2021年蛋白棕榈化修饰在心血管疾病中的研究进展（全文）

网络出版时间：２０２４－０３－０９１８：４９：２４　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．ｒ．２０２４０３０６．１７２３．００４沉默信息调节因子５在心血管疾病中的作用研究进展于达云，许锦文，凌　霜（上海中医药大学交叉科学研究院，上海　２０１２０３）ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０６０５３文献标识码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０３－０４０５－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３２９ ２４；Ｒ３４９ １；Ｒ３６４ ５；Ｒ５４摘要：心血管疾病（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕａｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ＣＶＤｓ）的死亡率位居首位，严重威胁人类健康。

沉默信息调节因子５（ｓｉｌｅｎｔｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ５，ＳＩＲＴ５）作为一个新型的去酰基化修饰酶，广泛分布于心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞等心血管细胞中，可通过脱乙酰化、脱琥珀酰化和脱丙二酰化而在多种ＣＶＤｓ中发挥重要作用。

该文将从能量代谢、调控炎症反应和氧化应激等方面讨论ＳＩＲＴ５的病理生理学机制，以及ＳＩＲＴ５在心肌梗塞、心肌肥大、心律失常、动脉粥样硬化和心收稿日期：２０２３－１０－１６，修回日期：２０２４－０１－０４基金项目：国家自然科学基金面上项目（Ｎｏ８１９７３５１１）作者简介：于达云（１９９８－），女，硕士生，研究方向：心血管中药药理学，Ｅ ｍａｉｌ：ｙｕｄａｙｕｎ２０１６＠１６３．ｃｏｍ；凌　霜（１９７９－），女，博士，副研究员，硕士生导师，研究方向：心血管中药药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｓａｒａｈ＿ｌｉｎｇ＠１２６．ｃｏｍ力衰竭等ＣＶＤｓ中所扮演的角色，并且总结了目前ＳＩＲＴ５相关抑制剂和激动剂的研究进展，从而为靶向ＳＩＲＴ５提供防治ＣＶＤｓ的策略。

关键词：心血管疾病；沉默信息调节因子５；琥珀酰化；线粒体；能量代谢；炎症开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）： 心血管疾病（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕａｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ＣＶＤｓ）是一系列涉及心脏、血管等循环系统的疾病，具有高患病率、高致残率、高复发率和高病死率的特点。

2021年血脂变异性与动脉粥样硬化性心血管疾病的研究进展（全文）随着中国经济的飞速发展和人民生活水平的提高，我国人民血脂异常患病率明显增加。

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）发生的主要危险因素，而ASCVD现已成为全球人口死亡的首要原因，其中冠心病和脑卒中等ASCVD是危害人类的最主要的临床表现[1]。

国内外众多研究均表明血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low－density lipoprotein cholesterol，LDL－C）、甘油三酯（triglycerides，TG）的升高和高密度脂蛋白胆固醇（high－density lipoprotein cholesterol，HDL－C）的降低对ASCVD的发生和发展有较好的预测作用[2－5]，也证实了降胆固醇治疗在ASCVD的一、二级预防中的重要意义，因此，血脂控制达标已成为防治ASCVD的核心策略[6－8]。

近年来有众多研究发现血脂变异性与ASCVD发生及其预后密切相关，因此本文就血脂变异性与ASCVD发生的关系及对其预后的研究进行综述，以期为临床实践提供理论参考。

一、血脂变异性概述及其影响因素1960年，Groover等[9]首次报道了人体血脂波动的现象，提出血脂变异是指同一个体由于遗传和环境等因素的影响，使各次血脂测定值有所差异的现象。

目前用以计算血脂变异性而进行的血脂测量时间间隔不等，也没有统一的规定，有以月、也有以年为间隔至少连续测量三次血脂结果进行变异性分析。

评估变异性的参数主要有变异系数（coefficient of variation，CV）、标准差（standard deviation，SD）、均值独立变异（variability independent of the mean，VIM）和平均实际变异（average successive variability，ASV），其中VIM=100×SD/均数β，β=logSD/log均数[10]。

二甲双胍在心血管疾病防治中的作用王健　刘广忠　白楠　李为民 【摘要】　二甲双胍是经典的降血糖药，同时还可用于防治心血管疾病，可用于心力衰竭、肺动脉高压、心肌炎、肿瘤心脏病等患者，延缓心血管疾病进展。

该文介绍二甲双胍在心血管疾病中的作用及药理作用机制。

【关键词】　二甲双胍；心力衰竭；肺动脉高压；心肌炎；肿瘤心脏病；心脏移植ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３ ６５８３．２０２１．０１．００４　基金项目：国家自然科学基金项目（８１２７０２５２）　作者单位：１５０００１　哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科　通信作者：李为民，Ｅ ｍａｉｌ：Ｌｉｗｅｉｍｉｎ＿２００９＠１２６．ｃｏｍ 二甲双胍通过抑制糖异生、减少肝糖输出、改善肌糖原合成、增加葡萄糖摄取和利用等降低血糖，是目前最常用的口服降糖药［１ ２］。

此外，二甲双胍还具有心血管保护、抗肿瘤、治疗多囊卵巢综合征、改善肠道菌群等作用［３］。

研究显示，二甲双胍通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（ＡＭＰＫ）／内皮型一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）通路、促进蛋白激酶Ｂ磷酸化、抗氧化等机制改善心力衰竭（心衰）、肺动脉高压、肿瘤心脏病等的预后［４ ５］。

１　二甲双胍在心衰中的作用心衰是各种心脏疾病发展的终末阶段。

由于可引起乳酸酸中毒，二甲双胍既往一直被禁止用于心衰患者。

近年来多项临床试验已证实二甲双胍在慢性心衰患者中的安全性。

《２０１８年二甲双胍临床应用中国专家共识》建议二甲双胍可用于肾功能正常的慢性稳定性心衰患者，禁止用于急性和不稳定性心衰患者［２］。

近期的二甲双胍说明书也已删除慢性心衰的禁忌证。

细胞与动物实验提示二甲双胍通过激活ＡＭＰＫ及调节脂质和葡萄糖代谢改善心肌能量代谢状态，通过增加一氧化氮（ＮＯ）生物利用度、限制间质纤维化、减少晚期糖基化终产物的沉积、抑制心肌细胞凋亡、减少心肌重构和肥厚，保持左室收缩和舒张功能［６］。

Ｗｅｉｒ等［７］进行的一项队列研究纳入７６２０例２型糖尿病（ＤＭ）心衰患者，传统模型的统计结果表明随访前使用二甲双胍可降低心衰恶化风险（ａＨＲ＝０．７６，９５％ＣＩ：０．６０～０．９７），而加权累计效应模型则未显示患者有明显获益（ａＨＲ＝０．９１，９５％ＣＩ：０．６９～１．２０），提示二甲双胍的累积暴露并没有降低心衰恶化的风险。

收稿日期：2018-07-27 修回日期：2018-08-18基金项目：国家自然科学基金(31750110474)作者简介：丁玉娇，硕士研究生，从事低温分子生物学研究。

E-mail: 1756148579@注：韩颖颖为通信作者。

E-mail: yyhan2007@棕榈酰化蛋白及蛋白质的棕榈酰化研究进展丁玉娇，韩颖颖，周婧雯(上海理工大学医疗器械与食品学院，上海 200082)摘 要：蛋白质S-棕榈酰化是最常见的具有16碳脂肪酸棕榈酸酯的脂质修饰形式，调节蛋白质的运输和功能。

文中主要概括从植物到哺乳动物中发现的具有棕榈酰基转移酶活性的保守DHHC 蛋白家族，并介绍蛋白质棕榈酰化的研究方法，及检测棕榈酰化蛋白质的位点预测方法(CSS-Palm 、NBA-Palm 、TermiNator2)、放射性标记法(用3H 棕榈酸酯或125I-IC16棕榈酸酯)和非放射性标记法(化学标记和质谱法)，总结蛋白棕榈酰化的抑制技术以及抑制剂类型(包括2-溴棕榈酸酯、浅蓝菌素和衣霉素)。

同时概括蛋白棕榈酰化在植物胁迫中的响应，展望其在植物抗逆中的应用前景。

关键词：棕榈酰化修饰；DHHC 蛋白；功能；研究方法；抑制剂Doi: 10.3969/j.issn.1009-7791.2018.04.017中图分类号：Q51 文献标识码：A 文章编号：1009-7791(2018)04-0395-09Progress in Research of Palmitoylated Proteins and Protein PalmitoylationDING Yu-jiao, HAN Ying-ying, ZHOU Jing-wen(School of Medical Instrument and Food Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200082, China)Abstract: Protein S-palmitoylation, the most common lipid modification with the 16-carbon fatty acid palmitate, provided an important mechanism for regulating protein trafficking and function. This article summarized a family of conserved DHHC proteins with palmitoyltransferase activity that had been discovered from plants to mammals. The method of protein palmitoylation was so concluded. The paper also introduced the research methods of protein palmitoylation, the prediction methods of palmitoylation sites (CSS-Palm, NBA-Palm, TermiNator2), radioactive labeling (radiolabeling with 3H palmitate or 125I-IC16 palmitate) and non-radioactive labeling (chemical labeling and mass spectrometry) to detect palmitoylated proteins. Next, techniques to inhibit protein palmitoylation were described. These included site specific mutagenesis, and treatment of cells with inhibitors of protein palmitoylation, including 2-bromopalmitate, cerulenin, and tunicamycin. Based on the authors’ research directions, the response of protein palmitoylation in plant stress and the application prospect of plant stress resistance were summarized and prospected.Key words: palmitoylation modification; DHHC protein; function; research method; inhibitor蛋白质是生命的物质基础。

蛋白质棕榈酰化修饰及其研究方法XX化工与制药专业化药XX班学号XXX指导老师XX老师摘要蛋白质棕榈酰化是蛋白质翻译后脂质共价修饰的一种重要形式，对象主要是胞质蛋白质，对蛋白质功能产生多重影响。

近年来由于相关新技术引入，对蛋白质棕榈酰化主要修饰酶及其对靶蛋白功能调节方面的研究已渐成为新热点。

本文主要对近几年来蛋白质棕榈酰化修饰及其研究方法作了综述。

关键词：棕榈酰化修饰蛋白质酰基转移酶 DHHC 蛋白前言人类基因组计划揭示了基因组的结构,但对多数基因功能仍知之甚少。

基因功能通常通过蛋白质实现，因此蛋白质组研究成为近年来生命科学研究的重点领域。

蛋白质具有生物活性之前要经过基因转录、转录后加工、翻译、翻译后加工及转运等多个复杂过程。

其中脂质化修饰是一种重要的翻译后修饰形式，目前已知约有5种脂质共价修饰形式，其中100多种蛋白质发生棕榈酰化修饰，赋予蛋白质极其复杂的生理功能[1]。

1．蛋白质棕榈酰化修饰及其相关蛋白质1．1蛋白质棕榈酰化修饰30年前蛋白质棕榈酰化修饰形式被发现，然而对其修饰酶的研究最近十年才有所进展。

在酿酒酵母中首次发现蛋白质酰基转移(PAT)， 由5O 个氨基酸残基组成，其序列特征为锌指样DHHC-CRD(半胱氨酸残基聚集域)，类似Cys2His2锌指模体，常位于跨膜域TM2和TM3之间。

但是至今仍未明确棕榈酰基团修饰识别模体， 推测其保守序列为C-x 2 C-x 9-H-Cx 2-C-x 4-DH-H-C-x 5 C-x 4-N-x 3一F(x 为任意氨基酸)[2] 。

根据介导和连接方式不同， 棕榈酰化修饰有三种方式和两种类型[2,3,4]。

三种修饰方式包括：(1)PAT 介导棕榈酰基转移，为目前主要研究方式；(2)棕榈酰辅酶A 介导转移；(3)棕榈酰辅酶A 为辅酶的转移蛋白质介导转移。

两种类型包括：(1)N 型，通过酰胺键连接半胱氨酸(Cys)，(2)S 型，通过硫脂键连接Cys 。

蛋白质棕榈酰化修饰及其研究方法XX化工与制药专业化药XX班学号XXX指导老师XX老师摘要蛋白质棕榈酰化是蛋白质翻译后脂质共价修饰的一种重要形式，对象主要是胞质蛋白质，对蛋白质功能产生多重影响。

近年来由于相关新技术引入，对蛋白质棕榈酰化主要修饰酶及其对靶蛋白功能调节方面的研究已渐成为新热点。

本文主要对近几年来蛋白质棕榈酰化修饰及其研究方法作了综述。

关键词：棕榈酰化修饰蛋白质酰基转移酶DHHC 蛋白前言人类基因组计划揭示了基因组的结构,但对多数基因功能仍知之甚少。

基因功能通常通过蛋白质实现，因此蛋白质组研究成为近年来生命科学研究的重点领域。

蛋白质具有生物活性之前要经过基因转录、转录后加工、翻译、翻译后加工及转运等多个复杂过程。

其中脂质化修饰是一种重要的翻译后修饰形式，目前已知约有5种脂质共价修饰形式，其中100多种蛋白质发生棕榈酰化修饰，赋予蛋白质极其复杂的生理功能[1]。

1．蛋白质棕榈酰化修饰及其相关蛋白质1．1蛋白质棕榈酰化修饰30年前蛋白质棕榈酰化修饰形式被发现，然而对其修饰酶的研究最近十年才有所进展。

在酿酒酵母中首次发现蛋白质酰基转移(PAT)，由5O个氨基酸残基组成，其序列特征为锌指样DHHC-CRD(半胱氨酸残基聚集域)，类似Cys2His2锌指模体，常位于跨膜域TM2和TM3之间。

但是至今仍未明确棕榈酰基团修饰识别模体，推测其保守序列为C-x2 C-x9-H-Cx2-C-x4-DH-H-C-x5 C-x4-N-x3一F(x为任意氨基酸)[2] 。

根据介导和连接方式不同，棕榈酰化修饰有三种方式和两种类型[2,3,4]。

三种修饰方式包括：(1)PAT介导棕榈酰基转移，为目前主要研究方式；(2)棕榈酰辅酶A介导转移；(3)棕榈酰辅酶A为辅酶的转移蛋白质介导转移。

两种类型包括：(1)N型，通过酰胺键连接半胱氨酸(Cys)，(2)S型，通过硫脂键连接Cys。

S型较为多见，可分为四个亚类：修饰位点位于或临近跨膜域；修饰位点为N-或C-端Cys；酰化依赖C-端CAAX盒异戊烯化修饰；酰化依赖N．端SH4结构域豆蔻酰化修饰。

㊃综述㊃心肌线粒体能量代谢在心血管疾病中的研究进展孙侠㊀赵倩茹㊀袁伟212000镇江,江苏大学附属医院心内科通信作者:袁伟,电子信箱:yuanwei1@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2022.01.017㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目前心血管疾病已成为全球人类死亡的主要原因之一,线粒体作为三大营养物质经三羧酸循环产生ATP的主要场所,在心血管疾病的发生㊁进展过程中起着巨大影响作用㊂本文从心肌线粒体的能量代谢功能㊁相关调控途径㊁与心血管疾病的关系以及治疗药物方面入手,在心肌线粒体代谢方面为治疗心血管疾病提供思路与方向㊂ʌ关键词ɔ㊀线粒体;㊀能量代谢;㊀活性氧;㊀心血管疾病基金项目:江苏省333工程人才基金(BRA2020395);江苏省六大高峰人才项目(WNS-045);江苏省青年医学人才项目(QNRC2016843);镇江市心血管病医学研究中心项目(2018008)Advancement of myocardial mitochondrial energy metabolism in cardiovascular diseases㊀Sun Xia,Zhao Qianru,Yuan WeiDepartment of Cardiology,Affiliated Hospital of Jiangsu University,Zhenjiang212000,ChinaCorresponding author:Yuan Wei,Email:yuanwei1@ʌAbstractɔ㊀At present,cardiovascular disease has become one of the main causes of human death inthe world.As the main place where the three major nutrients produce ATP through the tricarboxylic acidcycle,mitochondria plays a crucial role in the occurrence and progression of cardiovascular disease.Thisarticle starts with the energy metabolism function of myocardial mitochondria,related regulation pathways,the relationship with cardiovascular diseases and therapeutic drugs,and provides ideas and directions for the treatment of cardiovascular diseases in the aspect of myocardial mitochondrial metabolism.ʌKey wordsɔ㊀Mitochondria;㊀Energy metabolism;㊀Reactive oxygen species;㊀Cardiovascular diseasesFund program:Jiangsu Province333Engineering Talent Fund(BRA2020395);Jiangsu Province SixPeak Talent Project(WNS-045);Jiangsu Province Young Medical Talent Project(QNRC2016843); Zhenjiang City Cardiovascular Medicine Research Central Project(2018008)㊀㊀随着人口老龄化和工作㊁生活方式改变,心血管疾病的发病率及患病率均呈逐年增长趋势㊂心脏每天消耗大量ATP来维持基本的能量代谢和泵血功能,大部分ATP需求(>95%)由线粒体的氧化磷酸化提供㊂正常心肌发生损伤可能导致心肌细胞线粒体对能量底物代谢的可用性㊁需求㊁效率发生变化㊂有研究表明,心肌线粒体功能障碍可导致心肌病,长期的线粒体内稳态失衡会导致心力衰竭[1],维持心脏组织构造更新和内环境稳态的基础是心肌能量代谢稳定㊂由此可见心肌线粒体是细胞发挥功用不可或缺的调节因子,其代谢功能的改善和稳定在心血管疾病治疗中具有重要临床意义㊂心血管疾病的发生㊁进展过程涉及众多机制,本文就心肌线粒体能量代谢与心血管疾病的关系㊁治疗等进行综述㊂1㊀线粒体的生物功能线粒体是一种双层膜结构的细胞器,由线粒体外膜㊁膜间隙㊁内膜和基质四部分组成线粒体的功能区㊂三大营养物质在机体内进行有氧氧化㊁脂肪酸β氧化以及三羧酸循环等途径产生能量,由于催化三羧酸循环所需的酶主要分布在线粒体内膜㊁基质和外膜上,所以线粒体是经三羧酸循环途径产生ATP的主要场所㊂心脏作为人体血流动力来源,线粒体需要不断合成ATP供应心肌细胞以维持正常的泵血功能和收缩功能㊂线粒体占据心肌细胞体积的30%,在正常心肌细胞中ATP需求约60%~70%的能量源于线粒体脂肪酸氧化,约20%源于糖酵解及糖的有氧氧化,10%来自酮体㊁氨基酸㊁乳酸等代谢[2],心肌能量的供应离不开线粒体的正常功能㊂2㊀线粒体能量代谢的调控途径调控心肌细胞线粒体能量代谢的途径包括:变构控制㊁转录控制和翻译后修饰控制㊂心脏中脂肪酸㊁碳水化合物㊁酮体和氨基酸的代谢高度依赖辅酶A及其衍生物,乙酰辅酶A和辅酶A的变构起关键作用㊂其余包括NADH/NAD+和FADH2/FAD2+的变构㊁丙酮酸脱氢酶(pyruvatedehydrogenase,PDH)/丙酮酸脱氢酶磷酸酶(PDH phosphatase,PDHP)的变构㊂过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors,PPARs)㊁PPAR-γ共同激活因子1α(PPAR-γcoactivator1α,PCG-1α)㊁雌激素相关受体(estrogen related receptor,ERR),包括ERR-α㊁EER-β和ERR-γ,缺氧诱导因子1α(hypoxia induced factor1α, HIF-1α)均在转录水平参与心肌能量代谢控制㊂翻译后修饰包含磷酸化㊁琥珀酰化㊁乙酰化㊁戊二酰化和丙二酰等,通过对线粒体酶添加或删除某些碳或非碳基团来改变酶活性,从而调节生理和病理状况下心肌细胞代谢[3]㊂3㊀心肌线粒体能量代谢异常与心血管疾病3.1㊀心肌肥厚心脏对各种疾病,如高血压㊁冠状动脉粥样硬化性心脏病㊁瓣膜性心脏病㊁心律失常等发生适应性改变是病理性心肌肥厚发生的基础㊂心肌细胞体积变大,肌小节发生重构[2]㊂线粒体能量代谢是心肌肥厚众多机制之一,呼吸链功能失调不仅会造成NAD+/NADH的变构变化,导致ATP 产量降低和氧化还原失衡,还会导致细胞内Ca2+水平升高和活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成增加㊂有研究报道,ROS的生成会促进心肌肥厚的发生[4],过量的ROS会使线粒体DNA和线粒体蛋白受损,影响线粒体DNA结构与功能,而线粒体功能发生障碍又会增加ROS生成,形成恶性循环㊂病理性心肌肥大还会影响底物利用率,心肌组织经历能量重新编程,偏向葡萄糖代谢,同时减少脂肪酸氧化㊂有研究报道,心肌肥大过程中肉碱-棕榈酰转移酶-1(carnitine palmitoyltransferase,CPT-1)的抑制可能会减少长链脂肪酸在线粒体的摄取和氧化[5-6],亦有研究报道线粒体Ca2+超负荷和氧化应激引起线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)的开放[6],进而影响心肌收缩功能和ATP生成㊂3.2㊀急性心肌梗死急性心肌梗死的再灌注治疗会引起缺血-再灌注损伤等不良反应㊂线粒体在缺血-再灌注损伤中起重要作用,处于缺血㊁缺氧环境刺激下,心肌细胞内多种信号通路激活,对线粒体的呼吸链解偶联㊁膜通透性转换孔的开放和细胞色素C 的释放产生影响,导致线粒体动力学的紊乱及损伤[7-8],而线粒体损伤导致ROS大量蓄积和细胞内溶酶体的释放引起细胞坏死和凋亡,甚至影响邻近心肌细胞扩大心肌梗死面积㊂心肌组织发生损伤后线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)会释放入血,游离mtDNA可以诱导Toll样受体9 (Toll-like receptor9,TLR9)依赖性的核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)活化,引起无菌炎症,从而加剧组织损伤㊂血液循环中mtDNA水平在急性心肌梗死患者中明显升高,线粒体内mtDNA拷贝数发生改变亦会影响线粒体的功能[9],进而加重心肌梗死,影响心肌修复㊂3.3㊀慢性心力衰竭线粒体能量代谢效率㊁功能受损可使大量ROS生成,进而对线粒体结构及功能产生损害,导致心功能进一步恶化㊂心力衰竭时,机体过度激活交感-肾上腺系统,交感神经释放去甲肾上腺素加重心脏做功,引发Ca2+过量积累使MPTP开放,导致电子在传递过程中泄漏㊂线粒体动态平衡发生异常加剧心肌能量代谢障碍㊂有研究报道,Hippo信号通路在应激过程中被激活,影响下游YAP/TAZ,而YAP/TAZ在生理和病理生理条件下调节心脏代谢,但介导代谢重构的分子机制仍不清楚[10]㊂Schirone等[11]报道,PPARs㊁ERR和PGC-1ɑ在转录水平上影响心肌能量代谢,使心功能受损及心肌重构,进而导致心力衰竭㊂3.4㊀心律失常病理条件下,氧化呼吸链的效率受到影响,发生电子泄漏,使线粒体生成ROS增加,线粒体膜电位发生异常;同时ROS的蓄积还影响离子通道及各种转运体,导致心律失常发生㊂在线粒体氧化应激情况下,Na+电流构成的慢失活电流部分增加,延长了动作电位时程㊂此外ROS可致胞浆Ca2+超载,肌质网的Ca2+减少,使动作电位及后除极延迟,导致收缩功能障碍及Ca2+依赖的信号转导激活障碍等,进而引发细胞损伤㊁凋亡及心律失常[12]㊂有研究报道,心房颤动患者的心房活检显示线粒体功能异常,可能通过影响ATP水平,线粒体应激伴侣蛋白的上调和线粒体网络的碎裂来促进心律失常的发生[13]㊂线粒体还能够通过调控ATP敏感性K+通道来调节细胞膜的兴奋性,当激活ATP敏感性K+通道开放产生内向整流复极电流,会使心肌细胞处于超极化状态,且兴奋性降低,促使心律失常发生[14]㊂线粒体结构的完整性与功能的稳定性发生改变不仅会导致心脏结构和功能异常,也会间接介导心肌电生理重构诱发多种心律失常㊂3.5㊀其他线粒体核基因组或线粒体基因组编码的基因发生突变引起的临床异质性疾病称为线粒体病,涉及多个系统,线粒体病伴发心脏疾病的主要表现为扩张型心肌病㊁肥厚型心肌病㊁限制型心肌病㊁心肌致密化不全等㊂Jusic等[15]报道,线粒体非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)可调节糖酵解㊁线粒体代谢相关基因的表达参与心血管发病发生机制㊂另有报道,大量乙醛的蓄积可破坏细胞膜及线粒体膜的脂质成分,使膜电位和呼吸链活性下降,损害线粒体功能,进而干扰三羧酸循环,影响氧化代谢效率,心肌细胞凋亡增加,引发酒精性心肌病[16]㊂脓毒症继发的心肌损伤,可降低心脏线粒体膜电位,同时增加氧化应激,使线粒体ATP合成发生障碍,其中动力相关蛋白1(Drp1)及其线粒体衔接子裂变1 (Fis1)是造成多器官功能障碍不可忽视的机制[17]㊂4㊀针对线粒体代谢异常的治疗4.1㊀RAAS抑制剂㊁利钠肽㊁血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARIN)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rein-angiotensin-aldosterone-system,RAAS)的长期激活可影响胰岛素㊁胰岛素样生长因子1信号通路以及促进ROS形成,进而使内皮功能发生障碍和胰岛素抵抗㊂利钠肽,包括心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)㊁B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)㊁C型利钠肽(C-type natriuretic peptide,CNP)㊁树眼镜蛇型利钠肽和尿扩张素,尤其是BNP,在心血管稳态中起重要作用,通过增加肾小球滤过率,增强肾脏对钠和水的排泄,还可促进血管舒张,增加毛细血管通透性,抑制肾素和醛固酮的分泌,拮抗交感神经系统,进而减少ROS生成,改善心肌线粒体能量利用效率㊂沙库巴曲缬沙坦阻断RAAS和脑啡肽酶使利钠肽降解减少,达到扩张血管和利尿排钠作用,同时提高胰高血糖素样肽1(glucagon like peptide-1,GLP-1)活性来改善心脏代谢与重构[18]㊂有报道称,沙库巴曲缬沙坦增加其他激素,如缓激肽㊁P物质,然而,P物质和缓激肽也显示出潜在的心血管益处[19],可能有助于对心力衰竭的疗效㊂沙库巴曲缬沙坦近来报道还能改善肾功能和蛋白尿[20],减轻心脏负荷与心肌能量消耗㊂血管紧张素受体拮抗剂㊁血管紧张素转换酶抑制剂及醛固酮受体拮抗剂能促进心力衰竭患者体内脂肪酸的摄取,改善心肌能量代谢㊁恢复胰岛素的敏感性,进而有效降低心力衰竭患者的住院率及病死率,提高患者生活质量㊂4.2㊀钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制剂SGLT2位于肾单位的近曲小管的S1段,将肾小球滤液中90%的葡萄糖重吸收回血液循环㊂SGLT2抑制剂通过抑制肾脏重吸收葡萄糖,促进尿中葡萄糖排出,在治疗2型糖尿病中已发挥重大疗效㊂在能量代谢方面,SGLT2抑制剂将心肌底物的利用从葡萄糖转向游离脂肪酸㊁酮体和支链氨基酸的氧化来减少不利的心脏重构,从而改善心肌的工作效率和功能,达到保护心肌细胞的目的㊂心脏代谢的改善和从肾小管液中对镁和钾的重吸收增加也可能发挥抗心律失常作用,从而降低心脏性猝死的发生率[21]㊂目前研究报道, SGLT2抑制剂可能通过多种途径改善心血管病患者的预后,将发生严重心力衰竭事件的风险降低25%~40%㊂通过抑制SGLT2可减少细胞内Na+,防止氧化应激和心肌细胞死亡㊂此外,SGLT2抑制剂诱导模仿营养和氧气剥夺,包括单磷酸腺苷活化蛋白激酶,sirtuin-1和(或)HIF-1α/2α的激活㊂这些介体的相互作用会刺激自噬,自噬介导的清除受损细胞器的清除减少了炎症体的活化,从而减轻了心肌线粒体功能障碍[22]㊂SGLT2抑制剂还具有影响红细胞生成和红细胞压积的能力,可能是抑制铁调素和调节铁稳态引起[23],而铁稳态失衡促进氧化应激和炎症,进而影响线粒体功能,造成能量代谢障碍㊂4.3㊀脂肪酸β氧化抑制剂曲美他嗪通过提高丙酮酸脱氢酶活性,允许丙酮酸从细胞质进入线粒体,在三羧酸循环中氧化,产生更多高能磷酸盐,起到抗缺血作用;还可减轻钙超载和自由基诱导的内皮损伤,抑制细胞凋亡和心脏纤维化㊂同时,曲美他嗪抑制游离脂肪酸的β氧化,使心肌能量代谢转变为葡萄糖㊂一项随机㊁双盲㊁安慰剂对照㊁事件驱动的试验[24],在欧洲㊁南美㊁亚洲和北非27个国家的365个中心对成功进行经皮冠状动脉介入治疗的患者进行了标准背景治疗㊂在接受最佳药物治疗的患者中,在成功的经皮冠状动脉介入治疗后,每天两次口服曲美他嗪35mg的常规使用不会影响心绞痛的复发,可能是曲美他嗪没有改变血流动力学作用,但不可忽视其在改善心肌代谢的作用㊂雷诺嗪是一种结构和功能与曲美他嗪相似的抑制剂,减少摄取脂肪酸的同时对葡萄糖氧化代谢起促进作用,增加ATP生成㊂4.4㊀PPARs激动剂PPARs激动剂在维持葡萄糖稳态㊁改善胰岛素抵抗和心血管保护方面具有重要作用,PPARs活性受核受体辅阻遏物家族成员控制㊂PPARα激动剂,非诺贝特,可降低血脂水平来调节脂肪酸浓度,改善心肌能量代谢[25]㊂PPARγ受体激动剂即噻唑烷二酮类降糖药物通过改善胰岛素敏感性来改善代谢状态,代表药物有罗格列酮和吡格列酮㊂但噻唑烷二酮类激动剂表现出的不良反应,如水肿和更高的心肌梗死风险[26],尤其是具有充血性心衰体征和心衰分级为Ⅲ~Ⅳ级的糖尿病合并心力衰竭患者,应禁止使用㊂4.5㊀自体线粒体治疗将患者自身线粒体输入受损的心肌细胞为心肌缺血及再灌注损伤提供了新的治疗方法㊂分离纯化的线粒体输入到受体细胞内正常地发挥功能,被称为线粒体移植㊂McCully等[27]报道自体线粒体治疗可以增强细胞活力,促进缺血后心肌功能的恢复㊂Guariento等[28]报道,经冠状动脉行线粒体灌注显著减少了梗死面积,并显著增强了缺血后心肌的功能,为缺血/再灌注损伤的心脏提供保护作用㊂4.6㊀其他药物CPT-1抑制剂,如乙莫克舍㊁马来酸哌克昔林㊁L-肉毒碱,通过抑制长链脂肪酸进入线粒体起抗脂质过氧化作用,保护细胞膜结构完整性,进而减轻心肌损伤㊂此外,作为人体高耗能组织(如心肌㊁骨骼肌)重要能量来源的磷酸肌酸,也可作为治疗靶点,通过补充磷酸肌酸可以改善线粒体结构和增强氧化磷酸化水平,发挥抗凋亡作用㊂辅酶Q10作为电子传递的载体,具有生物膜稳定作用和抗氧化的作用,可以增加线粒体氧化磷酸化中ATP的合成,并可以改善心肌收缩功能,目前广泛用于心力衰竭治疗㊂β受体拮抗剂如卡维地洛和美托洛尔,能减慢心室率,使心肌耗氧量减少;同时可改善心肌能量代谢,通过对肾上腺素能受体的阻断作用来提高心力衰竭患者的心功能和生存率㊂5　展望心脏能量代谢的调节途径具有灵敏且适应性强的特点,使得心脏可适应不同的状态和工作量以维持其收缩功能㊂心血管疾病的发生㊁发展过程中,线粒体能量代谢障碍起着不可忽略的推动作用㊂对心肌线粒体功能变化的研究,为心血管疾病的治疗方式提供了新思路,可通过改善线粒体能量代谢来延缓心血管疾病进程[29]㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Forte 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Sonic Hedgehog信号通路在心血管系统疾病中的研究进展张苑;张伟伟;陈磊磊【摘要】Sonic Hedgehog(Shh)在Hedgehog家族中表达最为广泛,Shh信号通路存在于多种动物体内,Shh信号通路对调节心肌细胞发育、心血管系统形成、细胞分化、组织损伤后修复、组织再生等过程发挥重要作用,其异常激活参与多种肿瘤细胞的发生过程.近年来研究发现,Shh信号通路不仅参与胚胎时期的心肌细胞发育、心血管系统形成,也可促进心肌细胞/血管再生、招募内皮祖细胞移位至损伤区域、减少再灌注心律失常,对缺血缺氧后心肌细胞的保护起关键作用.总结Shh信号通路转导机制及其在心血管系统疾病中发挥的作用,有望为先天性心脏病的修复以及缺血性心脏病的分子靶向治疗提供新思路.%Sonic Hedgehog(Shh)is the most widely expressed in the Hedgehog family,Shh signaling pathway exists in a variety of animals,and the Shh signaling pathway plays an important role in regulating myocardial cell development,cardi-ovascular system formation,cell differentiation and tissue repair after injury and tissue regeneration process,and its abnormal activation occurs in a variety of tumor cells.In recent years,studies found that Shh signaling pathway not only participates in embryonic cardiac development,the cardiovascular system formation,but also can promote myocardial cell regeneration, recruit vascular/endothelial progenitor cell to injury sites,reduce the displacement of reperfusion arrhythmia,and protect myocardial cells after hypoxia ischemia.Summary of the mechanism of Shh signaling pathway and its role in cardiovascular diseases,is expected to provide a newapproach for the repair of cardiovascular disease and the molecular targeted therapy of ischemic cardiac disease.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)020【总页数】7页(P3989-3994,4000)【关键词】Shh;心血管系统疾病;心肌细胞【作者】张苑;张伟伟;陈磊磊【作者单位】南京医科大学第一附属医院心内科,南京210029;南京医科大学第一附属医院心内科,南京210029;南京医科大学第一附属医院心内科,南京210029【正文语种】中文【中图分类】R541.1;R541.41980年Nusslein-Volhard和Wieschaus[1]发现了调节果蝇体节极性的Hedgehog基因。

蛋白质棕榈酰化修饰及其研究方法XX化工与制药专业化药XX班学号XXX指导老师XX老师摘要蛋白质棕榈酰化是蛋白质翻译后脂质共价修饰的一种重要形式，对象主要是胞质蛋白质，对蛋白质功能产生多重影响。

近年来由于相关新技术引入，对蛋白质棕榈酰化主要修饰酶及其对靶蛋白功能调节方面的研究已渐成为新热点。

本文主要对近几年来蛋白质棕榈酰化修饰及其研究方法作了综述。

关键词：棕榈酰化修饰蛋白质酰基转移酶DHHC 蛋白前言人类基因组计划揭示了基因组的结构,但对多数基因功能仍知之甚少。

基因功能通常通过蛋白质实现，因此蛋白质组研究成为近年来生命科学研究的重点领域。

蛋白质具有生物活性之前要经过基因转录、转录后加工、翻译、翻译后加工及转运等多个复杂过程。

其中脂质化修饰是一种重要的翻译后修饰形式，目前已知约有5种脂质共价修饰形式，其中100多种蛋白质发生棕榈酰化修饰，赋予蛋白质极其复杂的生理功能[1]。

1．蛋白质棕榈酰化修饰及其相关蛋白质1．1蛋白质棕榈酰化修饰30年前蛋白质棕榈酰化修饰形式被发现，然而对其修饰酶的研究最近十年才有所进展。

在酿酒酵母中首次发现蛋白质酰基转移(PAT)，由5O个氨基酸残基组成，其序列特征为锌指样DHHC-CRD(半胱氨酸残基聚集域)，类似Cys2His2锌指模体，常位于跨膜域TM2和TM3之间。

但是至今仍未明确棕榈酰基团修饰识别模体，推测其保守序列为C-x2 C-x9-H-Cx2-C-x4-DH-H-C-x5 C-x4-N-x3一F(x为任意氨基酸)[2] 。

根据介导和连接方式不同，棕榈酰化修饰有三种方式和两种类型[2,3,4]。

三种修饰方式包括：(1)PAT介导棕榈酰基转移，为目前主要研究方式；(2)棕榈酰辅酶A介导转移；(3)棕榈酰辅酶A为辅酶的转移蛋白质介导转移。

两种类型包括：(1)N型，通过酰胺键连接半胱氨酸(Cys)，(2)S型，通过硫脂键连接Cys。

S型较为多见，可分为四个亚类：修饰位点位于或临近跨膜域；修饰位点为N-或C-端Cys；酰化依赖C-端CAAX盒异戊烯化修饰；酰化依赖N．端SH4结构域豆蔻酰化修饰。

网络出版时间：２０２４－０３－０９１８：２９：１５　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０３０６．１７２４．０１２ＧＬＰ １受体激动剂对心血管作用的研究进展柯志强１，２，马倩倩２，李　丹３，赵辛元４，刘　超１，苏正定２（１．湖北科技学院咸宁医学院，糖尿病与心脑血管病变湖北省重点实验室，湖北咸宁　４３７１００；２．湖北工业大学工业发酵省部共建协同创新中心，湖北武汉　４３００６８；３．咸宁市中心医院／湖北科技学院附属第一医院新生儿科，４．湖北科技学院咸宁医学院，国家级全科医学实验教学示范中心，湖北咸宁　４３７１００）ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０９０８２文献标识码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０３－０４２６－０５中国图书分类号：Ｒ３２２ １１；Ｒ３４１ ６；Ｒ５８７ １；Ｒ５４；Ｒ９７７ ６摘要：胰高血糖素样肽 １（ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ １，ＧＬＰ １）由肠道内分泌细胞产生。

ＧＬＰ １受体激动剂（ＧＬＰ １ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ，ＧＬＰ １ＲＡｓ）促进葡萄糖相关的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌。

ＧＬＰ １ＲＡｓ还能抑制胃排空、食物摄入和限收稿日期：２０２３－１０－２１，修回日期：２０２４－０１－１０基金项目：湖北省教育厅科学研究计划指导性项目（ＮｏＢ２０２１２２４）；湖北省中医药管理局中医药科研项目（ＮｏＺＹ２０２３Ｆ１４９）作者简介：柯志强（１９８５－），男，博士生，讲师，研究方向：糖尿病心脑血管病变药理，Ｅ ｍａｉｌ：ｋｅｚｈｉｑｉａｎｇ８６＠１６３．ｃｏｍ；苏正定（１９６５－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：细胞信号传导机制和结构生物学、糖尿病和癌症靶向药物设计及甾体生物转化新技术，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈｅｎｇｄｉｎｇｓｕ＠ｈｂｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎ；刘　超（１９７３－），女，博士，教授，硕士生导师，研究方向：糖尿病心脑血管病变药理，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｕｃｈａｏ＠ｍａｉｌ．ｈｂｕｓｔ．ｅｄｕ．ｃｎ制体质量增加。

2021年CD36在心血管系统疾病中的作用（全文）CD36是B类清道夫受体家族的成员，该家族还包括低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）结合的清道夫受体B1（SR－B1）和在溶酶体蛋白分选中起作用的清道夫受体LIMP2（SR－B3）。

CD36的配体主要分为脂质配体和蛋白质配体，前者包括氧化的LDL颗粒，长链脂肪酸，磷脂等，后者包括胶原蛋白，血小板反应蛋白，除此之外，凋亡的细胞也可以作为CD36的配体。

CD36在不同的组织细胞中均有表达，比如血小板，肝细胞，脂肪细胞，心肌细胞等，因此CD36参与了众多的病理生理过程，包括免疫调节，代谢调节等。

在心肌组织中CD36主要介导长链脂肪酸的摄取。

心肌组织中大约70％的能量都来自于脂肪酸，大部分的脂肪酸均由蛋白质介导的促进扩散而进入细胞中，其中CD36介导的脂肪酸摄取占总脂肪酸摄取的70％。

因此CD36在心肌的脂肪酸摄取方面具有非常重要的作用。

和GLUT4形成了一个可以转运葡萄糖的腔道不同，CD36是一个双次跨膜蛋白，其结构并不能形成一个通道，从而允许脂肪酸从细胞外转移到细胞内。

CD36的合成和转移受到很多刺激的影响，比如胰岛素的短期刺激会促进CD36从内体中转移到细胞膜表面，而长期刺激则会诱导CD36的蛋白合成；高糖高脂也会促进CD36的易位。

而任何影响其合成，分布及功能最后导致心肌供能改变因素都会体现在心肌细胞的收缩功能上，比如压力超负荷时，调节CD36合成的PPARa下降，CD36的表达下调，同时出现CD36的膜易位障碍，导致心肌脂肪酸摄取不足以及毒性脂质累积，最终出现心力衰竭。

而降低糖尿病心肌病中CD36的表达，降低心肌内毒性脂质的累积则能改善心脏的收缩功能。

在心肌细胞发生结构重构之前，首先出现了代谢重构，即代谢重构是先于心肌结构改变的一种表现。

在缺血再灌注，糖尿病心肌病等心血管系统疾病中，CD36是响应外界刺激发生变化的一个非常重要的分子，目前对CD36在不同心血管疾病中的研究也逐步揭示了其病理生理意义。

2021年胰腺疾病的研究进展（最全版）胰腺疾病是胰腺所有疾病的统称，包括胰腺先天性疾病、胰腺损伤性疾病、胰腺炎症性疾病、胰腺囊性病变、胰腺分泌型肿瘤和胰腺癌。

随着人民生活水平的提高，胰腺疾病的发病率呈现逐渐上升趋势，已成为全球范围内威胁人民生命健康的主要病种之一。

早期纠正胰腺疾病的恶性化、重症化、慢性化趋势，提高救治成功率是当前临床诊治的重点和难点。

近年来，基因测序技术和免疫微环境等领域成为机制研究的新热点，而以标志物和内镜为代表的早期和微创诊疗技术成为临床研究的新方向。

结合基因测序信息，开展个体化医疗，运用多学科思维，构建综合诊治模式将是胰腺疾病研究的未来方向和重点。

一、胰腺癌胰腺癌起病隐匿，进展迅速，多数患者在就诊时已发生转移，是目前所知恶性程度最高的肿瘤。

胰腺癌预后极差，5年生存率仅为7%，被医学界称为“21世纪的顽固堡垒”之一。

早期诊断难、临床标志物缺乏、晚期治疗抵抗是长期困扰胰腺癌临床救治的重要难题。

(一)流行病学和病因学根据世界卫生组织公布的最新统计资料（GLOBO-CAN 2018），2018年全球胰腺癌新发病例458918人，其中男性243033人，女性215885人，占全部恶性肿瘤的2.5%，居第14位；同年胰腺癌死亡病例432242人，其中男性226910人，女性205332人，占全部因恶性肿瘤死亡的4.5%，居第7位。

美国2019年癌症统计数据显示，胰腺癌新发病例56770人，其中男性29940人，女性26830人，恶性肿瘤中居第10位；同期胰腺癌死亡病例45750人，其中男性23800人，女性21950人，居第3位。

我国最新的统计学数据显示，2015年胰腺癌新发病例约90100人，其中男性52200人，女性37900人，恶性肿瘤中居第9位；同期死亡病例79400人，其中男性45600人，女性33800人，居第6位。

胰腺癌的确切发病因素目前仍不明确。

吸烟是已知的胰腺癌发病最为重要的危险因素，可导致胰腺癌的发病风险增加2～3倍；胰腺癌的发病风险随着每日吸烟量、吸烟年限和吸烟指数的增加而显著升高。

许杰组报道PD-L1棕榈酰化修饰及相应的抑制剂开发策略来源：Bioart编辑：景杰学术编者注：⽂末附华中科技⼤学⽣命科学院教授，蛋⽩质翻译后修饰研究专家薛宇教授的精彩点评，不容错过。

2019年3⽉25⽇，上海交通⼤学医学院附属仁济医院消化所的许杰课题组在Nature Biomedical Engineering 上发表的题为Inhibiting PD-L1 palmitoylationenhances T-cell immune responsesagainst tumours论⽂中，报道了PD-L1的棕榈酰化修饰促进其表达的机制，并设计开发了可竞争抑制PD-L1棕榈酰化的靶向多肽分⼦，为免疫检查点抑制剂开发提供了新的思路[1]。

免疫检查点（immune checkpoints）是分布于体内免疫系统中的抑制性信号通路，能够调控免疫反应的强弱和持续时间，避免组织损伤并维持机体⾃⾝的耐受。

肿瘤能够利⽤免疫检查点通路的抑制作⽤，逃避免疫细胞的识别，特别是抑制T细胞的免疫应答，实现免疫逃逸。

因此，抑制免疫检查点可以激发免疫系统原有的抗肿瘤能⼒。

靶向免疫检查点蛋⽩CTLA-4、 PD-1/PD-L1的单克隆抗体已经被批准⽤于治疗多种类型的恶性肿瘤。

然⽽免疫检查点阻断疗法仍存在总体有效率不⾼、长期使⽤后产⽣耐药以及可发⽣严重副作⽤等问题。

PD-L1是PD-1的主要配体，⼀部分肿瘤依赖其表达的PD-L1结合T表⾯的PD-1并引起T细胞衰竭，促使肿瘤逃避宿主免疫系统的监视和杀伤作⽤。

因此对PD-L1调控机制的深⼊研究将有助于改善治疗的效果。

近年来的研究发现PD-L1不仅表达在细胞表⾯，还存在于细胞内的⾼尔基体、循环内体以及微囊泡上；细胞内的PD-L1具备促癌功能，并可重新被转运到细胞表⾯。

因此旨在彻底清除PD-L1的靶向蛋⽩质降解策略受到关注。

2017年哈佛⼤学魏⽂毅教授发表在Nature上的⼯作表明cyclinD-CDK4 和SPOP（Cullin3相结合的E3连接酶）可以调控PD-L1的蛋⽩⽔平【2】。

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)发病率占据肺癌的75%~80%。

肿瘤细胞进展快且易扩散转移，临床常采用手术、放化疗等进行治疗，但5年生存率低于60%[1-2]。

氧化应激是由活性氧(ROS)生成量增加所致，ROS积累可诱导肺癌细胞凋亡，清除ROS 可阻止癌细胞凋亡，即肺癌细胞存活依赖于癌细胞自身抗氧化能力[3]。

Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1 (kelch-like epichlorohydrin-associated protein-1，Keap1)/核因子E2相关因子2(nuclear factor E2related factor 2，Nrf2)信号通路在癌症中发挥重要调控作用，氧化应激可激活Keap1，促使Keap1-Nrf2复合物裂解，Nrf2转移至细胞核内，可激活下游靶基因表达，参与肺癌发生发展过程[4]。

Nrf2可维持氧化还原稳态，ROS侵袭细胞时，Nrf2可进入细胞核，结合抗氧化反应元件(ARE)转录编码各种抗氧化蛋白、代谢酶基因，抑制氧化应激反应[5-6]。

目前氧化应激、Keap1/Nrf2信号通路在NSCLC发生过程中的机制尚未明确。

基于此，本研究尝试分析Keap1/Nrf2信号通路与临床病理参数、氧化应激指标的相关性，探讨其在NSCLC氧化应激机制中的作用，为临床研制新药提供参考依据。

1资料与方法1.1一般资料选取2017年4月至2020年4月郑州市第三人民医院收治的100例NSCLC患者为研究对象。

纳入标准：符合NSCLC诊断标准[7]；术前未接受放化疗、免疫治疗者；预计生存期≥6个月；符合手术适应证、禁忌证；Karnofsky功能状态评分≥70分；签署知情同意书。

排除标准：合并凝血功能障碍、肝肾功能障碍、其他恶性肿瘤者；伴有急/慢性感染者；伴有精神疾病者；既往腹部相关外科手术史者。

所有患者均行肺癌根治性切除术，术中收集癌组织、癌旁组织(距离癌组织5cm范围内正常组织)，其中男性63例，女性37例；年龄46~67岁，平均(56.32±3.16)岁；体质量指数(BMI)17~30kg/m2，平均(23.16±2.03)kg/m2；病理类型：鳞癌58例、腺癌42例；病理分级[8]：Ⅰ~Ⅱ级51例、Ⅲ级49例；T分期[9]：T1~T253例、T3~T447例；N分期：N055例、N1~N245例。

蛋白质修饰在心血管疾病发生发展中的作用蛋白质是生命体内最基础的物质之一，它不仅是细胞结构的组成部分，也是许多生物分子的活性部分。

然而，蛋白质的结构和功能不仅由其基本的氨基酸序列所决定，在其生命周期中，还经历了一系列复杂的修饰过程，其中最重要的是翻译后修饰和糖基化修饰。

这些修饰过程对维持蛋白质的稳定性、激活或抑制其功能以及诱导其分解等起着至关重要的作用。

本文将就蛋白质修饰在心血管疾病发生发展中的作用进行探讨。

1. 蛋白质的修饰种类及其作用1.1 翻译后修饰翻译后修饰是指由酶类催化的修饰，在蛋白质合成完成后进行，它包括磷酸化、脂肪酰化、甲基化、乙酰化、泛素化等。

这些修饰作用于蛋白质的不同位点，可以影响其稳定性、活性以及亚细胞定位。

1.2 糖基化修饰糖基化修饰是指糖基转移酶将糖分子连接到蛋白质分子上，形成供体及受体间的配对，用来调节细胞间的相互作用。

这种修饰在分泌型蛋白的合成过程中非常重要，它们的结构中总是有一些特定的糖链，这些糖链与其他蛋白质和分子之间起着重要的相互作用。

2. 蛋白质修饰在心血管疾病中的作用在心血管疾病发生发展中，蛋白质修饰有着很重要的作用，其中最突出的是糖基化修饰。

现代医学研究发现，心血管疾病中由于高血糖造成的蛋白糖化非常严重，可导致心血管病变和细胞自由基的产生，破坏细胞和内皮细胞的结构、功能和信号传递，进而导致心血管疾病的发生和发展。

因此糖基化修饰被认为是心血管疾病的一个重要因素。

3. 糖基化修饰在心血管疾病中的具体作用3.1 糖基化修饰加速了心血管病变糖基化修饰导致蛋白质结构的改变，从而影响其生物学功能。

在心血管系统内，糖基化的蛋白质被发现在动脉粥样硬化、心包炎、肥厚性心肌病等疾病中严重积累，破坏了血管上皮的功能，加速心血管病变的进程。

3.2 糖基化修饰增加了胆固醇的沉积糖基化修饰还加快了胆固醇的沉积，这是心血管疾病中最常见的病变之一。

在糖基化修饰的蛋白质与低密度脂蛋白（LDL）发生相互作用后，形成固定的复合物，这种复合物具有更高的亲和力，使得胆固醇更容易在动脉壁沉积，从而形成血栓、动脉粥样硬化等病变。

2021年NLRP3炎症小体与动脉粥样硬化（全文）动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种与脂质代谢障碍有关的全身性疾病，是目前世界范围内最主要的致死、致残原因之一[1]，其病变特点是以动脉壁的脂质沉积、功能紊乱及斑块形成、慢性炎性细胞浸润为主要特征[2]。

近来的研究发现，炎症是AS的病理基础，NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体可引发血管壁炎症反应，并导致AS的进展，是AS重要的调控因子[3]。

现就近年来NLRP3与AS的关系的研究进展进行综述。

一、NLRP3的结构NLRs是一种进化上高度保守的胞质受体家族，其结构：中间是NOD （nucleotide binding and oligomerization，NACHT）结构域，能介导自身寡聚反应；N端是热结构域（pyrin domain，PYD）或caspase 募集结构域（caspase recruitment domain，CARD），可介导下游信号转导；C端为亮氨酸富集结构域（leucine－rich repeat，LRR），用于识别配体。

NLRP3（nucleotide－binding domain and leucine－rich repeat protein 3）炎症小体被研究的最为深入和广泛。

NLRP3炎症小体由NOD样受体家族中的NLRP3受体蛋白、凋亡相关斑点样蛋白半胱氨酸蛋白酶突变体（ASC）和效应分子前半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶－1（pro－caspase－1）三部分构成，分为三个结构域：羧基端的亮氨酸富集结构域（LRR），在配体识别中起重要作用；中心核苷酸域（NACHT），在受体蛋白激活过程中介导自身寡聚化；氨基端热蛋白结构域（PYD），介导下游信号转导。

LRR识别配体，促使炎症小体复合体组装，进一步活化NLRP3。

NLRP3炎症小体主要被内源性或外源性伤/危险相关分子模式（DAMP）激活，在细胞溶质中形成NLRP3炎性体分子复合物，并参与无菌炎症过程[4]。

中国细胞生物学学报Chinese Journal of Cell Biology2020,42(11): 2059-2065DOI: 10.11844/cjcb.2020.11.0018蛋白质棕榈酰化在癌症中的研究进展吴朋飞张兰兰章玉洁司艳何慧敏张部昌徐昌志*(安徽大学物质科学与信息技术研宄院，合肥230601)摘要棕榈铁化是可逆的蛋白质翻译后修饰，对蛋白质的定位、扩散和稳定性的动态调控至 关重要。

Z D H H C棉榈貌基转移酶家族是负责棕榈酰化的主要成员。

多种癌细胞的增殖、迁移和 侵袭都依赖于癌症相关蛋白的棕榈跌化。

人类Z D H H C家族的23个成员多数都参与肿瘤的调节，使 得向Z D H H C成为潜在的肿瘤治疗策略。

该文主要综述了 Z D H H C对不同癌症相关蛋白的棕榈酰 化在癌症进程中的研究进展，讨论了靶向此途径在癌症治疗中的应用潜力。

关键词 Z D H H C;棕榈酰化;癌症Research Progress of Protein Palmitoylation in CancerW U Pengfei,Z H A N G Lanlan,Z H A N G Yujie,SI Y a n,H E H u i m i n,Z H A N G B u c h a n g,X U C h a n g z h i* {Institutes o f P hysical Science and Information Technology, Anhui University, Hefei 230601, China)Abstract Palmitoylation is a reversible posttranslational modification of proteins,w h i c h has a prominent role in d y n a m i c regulating protein location,trafficking a n d stability.Palmitoylation o f proteins are m a i n l y catalyzed b y Z D H H C palmitoyltransferase.Z D H H C-m e d i a t e d palmitoylation of cancer-related protein is essential for cancer cell proliferation,migration a n d invasion.M o s t of the23 m e m b e r s of h u m a n Z D H H C family involved in regulation o f t u m o r d e v e l o p m e n t,raising the possibility o f therapeutic strategies targeting this modification process.H e r e the research progress o f Z D H H C-m e d i a t e d palmitoylation in different cancers w a s reviewed a n d the potential o f target­ing this p a t h w a y in cancer treatment w a s also discussed.K e y w o r d s Z D H H C;palmitoylation;cancer脂化修饰是重要的蛋白质翻译后修饰方式。

ANGPTL4与糖脂代谢及动脉粥样硬化相关疾病的研究进展杨茜;陈红【摘要】血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)是与脂代谢相关的基因,其基因多态位点也被证实与动脉粥样硬化相关性疾病显著关联.ANGPTL4参与糖脂代谢的调节,与胰岛素抵抗有关.ANGPTL4增加了细胞间黏附的稳定性,维持内皮细胞的完整性,抑制泡沫细胞及斑块内新生血管生成,具有稳定斑块及阻止动脉粥样硬化进一步发展的作用.但目前的研究结果并不一致,ANGPTL4在动脉粥样硬化中扮演的角色是复杂的,其作用机制仍不十分清楚,许多问题待进一步阐明.%Angiopoietin-like4(ANGPTL4)is associated with lipid metabolism-related diseases,and the gene polymor-phisms have been proven to be significantly associated with atherosclerotic diseases.ANGPTL4 involves in regulating glyco-lipid and is closely related with insulin resistance.ANGPTL4 could increase the stability of adhesion between cells,maintain the integrity of endothelial cells,inhibit the formation of new blood vessels in foam cells and plaques,stabilize the plaque and prevent the further development ofatherosclerosis.However,the results of the present studies are not consistent,and the role of ANGPTL4 in atherosclerosis is complex and the mechanisms are not very clear,therefore further studies are needed.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2018(024)009【总页数】5页(P1693-1697)【关键词】血管生成素样蛋白4;脂代谢;糖代谢;动脉粥样硬化【作者】杨茜;陈红【作者单位】柳州市人民医院神经内科,广西柳州545006;柳州市人民医院神经内科,广西柳州545006【正文语种】中文【中图分类】R589.1近年来，针对复杂疾病的全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)发现和筛选出一系列与脂代谢以及动脉粥样硬化相关疾病相关的易感基因或突变，这为系统、深入地研究脂代谢及动脉粥样硬化相关疾病的遗传病理机制、寻求新的药物治疗靶点提供了新方向[1-4]。