号转导通路之间的联系和相互作用，为药物研发提供新的靶点。
01
02
03
肿瘤细胞通过抑制细胞凋亡信号通路，逃逸机体免疫监视，实现恶性增殖。
细胞凋亡信号通路的异常与肿瘤的发生、发展密切相关，为肿瘤的诊断和治疗提供了新的思路。
针对肿瘤细胞中细胞凋亡信号通路的异常，开发新型抗肿瘤药物和治疗策略，具有重要的临床意义。
神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等，其发病机制与细胞凋亡信号通路的异常密切相关。
神经元细胞的凋亡是神经退行性疾病发生发展的重要病理过程，对神经元细胞的保护和凋亡的抑制是治疗神经退行性疾病的重要方向。
研究细胞凋亡信号通路在神经退行性疾病中的作用，有助于深入理解疾病的发病机制，为治疗提供新的思路和方法。
心肌细胞的凋亡可以导致心肌功能减退、心室重构等病理改变，进一步加重心血管疾病的发展。
细胞凋亡的调控机制
CATALOGUE
03
基因突变与细胞凋亡
基因突变可以影响细胞凋亡的敏感性，一些基因的突变可以促进或抑制凋亡过程。
基因组稳定性与细胞凋亡
基因组的稳定性对于细胞的生存和凋亡具有重要意义，某些基因与维持基因组稳定性相关，从而影响细胞凋亡。
基因表达调控
基因表达的改变是细胞凋亡的重要调控方式之一，某些基因在凋亡过程中被激活或抑制，从而影响细胞命运。
线粒体通路概述：线粒体通路是一种由线粒体释放的凋亡相关分子介导的凋亡信号转导通路。当细胞受到某些刺激时，线粒体会释放出凋亡相关分子，如细胞色素C和Smac等，这些分子会进一步激活下游的caspase级联反应，导致细胞凋亡。

蛋白
• MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白
23
细胞凋亡的膜受体通路
• FASL+FAS
+FADD
•
凋亡诱导复合物（DISC）
• 胞质中游离的caspase8聚集到这个复合物上
• 细胞有足够caspase8
细胞caspase8浓度不够
• 死亡受体活化，
•
细胞凋亡
•
切割Bid tBid从胞质到线粒体 CtyC 释24 放
• 参与死亡受体信号转导的接头蛋白： （死亡结构 域蛋白death domain protein）
• TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 • TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋
亡
• FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 • FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡 • RIP：受体相互作用蛋白 • CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头
16
17
4、活性氧（ROS）的生成增加、 Ca 2+内流增加也以促进Cyt C的释放 ， 从而导致细胞损伤。
18
二、线粒体通透性转换孔(PTP) 开放
线粒体通透性 转换孔(PTP) 开放
内膜通透性增加
线粒体基质膨胀
膜电位崩溃、外膜破裂
外膜皱襞少，表面积小，易破裂
释放膜间促凋亡蛋白
诱导细胞凋亡
19
1、形态学特征：
空泡化
固缩
出芽
边集
凋亡时细胞的形态学改变
凋亡小体
5
2、生化特征： ⑴胞浆内Ca2+浓度升高。 ⑵DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在 核小体之间切断形成10~185bp为基数的有序 片段。

（1）Fas和FasL 是细胞表面转膜蛋白，由胞浆的C 末端区、跨膜区、胞膜外的N 末端区三部分组成。 Fas胞内区含有死亡结构域DD，在传递凋亡信号中发 挥关键性作用。
（2） FasL 是Fas 的配体，膜结合型的FasL( mFasL) 可被金属蛋白酶介导的蛋白水解作用产生可溶性的 FasL ( sFasL) ，而三聚化的sFasL 才具有功能。
途径是一条主要的细胞凋亡调控途径。 （1）细胞表面的死亡受体在细胞凋亡过程中发
挥重要作用,它们通过结合特定的死亡配体而诱导 细胞凋亡。这些死亡受体在与配体结合后的几秒 钟之内,可激活效应分子天冬蛋白酶( caspase),并 在几小时之内诱导凋亡发生。
（2）死亡受体家族的发现与肿瘤的治疗密切相关， 人们注意到某些肿瘤患者在受到细菌急性感染时肿瘤 会自然消退。人们从细菌中分离到一种使肿瘤消退的 毒素，即细菌内毒素( endotoxin) 。用这种内毒素处 理过的小鼠血液含有诱导肿瘤坏死的因子，不久揭开 了对TNF 受体膜蛋白超家族的研究。死亡受体均属于 肿瘤坏死因子受体( TNFＲ) 超家族的成员。
Figure 2: Graphic illustration showing the organization of mammalian initiator proteases (procaspases)having either CARD (e. g. caspase-2 and 3) or two DEDs (e. g. caspase8) associated with long prodomain. The proteolytic cleavage (shown by arrow) takes place at specific sites during the production of the active enzyme. The active site of a caspase is determined by the four loops (L14).Monomer form of caspases are generally formed by two subunits, i. e., a large (~17-21 kDa) and a small (~10-13k Da) subunit.

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细胞凋亡的生物学意义
• 1、有利于清除多余、无用细胞。 • 2、有利于清除完成正常使命的衰 老细胞。 • 3、有利于清除体内的有害细胞。 • 4、维持器官和组织中细胞数目的 相对稳定。
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细胞凋亡与人类健康 • 1、肿瘤的发生、自身免疫疾病等
与细胞凋亡不足有关。 • 治疗措施：放射疗法或化学疗法来 激活肿瘤细胞的自杀程序。
2002诺贝尔奖得主
英国的西德尼· 布伦纳(Sydney Brenner)
约翰· E· 苏尔斯顿 (John E.Sulston)
•
美国的H· 罗伯特· 霍维兹 (H.Robert Horvitz)
85.每一年，我都更加相信生命的浪费是在于：我们没有献出爱，我们没有使用力量，我们表现出自私的谨慎，不去冒险，避开痛苦，也失去了快乐。――[约翰· B· 塔布] 86.微笑，昂首阔步，作深呼吸，嘴里哼着歌儿。倘使你不会唱歌，吹吹口哨或用鼻子哼一哼也可。如此一来，你想让自己烦恼都不可能。――[戴尔· 卡内基] 87.当一切毫无希望时，我看着切石工人在他的石头上，敲击了上百次，而不见任何裂痕出现。但在第一百零一次时，石头被劈成两半。我体会到，并非那一击，而是前面的敲打使它裂开。――[贾柯· 瑞斯] 88.每个意念都是一场祈祷。――[詹姆士· 雷德非] 89.虚荣心很难说是一种恶行，然而一切恶行都围绕虚荣心而生，都不过是满足虚荣心的手段。――[柏格森] 90.习惯正一天天地把我们的生命变成某种定型的化石，我们的心灵正在失去自由，成为平静而没有激情的时间之流的奴隶。――[托尔斯泰] 91.要及时把握梦想，因为梦想一死，生命就如一只羽翼受创的小鸟，无法飞翔。――[兰斯顿· 休斯] 92.生活的艺术较像角力的艺术，而较不像跳舞的艺术；最重要的是：站稳脚步，为无法预见的攻击做准备。――[玛科斯· 奥雷利阿斯] 93.在安详静谧的大自然里，确实还有些使人烦恼.怀疑.感到压迫的事。请你看看蔚蓝的天空和闪烁的星星吧!你的心将会平静下来。[约翰· 纳森· 爱德瓦兹] 94.对一个适度工作的人而言，快乐来自于工作，有如花朵结果前拥有彩色的花瓣。――[约翰· 拉斯金] 95.没有比时间更容易浪费的,同时没有比时间更珍贵的了，因为没有时间我们几乎无法做任何事。――[威廉· 班] 96.人生真正的欢欣，就是在于你自认正在为一个伟大目标运用自己；而不是源于独自发光.自私渺小的忧烦躯壳，只知抱怨世界无法带给你快乐。――[萧伯纳] 97.有三个人是我的朋友爱我的人.恨我的人.以及对我冷漠的人。 爱我的人教我温柔；恨我的人教我谨慎；对我冷漠的人教我自立。――[J·E·丁格] 98.过去的事已经一去不复返。聪明的人是考虑现在和未来，根本无暇去想过去的事。――[英国哲学家培根] 99.真正的发现之旅不只是为了寻找全新的景色，也为了拥有全新的眼光。――[马塞尔· 普劳斯特] 100.这个世界总是充满美好的事物，然而能看到这些美好事物的人，事实上是少之又少。――[罗丹] 101.称赞不但对人的感情，而且对人的理智也发生巨大的作用，在这种令人愉快的影响之下，我觉得更加聪明了，各种想法，以异常的速度接连涌入我的脑际。――[托尔斯泰] 102.人生过程的景观一直在变化，向前跨进，就看到与初始不同的景观，再上前去，又是另一番新的气候――。[叔本华] 103.为何我们如此汲汲于名利，如果一个人和他的同伴保持不一样的速度，或许他耳中听到的是不同的旋律，让他随他所听到的旋律走，无论快慢或远近。――[梭罗] 104.我们最容易不吝惜的是时间，而我们应该最担心的也是时间；因为没有时间的话，我们在世界上什么也不能做。――[威廉· 彭] 105.人类的悲剧，就是想延长自己的寿命。我们往往只憧憬地平线那端的神奇【违禁词，被屏蔽】，而忘了去欣赏今天窗外正在盛开的玫瑰花。――[戴尔· 卡内基] 106.休息并非无所事事，夏日炎炎时躺在树底下的草地，听着潺潺的水声，看着飘过的白云，亦非浪费时间。――[约翰· 罗伯克] 107.没有人会只因年龄而衰老，我们是因放弃我们的理想而衰老。年龄会使皮肤老化，而放弃热情却会使灵魂老化。――[撒母耳· 厄尔曼] 108.快乐和智能的区别在于：自认最快乐的人实际上就是最快乐的，但自认为最明智的人一般而言却是最愚蠢的。――[卡雷贝· C· 科尔顿] 109.每个人皆有连自己都不清楚的潜在能力。无论是谁，在千钧一发之际，往往能轻易解决从前认为极不可能解决的事。――[戴尔· 卡内基] 110.每天安静地坐十五分钟· 倾听你的气息，感觉它，感觉你自己，并且试着什么都不想。――[艾瑞克· 佛洛姆] 111.你知道何谓沮丧---就是你用一辈子工夫，在公司或任何领域里往上攀爬，却在抵达最高处的同时，发现自己爬错了墙头。－－[坎伯] 112.「伟大」这个名词未必非出现在规模很大的事情不可；生活中微小之处，照样可以伟大。――[布鲁克斯] 113.人生的目的有二：先是获得你想要的；然后是享受你所获得的。只有最明智的人类做到第二点。――[罗根· 皮沙尔· 史密斯] 114.要经常听.时常想.时时学习，才是真正的生活方式。对任何事既不抱希望，也不肯学习的人，没有生存的资格。 ――[阿萨· 赫尔帕斯爵士] 115.旅行的精神在于其自由，完全能够随心所欲地去思考.去感觉.去行动的自由。――[威廉· 海兹利特] 116.昨天是张退票的支票，明天是张信用卡，只有今天才是现金；要善加利用。――[凯· 里昂] 117.所有的财富都是建立在健康之上。浪费金钱是愚蠢的事，浪费健康则是二级的谋杀罪。――[B·C·福比斯] 118.明知不可而为之的干劲可能会加速走向油尽灯枯的境地，努力挑战自己的极限固然是令人激奋的经验，但适度的休息绝不可少，否则迟早会崩溃。――[迈可· 汉默] 119.进步不是一条笔直的过程，而是螺旋形的路径，时而前进，时而折回，停滞后又前进，有失有得，有付出也有收获。――[奥古斯汀] 120.无论那个时代，能量之所以能够带来奇迹，主要源于一股活力，而活力的核心元素乃是意志。无论何处，活力皆是所谓“人格力量”的原动力，也是让一切伟大行动得以持续的力量。――[史迈尔斯] 121.有两种人是没有什么价值可言的：一种人无法做被吩咐去做的事，另一种人只能做被吩咐去做的事。――[C·H·K·寇蒂斯] 122.对于不会利用机会的人而言，机会就像波浪般奔向茫茫的大海，或是成为不会孵化的蛋。――[乔治桑] 123.未来不是固定在那里等你趋近的，而是要靠你创造。未来的路不会静待被发现，而是需要开拓，开路的过程，便同时改变了你和未来。――[约翰· 夏尔] 124.一个人的年纪就像他的鞋子的大小那样不重要。如果他对生活的兴趣不受到伤害，如果他很慈悲，如果时间使他成熟而没有了偏见。――[道格拉斯· 米尔多] 125.大凡宇宙万物，都存在着正、反两面，所以要养成由后面.里面，甚至是由相反的一面，来观看事物的态度――。[老子] 126.在寒冷中颤抖过的人倍觉太阳的温暖，经历过各种人生烦恼的人，才懂得生命的珍贵。――[怀特曼] 127.一般的伟人总是让身边的人感到渺小；但真正的伟人却能让身边的人认为自己很伟大。――[G.K.Chesteron] 128.医生知道的事如此的少，他们的收费却是如此的高。――[马克吐温] 129.问题不在于：一个人能够轻蔑、藐视或批评什么，而是在于：他能够喜爱、看重以及欣赏什么。――[约翰· 鲁斯金]

细胞坏死
apoptosis 概述
一般过程：因补体反响或烈性病毒感染破坏了质 膜，或者能量依赖性离子泵被破坏产生的钠钾等 离子沿着各自的浓度梯度进入细胞，从而导致细 胞吸水膨胀，最终破膜而死。
特征：线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放酶， 细胞核内染色质沉淀靠近核膜边，蛋白质合成下降， 由于膜破裂，出现炎症反响。
移，使骨架蛋白交联形成，有利于凋亡小体形成。
3〕激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录。
4〕Ca 2+在ATP的配合下使DNA舒展，暴露出核小体之 间的连接区内的酶切位点。
apoptosis
〔二〕细胞凋亡信号的转导
多样性：不同种类的细胞有不同的信号转导系统
偶联性：死亡信号的转导系统与细胞增殖、分化过 程中的信号转导系统在某些环节上有穿插、偶联。
apoptosis 概述
凋亡的病理意义
•器官功能障碍 •恶性肿瘤发生
apoptosis
细胞凋亡过程的三个阶段
• 诱导期 • 效应期 • 降解期
apoptosis
凋亡
诱导 +受体 因素
cAMP
死
Ca2+
亡
神经酰胺
信
〔第二信使〕 号
诱导期
Dnase激活 Caspases激活
降解期
凋亡相关基因激活
效应期 巨噬细胞吞噬 分解凋亡细胞
分布：造血细胞，上皮细胞，淋巴细胞等多 种瘤细胞
抗凋亡机制： •直接抗氧化 •抑制线粒体释放促凋亡蛋白质 •抑制凋亡调节蛋白对细胞的毒作用 •抑制凋亡蛋白酶的激活
P53基因
wtP53
修复受损的DNA，如修复失败那么诱导细胞
凋亡
射线，毒素

2．自身免疫病（Autoimmune diseases）
针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除，机 体产生针对自身抗原的体液免疫和细胞免疫，导 致器官组织损伤。
（二）细胞凋亡过度（Apoptosis excess） 1.心肌缺血与缺血-再灌注损伤 ■特点 ▲缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞坏死为主。 ▲在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主； ▲轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主； ■机制 ▲氧化应激 ▲Fas通路 ▲p53基因转录增加
■ bcl-2基因过表达
85%滤泡状和20%弥漫性B细胞淋巴瘤 染色体 t（14;18）易位 IgH基因与bcl-2基因拼接 bcl-2基因活化 细胞凋亡速率↓ 肿瘤发生
（乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在Bcl-2高表达）
■ p53基因缺失或突变
p53的稳定性、细胞内定位或（和）活性异常
细胞凋亡
(扫描电镜) 正常细胞
(扫描电镜)
(透射电镜)
凋亡细胞—凋亡小体
2. 生化改变
（The biochemical characteristics of apoptosis）
①
核酸内切酶激活
Ca 2+ /Mg 2+
钙超载
Zn 2+
② DNA片断化
③ caspase激活
灭活凋亡抑制物
水解活性蛋白
增殖细胞群中细胞去除、去除潜在有害的自身反应性淋巴细胞
■参与防御反应 细胞毒T细胞
凋亡过多或不足→→疾病： 肿瘤、艾滋病、神经变性性疾病、缺血性损伤
二 、凋亡时细胞的主要变化
1. 形态学改变
（The morphologic characteristics of apoptosis）

指细胞表面存在的一类能结合凋亡剌激分子， 并将信号传递至胞内引起细胞凋亡的受体。
属肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族； 包括1~6个富Cys结构域组成的保守的胞外区，
和一个由60~80aa组成的“死亡结构域” (death domain, DD)； DD将受体信号与胞内凋亡机制相偶联； 分类：CD95(Fas/Apol), TNFR1,TNFR2, DR3(Apol3/Esl1)等近十种。
GSH耗竭、ROS产生等，并形成恶习性循环。 MPT的这种自我放大效应，很可能是一种细胞死亡
“全或无”的开关。
线粒体释放的凋亡诱导分子
在多种诱导因子（如Bax过表达、UV照射）作 用下， MPT开放和外膜破坏；
线粒体释放多种凋亡相关分子，如CytC、 Smac、Endo G等
细胞色素C：
伤与修复，能抑制凋亡， 能被caspase-3灭活。
其他酶类：
丝氨酸蛋白酶（如粒酶B）、calpain、NOS等
二、细胞凋亡的信号传递途径
细胞凋亡的影响信号分为2类：
一类为凋亡的负调控信号（抑制凋亡）； 另类为凋亡的正调控信号（诱导凋亡）
细胞凋亡信号转导通路的特点：
同一性：各种因素引起的凋亡的形态与生化改 变均相同。
1. 细胞核的变化
核内染色质凝聚、形成染色质块，并聚集于核的边 缘呈多种形状排列，然后逐步分裂为碎片（核碎片 形成）。
2. 细胞质的变化
(1) 胞质脱水浓缩，体积减少约30% (2 ) 细胞器的变化: A.线粒体早期体积增大，嵴增多
晚期成空泡状, B失去微绒毛、细胞突起及细胞表 面皱褶，膜电位下降，膜 流动性下降；C. 内质网 腔扩大；D. 细胞骨架变得致密和紊乱。
3. 凋亡小体的形成

24
凋亡相对不足
肿瘤、自身免疫性疾病、 病毒感染等
-
25
（三）凋亡与疾病
细胞凋亡与疾病的关系—— 该“死”的细胞不 死，不该“死”的细胞却死了，也就是说无论凋 亡过度或凋亡不足都可以导致疾病的发生。 • 细胞凋亡不足：肿瘤，自身免疫病， • 细胞凋亡过度：心肌缺血，心力衰竭，神经元退 行性疾病，病毒感染 • 不足与过度并存：动脉粥样硬化
凋亡相关 基因激活
死亡信号
信 号 转 导
Dnase激活
细胞核
Caspases激活
凋亡过- 程Ⅰ
2
Caspases激活 DNase激活
凋亡执行
apoptosis 凋亡过程与调控
凋亡细胞的 清除
凋亡过程Ⅱ
-
3
• 线虫Caenorhabditis elegans是研究个体发育和细胞 程序性死亡的理想材料（生命周期短，细胞数量少）。
丧失监视DNA损伤的功能
-
14
4．myc
• 在许多人类恶性肿瘤细胞中都发现有cmyc的过度表达，它能促进细胞增殖、抑 制分化。 在凋亡细胞中c-myc也是高表达， 作为转录调控因子，一方面它能激活那些 控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促 进细胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增 殖或凋亡。当生长因子存在、Bcl-2基因表 达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。
的发生中起重要作用
表现为
线粒体内膜通透性↑
线粒体内膜的跨膜电位Δψm↓
能量合成水平↓
线粒体功能和结构破坏引起细胞凋亡的可能机制：
凋亡诱导因素作用于细胞后
线粒体内膜跨膜电位（Δψm）下降， 线粒体内外膜 之间的通透性转换孔PTP开放；
使细胞凋亡启动因子（Cyt.C）,凋亡蛋白酶激活因子

激活caspases
诱导细胞凋亡的发生 如染色质浓缩和核碎裂
14
细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路 15
3. P53与细胞凋亡（肿瘤抑制基因）
P53的产物主要存在于细胞核内，在依赖P53蛋 白的细胞凋亡中，P53基因是通过调节Bc1-2和 Bax基因的表达来影响细胞凋亡的。P53蛋白能 特异地抑制Bc1-2的表达，相反对Bax的表达则 有明显的促进作用。研究表明，P53蛋白是Bax 基因的直接的转录活化因子。在这些细胞中， P53蛋白的积累和活动引起了细胞凋亡。
• 参与死亡受体信号转导的接头蛋白： （死亡结构 域蛋白death domain protein）
• TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 • TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋
亡
• FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 • FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡 • RIP：受体相互作用蛋白 • CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头
典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳（呈现梯状条带7 ）
三、细胞凋亡的ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ程及机制
• 接受凋亡信号
• 凋亡调控分子间的相互作用
• 蛋白水解酶（caspases）的活化
• 凋亡的级联反应
8
重点：介导细胞凋亡的信号通路机制
受体介导的细胞凋亡途径
信号通路 （哺乳动物）
传统信号介导
线粒体介导 其他介导途径
线粒体在细胞凋亡中发挥着主开关的作用,被形象 地称为细胞凋亡的“燃烧室”，也是细胞凋亡的 又一“战场”。
第一讲： 介导细胞凋亡的
信号通路
1

细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号 凋亡信号转导
凋亡相关基因激活 ?
细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除
➢ 凋亡的调控基因
凋亡诱 导因素
信号 启动凋 转导 亡程序
凋亡
+
-
促进凋亡基因 双向调控基因 抑制凋亡基因
wtp53
C-myc
Bcl-2/XL
Bax、BaK、Bid
IAP
细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除
？ 凋亡启动因子释放
细胞凋亡
❖线粒体介导的凋亡通路
Ca2+ 、 NO、缺血、 缺氧及活性氧等
➢细胞凋亡信号的转导(transduction)
❖死亡受体介导的凋亡通路 ❖线粒体介导的凋亡通路 ❖内质网介导的凋亡通路
小结
死 亡 受 体 通 路
Ca2+ 、 NO、缺血、
缺氧及活性氧等
线 粒 体 通 路
配体：TNF-α、FasL等
❖死亡受体介导的凋亡通路
❖死亡受体介导的凋亡通路
➢细胞凋亡信号的转导(transduction)
❖死亡受体介导的凋亡通路 ❖线源自体介导的凋亡通路❖线粒体介导的凋亡通路
Ca2+ 、 NO、缺血、
凋亡诱导因素 缺氧及活性氧等
线粒体跨膜电位( ψm )
线粒体内外膜间通透 性转换孔(PTP)开放 线粒体膜通透性增大
➢细胞凋亡的执行
•内源性核酸内切酶的激活 Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶
•凋亡蛋白酶caspases的激活
•其它酶的激活 谷氨酰胺转移酶 需钙蛋白激酶等
细胞凋亡失调与疾病
细胞凋亡不足 “该死的细胞没死” 细胞凋亡过度 “不该死的细胞死了” 细胞凋亡不足与过度并存

①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性； ②裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase （ Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起见称之为 凋亡酶； ③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编 码，前体被切割后产生两个活性亚基。
Caspase-9的激活 Caspase级联反应
细胞凋亡
.
Anti-apoptotic
Bcl-2 amily
Pro-apoptotic
在哺乳动物细胞中，调节线粒体外膜通透性。 大多数定位在线粒体外膜上，或受到信号刺激后转移到线粒体外膜上。
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3.细胞凋亡与疾病
一、细胞凋亡不足： • 肿瘤（细胞增殖过度、细胞凋亡不足） • 自身免疫性疾病
2、血管平滑肌细胞凋亡不足
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谢谢！
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参与死亡受体信号转导的接头蛋白： （死亡结构域蛋白 death domain protein）
FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡 TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋亡
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2.1. 1 Fas/FasL信号途径 Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区和 一个称为死亡结构域（Death domain， DD）的胞内区。
caspase-7（ICE-LAP3/Mch3/CMH-1）
caspase-8（FLICE/MACH/Mch5） caspase-9（ICE-LAP6/Mch6） caspase-10（Mch4/FLICE2） caspase-11（ICH3）
底物 Pro-IL ； pro-caspase 3，7 PARP ； SREBP ； DFF ； DNA-PK