医学遗传学一、概念1．母系遗传人类受精卵的线粒体几乎全部来自卵母细胞，即来自母系，精子很少提供线粒体给受精卵。
线粒体的这种传递方式为母系遗传。
2．Ph染色体（费城染色体）大部分CML（慢性粒细胞白血病）病人都发生特异的染色体易位t（9;22）（q34;q11），9q34→qter和22q11→qter相互易位产生9q＋和22q－两条易位染色体，22q-就是CML的标记染色体（第22号染色体长臂缺失而形成的畸变染色体，其断裂段易位于9号染色体长臂末端，有CML早期诊断价值），因首先由美国费城研究小组发现、鉴别，故称为费城染色体，简称Ph染色体。
3．HLA单倍型一条6号染色体上HLA的基因组成。
4．转位因子在人的基因组中，存在多种可转移的DNA成分，被称为转位因子。
5．RFLP（限制性片段长度多态性）根据人群中DNA存在的多态性，用同一种限制性内切酶切割不同的DNA时，可出现不同大小的DNA片段为RFLP。
6．癌家族在一个家系中，恶性肿瘤的发病率很高，且发病年龄都较早，但肿瘤发生的部位并不局限于同一种组织或器官，在家族中肿瘤呈常染色体显性遗传，这样的家系称为癌家族。
7．动态突变（一种串联重复序列的重复次数在一代一代传递过程中出现明显的增加。
）动态突变是导致遗传病的一种新的突变类型，它主要表现为突变速率与重复顺序的拷贝数有关，突变体与其长辈的突变速率不同，拷贝数随着世代传递而不断增加。
8．遗传背景两个基因组中除决定某一性状的一对等位基因（主基因）以外的所有其他基因，对主基因的表达起修饰作用。
9．遗传早现与亲代印迹（强直性肌营养不良（AD），Huntington舞蹈病，脊髓小脑性共济失调，多发性神经纤维瘤病Ⅱ型）A．遗传早现：有些遗传病在传递过程中，有发病年龄逐代超前，病情逐渐加重的现象。
B．亲代印迹（遗传印迹）：指来自双亲的基因存在功能上的差异，因而子女来自父方或母方的基因表达可以不同。
10．基因与基因组A．基因：指储存有功能的蛋白质多肽链或RNA序列信息及基因表达所必需的全部核苷酸序列。
B．基因组：细胞或生物体中一套完整单倍体的遗传物质的总和。
11．孟买型缺乏H基因，就不能形成H物质，即使有I A、I B基因，也无A、B抗原形成，表现为一种特殊的O型。
12．基因家族指结构相似，功能相关的一组基因，由同一祖先进化而来。
13．假基因与有功能基因同源，基因突变去活性，成为无功能的基因，称进化中死亡的基因。
14．基因的多效性与遗传的异质性A．基因的多效性：一个或一对突变基因产生的多种继发性效应。
（镰状细胞贫血AR）B．遗传的异质性：一种遗传病可以由多个不同的基因控制（不同的基因产生相似的症状）。
（先天性聋哑AR）15．癌基因与肿瘤抑制基因A．癌基因：一段能引起细胞恶性转化的核苷酸序列（DNA或RNA），原是正常细胞生长发育所必需的基因，但具有转化潜能，可被激活成为癌基因。
B．肿瘤抑制基因：抑制细胞生长，促进细胞分化，突变或缺失，丧失功能，细胞恶性转化，又称隐性癌基因。
（Rb基因，p53基因）16．基因诊断与基因探针A．基因诊断：通过对某个遗传病患者的某一特定基因（DNA）或其转录物（mRNA）进行分析并作出诊断。
B．基因探针：一段与目的基因或DNA互补的特异核苷酸序列，是整个基因，也可是基因的一部分，可以是DNA，也可以是RNA。
17．限性遗传与偏性遗传A．限性遗传：一种性状（疾病）的基因位于常染色体或性染色体上，可以是显性，也可以是隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，另一种完全不表现，但可遗传后代。
子宫阴道积水（AR）——女男性性早熟（AD）——男B．偏性遗传：位于常染色体上的基因，由于性别差异而显示男女分布比例上或表现程度不同（与性连锁遗传相区别）早秃（AD）——男原发性血色病（AD）——男二、思考题1．成年人主要的血红蛋白组成是什么？血红蛋白病包括哪几种类型？它们的发病机理是什么？举例说明。
答：血红蛋白是一种红细胞内特有的具有重要生理功能的蛋白质，由珠蛋白和其辅基血红素结合而成。
一个血红蛋白单体由一条珠蛋白链结合一个血红素构成，人的血红蛋白分子由四个血红蛋白单体按一定的空间构象排列形成一个球状四聚体，含有两对珠蛋白肽链，一对是α链，一对是β链。
血红蛋白病可分为两大类：一类是血红蛋白结构变异型，一类是珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）。
血红蛋白结构变异型：结构变异型主要是指珠蛋白链上的氨基酸顺序发生改变。
①镰状细胞贫血：本症呈AR（常染色体隐性遗传），镰状细胞血红蛋白（Hbs）是人体内发现的第一种异常结构血红蛋白，其β链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，纯合子患者血中的Hbs含量可达90％以上，其溶解度下降，当血液中氧分压较低时，红细胞发生镰状变，引起严重的溶血性贫血及脾肿大。
②Hbc病：本症呈AR，是β链第6位的谷氨酸被赖氨酸替代，纯合子患者呈现轻度溶血性贫血，可伴有肝脾肿大，杂合子患者可无临床症状。
③Hb Bristol（不稳定血红蛋白病）：AD，其β链第67位的缬氨酸被天冬氨酸替代，导致血红蛋白分子不稳定，这种不稳定的血红蛋白易在细胞中沉淀形成Heinz小体，从而造成溶血性贫血。
珠蛋白生产障碍性贫血（地中海贫血）：珠蛋白生产障碍性贫血则是指Hb分子结构正常，基因突变或缺失，导致某种珠蛋白链合成不足或不能合成。
①α地中海贫血（α链珠蛋白生成障碍性贫血）：AD，由于α基因的缺失或缺陷，使α链合成复制抑制引起，有Hb Bant’s胎儿水肿综合征——α基因全部缺失；HbH病——3个α基因缺失；轻型——缺失2个α基因；静止型——缺失1个α基因。
②β地中海贫血（β链珠蛋白生成障碍性贫血）：AR，由于11号染色体上的β基因生成减少或不能生成。
β0珠蛋白生成障碍性贫血——β链几乎不能合成或生成不足，HbA完全缺失，γ合成相应增加，HbF多，HbF比HbA对氧亲和力高；轻型β地中海贫血——β链少量合成；中间型；遗传型胎儿血红蛋白持续增多症。
2．分子病的类型有哪几种？发病机理是什么？举例说明。
答：由于基因突变导致蛋白质分子的性质或数量改变，从而引起机体功能障碍的一类疾病称为分子病。
可以分为以下几种类型：①异常血红蛋白病：镰状细胞贫血（HbS）——AR，β链第6位谷氨酸被缬氨酸替代HbC——AR，β链第6位谷氨酸被赖氨酸替代Hb Bristal不稳定血红蛋白病——AD，β链第67位缬氨酸被天冬氨酸替代②地中海贫血：α地中海贫血——AD，16号染色体上α基因缺失或缺陷引起β地中海贫血——AR，11号染色体上β基因缺失或缺陷引起③血友病：血友病A——XR，体内FⅧ基因缺乏导致FⅧ基因突变，基因位点Xq28血友病B——XR，FⅨ因子缺乏，基因位点Xq27血友病C——AR，Ⅺ因子缺乏④受体蛋白病：基因突变，受体缺乏或合成不足导致家族性高胆固醇血症——AD，细胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷引起睾丸女性化——缺乏雄性激素受体，靶细胞对雄性激素不产生效应引起⑤膜转运载体蛋白病：肝豆状核变性（WD）——AR，是一种铜代谢障碍遗传病，13号染色体q，基因突变引起编码的A TP酶构象改变，导致ATP酶功能下降或消失3．遗传性先天性代谢疾病有哪几种？举例说明其发病原因。
①氨基酸代谢病：苯丙铜尿症（PKU）——苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏致代谢旁路衍生物产生尿黑酸尿症——尿黑酸氧化酶缺乏致底物堆积②糖代谢病：半乳糖血症——典型Ⅰ型，半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏致中间产物增多糖原累积症——Ⅰ型，葡萄糖-6-磷酸酶缺乏致底物（糖元）堆积糖多糖累积症——溶酶体酶缺乏③脂代谢病：家族性黑朦性白痴——氨基已糖苷酶A缺乏④嘌呤代谢病：自毁容貌综合症（Lesch-Nyhan综合征）——缺乏HGPRT致嘌呤合成加快，反馈抑制减弱⑤卟啉代谢病：急性间歇性卟啉病——肝细胞中尿卟啉原合成酶活性下降4．mt基因组的结构具有哪些特点？①很少友非编码的序列；②mtDNA裸露，不与组蛋白结合；③mtDNA与nDNA协调作用；④mtDNA遗传密码不完全通用。
5．mt基因病的特点是什么？引起疾病发生的主要原因有哪些？特点：①母系遗传②症状表现程度③能量需求④多系统受累原因：①Kearns－Sayre综合征：mtDNA缺失，在7.0~70kb之间影响4种呼吸链复合物合成②Leber遗传性视神经病（LHON）：mtDNA碱基点突变6．引起视网膜母细胞瘤发病的原因是什么？视网膜母细胞瘤位于13q14，Rb基因也位于13q14，所以Rb基因是视网膜母细胞瘤基因的部位。
Rb基因是调控细胞分化的显性基因，呈AD遗传，而致病作用是隐性的，当Rb/Rb 突变为rb/rb或rb/－（杂合丢失），视网膜母细胞瘤发生。
视网膜母细胞瘤有遗传型和散发型：遗传型——一次突变发生在生殖细胞，生殖细胞Rb/rb，体细胞rb/rb或rb/－；散发型——两次突变发生在体细胞，体细胞Rb/rb，体细胞rb/rb或rb/－。
7．原癌基因激活的方式有哪几种？举例说明。
①点突变：基因的核苷酸顺序中某个碱基变化，产物发生结构和功能上的突变。
膀胱癌是原癌基因HRASL第12密码的第2个碱基由GGC变为GTC，处于激活状态。
②转位激活：染色体体重排，如易位、插入或倒位等使原癌基因与基因组内一些高活性基因的调控顺序，如启动子、增强子等重组，并被激活。
A．Burkitt淋巴瘤——染色体重排使myc基因的异常激活和过度表达导致了Burkitt 淋巴瘤B．慢性粒细胞白血病——染色体重排使原癌基因与重排染色体的某个基因构成致癌性融合基因。
发生特异的染色体易位t（9;22）（q34;q11）相互易位产生9q＋和22q－，22q－是慢性粒细胞白血病的标记染色体。
8．输血和器官移植配型的原则是什么？输血配型原则：使供者输入红细胞不能具有受血者所缺的抗原，否则将引起输血反应。
移植配型原则：必须做ABO血型抗原配型和HLA抗原配型，受体和供体的HLA抗原尽可能相同。
9．ABO血型、Rh血型胎母血型不亲和引起的新生儿溶血症原因是什么？如何进行预防和治疗？ABO血型的胎母血型不亲和多见于母亲O型，胎儿A型或B型。
母亲有天然抗体IgM，分子量大，胎儿从父亲遗传的红细胞抗原恰为母亲所缺，分娩时胎盘剥离，刺激母体产生免疫抗体IgG，通过胎盘进入胎儿循环，导致胎儿红细胞凝集破坏，引起免疫性溶血。
Rh抗原没有天然抗体，但Rh－的人接受Rh＋的血液后，可通过体液免疫产生抗体，Rh 血型不亲和所致新生儿溶血症常见于Rh－的母亲妊娠Rh＋的胎儿时，胎儿D抗原刺激母体产生D抗体，第一胎产生的抗体效价较低，来不及危害已出生，怀第二胎时，母体的抗D 抗体效价高，进入胎儿的血液循环，导致新生儿溶血。
ABO血型不亲和引起的溶血症状较轻，不需要治疗。
