慢性粒细胞白血病治
疗进展
慢性粒细胞白血病治疗最新进展
慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种以贫血、外周血粒细胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增高、常有血小板增多和脾肿大为特征的起源于多能造血干细胞的克隆性疾病。本病有从慢性期(chronic phase，CP)演变为加速期(accelerate phase, AP) 最终进入急变期(blastic phase, BP) 这样一个病理演变过程，白血病细胞有特征性
t(9;22)(q34;q11)染色体易位（Ph 染色体）及由该染色体易位导致形成的BCR/ABL 融合基因异常。
CML 的年发病率为1/100,000 ，约占成人白血病的15%～20%，高峰发病年龄为50 岁～60 岁，男性：女性为1.4:1 。现代CML 治疗的主要目的是追求细胞遗传学缓解（即Ph+细胞消失率）和分子生物学缓解（即BCR-ABL 融合基因转阴率），而非仅为血液学缓解，争取患者获得长期无病生存。
1．慢性粒细胞白血病的诊断与疗效标准
一个考虑CML 的患者，除仔细询问病史和查体外，还应做以下试验室检查：外周血血细胞计数和白细胞分类计数，生化检查，骨髓穿刺涂片分类计数（需特别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例），骨髓活检，染色体核型分析，荧光原位杂交（FISH）和定量PCR 检测BCR/ABL基因。如果患者Ph 染色体和/或
BCR/ABL 融合基因阴性，则不考虑CML 的诊断。一个CML 慢性期患者确诊后应进行预后评估，现行的预后判断主要有Sokal 等（1984）在国际CML预后研究组上提出的相对危险公式和Hasford 等提出的新积分系统。相对危险度计算公式如下：
0.0116(年龄-43.3)+0.0345血小板数
相对危险=EXP (脾大小-7.51)+0.188[（ )2-0.563] 700 +0.0887( 原始细胞百分数-2.10)对46 岁以下的患者用下列公式：
0.0255(脾大小-8.14)+0.0324血小板数
相对危险=EXP (原始细胞百分数-2.22)+0.1025[( )2-0.627] 700-0.0173( 红细胞压积-34.2)-0.2682( 性别-1.40)
男性为1，女性为2，红细胞压积以%计算。
按上述公式计算相对危险值，可将CML 患者分为低危组（<0.8），中危组（0.8-1.2）和高危组（>1.2）。
由于上述公式主要是根据常规化疗(主要是马利兰和羟基脲)患者推论出来的，对用INFα治疗的患者的价值相对较差。最近，Hasford 等[22]依据1300 例用INF-α治疗患者的资料提出了一新积分系统。
新积分=[0.6666 ×年龄(<50 岁,0;≥50,1)+0.420 ×脾大小(肋缘下cm
数)+0.0584 ×原始细胞(%)+0.2039×嗜碱粒细胞(<3%,0; ≥3%, 1)+1.0956 ×血小板数(<1500×109/L,0; ≥1500× 109/L,1)]×1000
低危组：新积分≤780
中危组：新积分≤1480
高危组：新积分>1480
CML 慢性期患者如有以下一项或一项以上即可诊断加速期：①外周血或骨髓中原始细胞10～19%；②外周血嗜碱粒细胞≥20%；③与治疗无关的持续性血小板减少（＜100×109/L 或治疗无效的持续性血小板增多（＞1000×109/L）；④进行性脾肿大和白细胞增多，治疗无效；
⑤克隆演化的细胞遗传学证据（即出现CML 慢性期初诊时没有的额外遗传学异常）；⑥成片成簇的巨核细胞增殖，伴有显著的网硬蛋白增多或胶原纤维化，和/或明显的粒细胞发育异常等应考虑提示CML 加速期，这些表现尚未经过大系列临床研究分析，因而尚未明确它们是否为CML 加速期的独立诊断标准，但它们常与上列的一项或一项以上特征同时出现。CML慢性期患者如有以下一项或一项以上即可诊断急变期：①外周血或骨髓中原始细胞≥20%；②髓外原始细胞增殖；③骨髓活组织切片中原始细胞成片或聚集成簇。
CML 治疗疗效判断包括血液学、细胞遗传学和分子生物学等三个不同水平，具体判断标
准见表1。
表1 CML 疗效判断标准
疗效水平定义
完全血液学缓解（CHR）血细胞计数正常，白细胞分类计数正常，无髓外白血病表现
微小细胞遗传学缓解 Ph 阳性细胞66%～95%
轻度细胞遗传学缓解 Ph 阳性细胞36%～65%
部分细胞遗传学缓解 Ph 阳性细胞1%～35%
完全细胞遗传学缓解（CCR） Ph 阳性细胞0%
显著细胞遗传学缓解（MCR） Ph 阳性细胞0%～35%
显著分子生物学缓解（MMR）BCR-ABL mRNA 水平减低≥3个对数级
完全分子生物学缓解（CMR） RT-PCR检测BCR-ABL 为阴性
2．格列卫（Gleevec）
格列卫，亦称STI-571 (Signal transduction inhibitor-571, STI-571) ，是一种BCR-ABL 融合基因酪氨酸激酶的竞争性抑制剂。1998 年6 月格列卫开始Ⅰ期临床试验，共83 例干扰素治疗失败的慢性期CML 患者按25-1000mg/d 共分14 个剂量组接受了治疗，结果证实获最大临床疗效的最低剂量为
300mg/d，54 例接受300mg/d 或以上剂量的患者中53 例（98%）获完全血液学缓解（CHR），31%的患者获显著细胞遗传学缓解（MCR）。受此结果鼓舞，58例慢粒急变或Ph+急性白血病患者接受了治疗，剂量为300mg-1000mg/d,55%（21/38 例）的CML 急粒变和70%（14/20例）的Ph+ ALL 患者获血液学疗效。药代动力学研究结果表明给药剂量300mg 就可达到体内药效药物浓度
（1μM），给药剂量为400mg 时，稳态峰浓度为4.6μM，随后维持浓度为
2.13μM，半衰期为19.3 小时，提示每日给药一次即可。其后454 例CP CML、181 例AP CML 和229 例BP CML 患者进入了Ⅱ期临床试验，完全血液学缓解率分别为91%、69%和29%，显著细胞遗传
学缓解率分别为55%、24%和16%。2001 年5 月10 日该药获美国FDA 批准上市。干扰素和STI571国际随机研究（IRIS）的Ⅲ期临床试验结果表明新确诊的CML CP 期患者采用STI571 作为第一线治疗在血液学和细胞遗传学疗效、治疗耐受性、向AP 及BC 转化的可能性等方面均好于干扰素+小剂量阿糖胞苷，随访至42 个月，选用STI571 作为首选治疗的患者，其CHR 为98%，MCR为91%，完全细胞遗传学缓解（CCR）为84%，无进展生存率（PFS）为94%。最新随访结果表明：
①伊马替尼用于初诊的 CML 长期治疗具有良好的耐受性和有效性；②治疗 54 个月时累积获得的最佳 MCR 和 CCR 分别为 92% 和 86%；③治疗 12 个月时获
得 CCR 的患者 97% 在54 个月内未进展至加速期/急变期；④治疗 12 个月内获得 BCR-ABL ≥ 3-log 减少的患者100% 在 54个月内未进展至加速期/急变期；⑤在最初就接受格列卫治疗的患者中第4年进展到AP/BC 的<1%，比前三年每年发生进展的比率低；⑥在第54 个月，随即分配到伊马替尼组的患者有超过90%的病人依然生存，使用伊马替尼达到CCR 的患者会长期的获益，即使是处在
Sokal 评分高危组的患者；⑦最初就接受格列卫治疗并能很好的继续使用格列卫的患者，不会增加疾病进展率。STI571 现已替代干扰素成为各期CML 患者的标准首选药物治疗。在2006 版NCCN CML 治疗指南中CML 的初始治疗仅只有异基因造血干细胞移植（HSCT）、格列卫和临床试验。
CML 慢性期格列卫的推荐剂量为400mg/d。格列卫治疗期间应定期进行全血细胞计数和白细胞分类、细胞遗传学和定量RT-PCR 监测（表2），如出现以下情况则考虑将剂量从400mg/d加至600mg/d，或从600mg/d加至800mg/d：① 疾病进展；② 3个月后仍未获得完全血液学缓解；③ 6个月仍未获得主要细胞遗传学缓解；④ 12个月仍未获得完全细胞遗传学缓解；
⑤ 先前已获得的血液学或细胞遗传学缓解丧失。影响格列卫疗效的主要预后因素有：治疗前患者Sokal 积分和细胞遗传学疗效。Hasford等的研究发现：低危组且格列卫治疗21 个时获MCR 的患者10 年生存的可能性为74%（CI 63%-85%）；低危组且格列卫治疗21 个时未获MCR的患者10 年生存的可能性为20%（CI 10%-31%）；中危组且格列卫治疗21 个时获MCR 的患者10 年生存的可能性为60%（CI 45%-75%）；中危组且格列卫治疗21 个时未获MCR 的患者10 年生存的可能性为12%（CI 5%-19%）；高危组且格列卫治疗21 个时获MCR
的患者10 年生存的可能性为0（CI 0-0）；高危组且格列卫治疗21 个时未获MCR 的患者10 年生存的可能性为11%（CI 1%-20%）。
表2 格列卫治疗期间疾病监测推荐意见
全血细胞计数和细胞遗传学定量RT-PCR
白细胞分类（骨髓）（外周血）
诊断每周一次至血细胞计数稳定治疗前治疗前
完全血液学缓解每2～4 周每3～6 个月每3 个月
完全细胞遗传学缓解每4～6 周每12～18 个月每3 个月
显著分子生物学缓解每6 周每12～18 个月每3 个月
完全分子生物学缓解每6 周每12～18 个月每3 个月
格列卫治疗慢性期CML的持续时间仍是一个目前尚未回答的问题，这方面的资料很有限，现仅有6个个案报道，这些格列卫治疗后获CCR（且至少在停药前有1次PCR阴性）的患者在停药后又出现了Ph+细胞，其中3例再次用药后均有效。这些患者的经验提示应用格列卫治疗获得CCR后，应该继续治疗并且采用正确的方法监测BCR-ABL，以防复发。格列卫治疗另一个问题是耐药（表3）。原发性血液学耐药发生率约为5%，慢性期CML患者更常见的是细胞遗传学耐药，其发生率约为15%。格列卫耐药的机制主要有BCR-ABL依赖性耐药（即所谓“继发性耐药”，主要是BCR-ABL激酶区突变，约占耐药患者的50%-90%，其次是BCR-ABL过表达，约占耐药患者的10%）和BCR-ABL非依赖性耐药（即所谓“原发性耐药”，慢性期患者发生率约为5%，急变期患者为30%-50%）。克服格列卫耐药的主要策略有：加大格列卫用药剂量（800mg/d）、使
慢性粒细胞白血病患者服务手册 CML: A Guide for Patients and Caregivers 本册简介: 任何年龄的人都可能患上慢性粒细胞白血病，但绝大多数的慢粒患者是成人。这本小册子主要是针对慢粒患者，患者家属以及护理人员编写的，旨在帮助他们了解慢粒其及相关治疗.同时,本书也介绍了与该疾病治疗有关的新突破新进展,希望能够给广大的患者带来更多的福音。 第一部分： 什么是慢性粒细胞白血病? 哪些人易患上慢性粒细胞白血病? 医生怎样确诊慢性粒细胞白血病? 第二部分: 慢性粒细胞白血病的治疗方法有哪些? 这些治疗方法有什么副作用? 怎样才能够获得更多信息? 目录 0 引言 1 了解慢粒 1.1 体征和症状 1.2 血液和骨髓检查 1.3 CML分期 2 治疗 2.1 慢性期的治疗-药物治疗 2.2 加速期或急变期的治疗(a) 2.2 加速期或急变期的治疗(b) 2.2 加速期或急变期的治疗(c) 2.2 加速期或急变期的治疗(d)
2.3 相关疾病 2.4 临床试验 2.5 与医生交谈 2.6 应对CML 0引言 任何年龄段的人都可能患上慢性粒细胞白血病（以下简称慢粒或者CML），但绝大多数的慢粒患者是成人。 这本小册子是为慢粒患者、患者家属以及护理人员编写的，旨在帮助他们了解慢粒及其治疗方法。同时，本书也介绍了有关此病治疗的最新进展，希望能为广大的患者带来前所未有的福音。 第一部分为您讲述： 什么是慢性粒细胞白血病? 哪些人易患上慢性粒细胞白血病? 医生怎样确诊慢性粒细胞白血病? 第二部分为您讲述: 慢性粒细胞白血病的治疗方法有哪些? 这些治疗方法有什么副作用? 如何获得更多信息? 1 了解慢粒 白血病是一种恶性肿瘤，主要分为四种。慢粒(CML)是其中之一。 慢粒的发病源于单个干细胞的变化。干细胞存在于骨髓中，可以分化成红细胞、白细胞和血小板。 每个有核细胞都有携带基因的染色体。基因指导细胞行使功能。正常细胞内有22对常染色体，编为1-22号。除此之外，女性还有两条X染色体，男性则还有一条X及一条Y染色体。 慢粒患者的9号和22号染色体中有些基因片段发生了交换，这种染色体基因片段的交换称为“易位”。 9号染色体的断裂发生在ABL基因处，而22号染色体的断裂发生在断裂点簇集区（BCR）。 9号染色体断裂片段易位至22号染色体断裂处末端，形成了BCR-ABL融合基因。 针对BCL-ABL基因的药物靶向治疗将从第11页起详细叙述。 医生们正致力于弄清导致Ph染色体和BCR-ABL基因的原因。 可能的原因有以下这些: 极高水平的辐射（比如第二次世界大战中原子弹爆炸幸存者受到的核辐射）。 治疗其他肿瘤时使用的高剂量放疗。 正常的牙科和医用X光检查不会引起慢粒，慢粒也不会传染。 1.1体征和症状 慢粒(CML)患者的体征和症状进展缓慢，一些患者是通过体检时的血常规检查才得知自己患上了慢粒。 慢粒患者可能出现如下症状： 易疲倦 活动后呼吸短促 皮肤苍白 脾肿大（位于左上腹部） 夜间盗汗
慢性粒细胞白血病病人的护理措施【最新】 1. 临床表现 ①慢性期，有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等非特异性表现，脾大最为突出，半数病人有肝大。部分病人有胸骨中下段压痛。 ②加速期，有发热、虚弱、体重下降，脾迅速肿大，胸骨和骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。 ③急变期，为慢粒的终末期，临床表现与急性白血病类似，一般在数月内死亡。 2. 辅助检查 ①血象，白细胞总数明显增高，分类有大量中性粒细胞，原始细胞一般为1%~3%，不超过10%;血红蛋白和血小板计数减少。 ②骨髓象，是确诊慢粒的主要依据。骨髓增生明显活跃至极度活跃，以粒细胞为主，原始细胞小于10%。
③其他，染色体检查和血液生化检查均有助于诊断。 3. 治疗要点 ①化学治疗，羟基脲为当前首选化疗药物。 ②α干扰素，为无造血干细胞移植条件的慢性粒细胞白血病病人的首选治疗方法。 ③骨髓移植。 4. 护理措施 ①一般护理，保持安静、舒适的环境，卧床休息，取左侧卧位以减轻腹部胀痛，防止脾破裂。指导病人少量多次进食、进水，以减轻食后腹部饱胀感。 ②病情观察，每日测量病人脾的大小、质地，检查有无压痛，并做好记录。一旦突然发生脾区剧痛，要密切观察生命征，及时发现有无休克等脾破裂征象;发现不明原因的高热、贫血、出血加重、脾脏进行性肿大等慢粒急变表现，要及时报告医师，并配合处理。
③用药护理，化疗期间按医嘱准确给药，记录24小时出入液量，注意观察有无血尿或腰痛发生，以早期发现化疗副反应。鼓励病人多饮水，保证每日尿量在1500ml以上。遵医嘱给予别嘌呤醇口服，以抑制尿酸的形成、减轻化疗副反应。 ④贫血、出血、感染的护理。 5. 健康教育 ①向病人介绍慢粒的有关知识。说明同种异基因骨髓移植是迄今治愈慢粒最有效的方法。 ②指导病人合理饮食，保持乐观情绪，适当进行身体锻炼。保持良好的卫生习惯，季节变化时及时增减衣服，防止感冒。 ③告知病人出院后遵医嘱继续服药治疗、定期门诊复查。如有不明原因的高热、脾脏迅速肿大、脾区疼痛等，应及时就诊。
慢性粒单细胞白血病 一、概述 慢性粒单核细胞白血病(CMML)是临床上少见的血液肿瘤,其发病率在60岁以上人群约为3/100000,慢性粒单核细胞白血(CMML) 是一种骨髓造血干细胞的克隆性疾病,其特征是骨髓粒、单核系细胞显著增殖, 外周血中单核细胞增多(>1×10^9/L) 。2001 年WHO造血和淋巴细胞肿瘤分类中，将CMML归属于骨髓增生异常/骨髓增殖综合征(MDS/MPD) 。其特征是同时具有病态造血和骨髓增殖特点。 中医认为慢粒单归属于“虚劳”、“郁证”“症瘕”、“积聚”范畴，是内伤与外感相互作用所致。本病的发生乃先天禀赋不足或后天失养引起脏腑亏虚，或由于外感六淫、内伤七情等引起气血功能紊乱，脏腑功能失调，致使毒邪乘虚而入，为气血痰淤邪毒相互搏结而引起本病。 二、病因 （一）、中医病因 “气血不通，血壅不流”，气行则血行，气滞则血瘀。正气不足，毒
邪入侵，客阻经络，结块成形。毒邪太盛，伤其正气，邪毒内聚，滞留不散，亦可交合成块。长期肝气郁结，土壅木郁，剑下故见肝脾肿大；气冲咽喉，结于颈项，可见颈部肿大；肝气不舒，通道受阻，经络瘀滞于阴部，可见腹股沟淋巴结肿大。所谓“正气存内，邪不可干”、“邪气所凑，其气必虚”。正气不足为病之根本，邪实瘀毒为病之标，病位在肝、脾、肾，乃虚实夹杂之证。 （二）、西医病因 具体病因不明。没有特异性的染色体异位。常见的临床症状有发热、感染、出血、疲乏、体重减轻、盗汗等，约半数病人有肝脾肿大。CMML 患者中位生存期约20个月，生存期可能与骨髓原始细胞比例有关。目前尚无特效的治疗方法。 三、临床表现 病人因骨髓增生异常而发生血细胞减少可表现为乏力、心悸、苍白、低热、感染或出血等。表现在骨髓增殖性上的特点如：异常单核细胞增生，且这种细胞有浸润的特征，如皮肤、腺体、齿龈、骨等髓外浸润，淋巴结、肝脾肿大，甚至巨脾。有作者报道[5]24例患者中，50%病人出现肝大，45.8%出现脾肿大，20.8%出现淋巴结受累。
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/6d18201787.html, 慢性粒细胞白血病患者化疗的护理体会 作者：姜俊珍孔晓繁 来源：《健康必读·下旬刊》2011年第12期 【中图分类号】R473.73 【文献标识码】B 【文章编号】1672－3783(2011)12－0176－01 【摘要】慢性粒细胞白血病是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病，本文通过从心理、生活、饮食、中药、预防交叉感染等方面的重点护理，收到满意的效果，有针对性地实施个体化护理，解决患者的心理障碍，使患者重新树立自信心。 【关键词】慢性粒细胞；化疗；护理体会 慢性粒细胞白血病（CML）是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）［1］。本病一旦发生急变，治疗将很难奏效，因此应着重于慢性期的治疗，在治疗上，以化疗为主，化疗时的不良反应常常较严重，主要表现为骨髓抑制、胃肠道反应、局部静脉炎，不但给患者带来了身体上的痛苦，也有精神上的创伤。笔者通过临床实践，对以下护理要点加以重视，收到满意的效果。现将护理体会报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料:我科2009年8月～2011年3月共收治慢性粒细胞白血病患者30例，其中男19例，女11例，年龄17～40岁，所有病例为血象、骨髓象、中性粒细胞碱性磷酸酶测定、细胞遗传学及分子生物学改变，证实为慢性粒细胞白血病。 2 特殊药物的配制及输注 2.1 化疗药物的配制：化疗药物原细胞毒类药物，配制时严格执行无菌操作，并需带手套，如皮肤粘膜不慎接触药物，应立即用肥皂水清洗。 2.2 化疗药物的输注：选择好输液部位，合适的部位为前臂，首先应考虑采用中心静脉留置针，或经外围插管的中心静脉导管，无条件时应由从小到大，由远端到近端，应避免在同一部位多次穿刺。在化疗药物输注时，必须用0.9%的氯化钠溶液诱导，确保针头在静脉内时才能注入化疗药物，在输注化疗药物过程中加强巡视病房。 3 护理体会 3. 1 心理护理:患者确认了CML的诊断后，会产生焦虑、抑郁、恐惧的负面情绪，我们必须做到接近患者，对患者作全面的了解和调查，如：个人婚史、家庭生活、经济情况、患者性格等。搞好护患沟通工作，鼓励患者诉说悲哀的心情，并给予同情理解以及正确的引导。对患
慢性粒细胞白血病（慢性期）临床路径 一、慢性粒细胞白血病（慢性期）临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为慢性粒细胞白血病（CML，慢性期）。 （二）诊断依据。 根据《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）、根据《World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue》（2008）。 1.临床表现及体征：常见的临床症状包括乏力、头晕、腹部不适，也可出现全身不适、耐力减低、恶心等症状。 2.实验室检查： （1）外周血：白细胞数增多是本病的显著特征，分类中可见到各阶段原始及幼稚粒细胞，大多数患者嗜酸和嗜碱粒细胞增多，贫血多为正细胞正色素性，血小板多数增高或正常，增高程度与白细胞水平无相关性；
（2）骨髓：骨髓细胞显著或极度增生且以粒系增生为主；（3）遗传学／分子生物学：是确诊CML的必备条件，细胞遗传学检查发现Ph染色体或分子生物学检查证实BCR/ABL 融合基因存在均可确诊为CML。 3.分期： （1）慢性期（CP）： ①外周血或骨髓中原始细胞<10% ②没有达到诊断加速期或急变期的标准 （2）加速期（AP）： ①白细胞计数进行性增高和（或）进行性脾肿大 ②与治疗不相关的持续血小板减少<100*109/L）或增高>1000*109/L ③克隆演变 ④PB中嗜碱细胞≥20% ⑤PB或BM中原始细胞10%-19% （3）急变期（BP）： ①PB或BM中原始细胞≥20% ②骨髓活检原始细胞集聚
一、什么是慢性粒细胞白血病？ 慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous (or myeloid) leukemia (CML)），又称为慢性粒细胞白血病（chronic granulocytic leukemia (CGL)），是一种造血干细胞克隆增生性疾病。临床上根据其症状可分为慢性期、加速期和急变期。其特点为由于骨髓干细胞失常而导致的，髓细胞的加速且失控地增长，以及髓细胞在血液中的过度积累。其主要临床表现为粒细胞（嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）及其前体过量。 慢性粒细胞白血病在所有年龄阶段都有发生，但在20～50岁人群中发病率较高。其年发病率为0.1~0.2%，男性发病率略高于女性，占成年白血病患者的15~20%。我国每年新增病例高达30000例。使用传统治疗，病人患病后1~1.5年内由慢性期进入加速期，3~6个月后，进入急变期并死亡，另外有20~25%的病人不经过加速期而直接进入急变期。病人平均存活时间为三年，少于20%的病人能存活五年以上。 二、Bcr-Abl癌基因是慢性粒细胞白血病的元凶 慢性粒细胞白血病的发病机制是9号染色体长臂与22号染色体长臂的异位。临床上以费城染色体，即由于染色体异位而异常短小的9号染色体，为特征。由于此种异位，Bcr基因与Abl基因并置在一条染色体上形成Bcr-Abl（Breakpoint cluster region-Abelson leukemia）癌基因，其编码产生了致癌的Bcr-Abl融合蛋白。这种Bcr-Abl融合蛋白是一种构成性激活的酪氨酸激酶，能导致细胞癌变。而Bcr-Abl激酶也成为了治疗慢性粒细胞白血病小分子药物的主要靶点，通过抑制其活性，可达到控制及改善慢性粒细胞白血病的目的。 三、人类发明治疗慢性粒细胞白血病药物的过程 由于只作用于Bcr-Abl相关蛋白，Bcr-Abl激酶抑制剂以其疗效显著，副作用小的优点，成为慢性粒细胞性白血病的主要治疗手段。目前已有伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼等五种Bcr-Abl激酶抑制剂上市。然而，随着临床应用的增加，部分患者对伊马替尼产生了耐药性。伊马替尼耐药的产生主要与BCR-Abl激酶的突变有关，目前已证实的BCR-Abl突变有15种，包括Y253H、E255V、F359V、T315I等在内，其中T315I在突变中占的比重最大，达20%的耐药程度，且耐药程度最高。随后开发的一系列药物如博舒替尼、巴菲替尼、塞卡替尼等也都对该突变束手无策。更糟糕的是，如果患者反复使用达沙替尼和尼罗替尼等二代激酶抑制剂（TKI），T315I突变的比例会进一步增加。因此，开发针对T315I突变有效的TKI已迫在眉睫，为克服耐药性以及毒副作用问题，多种新型Bcr-Abl 选择性抑制剂正在开发中。 本报告所依托的课题就是通过分析已上市的以及开发中的Bcr-Abl抑制剂的化学结构及其与蛋白的结合模式，通过生物电子等排，计算机辅助药物设计等合理设计方法，设计并合成一系列新型抗T315I突变的Bcr-Abl抑制剂，并与生物学家和药理学家合作，进行结构优化，构效关系研究，以及药理、药代性质等成药性评价。
慢 性 粒 细 胞 白 血 病 白 皮 书 2015.06
前言 白血病在很多人看来，俨然是一种’绝症”频频见诸报端的白血病患者的故事，更让人谈 虎色变。什么是白血病？白血病是造血系统的恶性肿瘤；我国的发病率为5.76/10 万，在 0-16 岁的儿童群体中，发病率最高的癌症就是白血病。 白血病主要可分为四种类型：急性粒细胞性白血病（AML）、慢性粒细胞性白血病（CML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）。除了这主要的四种类型之外，还有一些较为罕见的白血病如慢性粒单核细胞白血病（CMML）等。在儿童与青少年患者中，急 性淋巴细胞白血病较为多见。 慢性髓细胞白血病（CML ），又称慢性粒细胞性白血病，是骨髓造血干细胞异常增殖形成 的恶性肿瘤，是慢性白血病中最常见的一种类型，约占成人白血病的15% ;可在任何年龄 发生，发病率随年龄的增长而提高。在全球范围内，慢性粒细胞性白血病的发病率为 1.6- 2.0/10 万[1];在中国约为0.36~1/10 万，以中老年人为主。慢性粒细胞白血病 是第一个被证明与染色体异常有关人体肿瘤，但其发病的确切病因至今尚未明确。 慢性粒细胞性白血病的治疗经历了20世纪初的放疗，核素治疗，20世纪50年代的白消 安治疗，60年代的羟基脲，再到80年代的甲异酸，联合化疗，异基因造血干细胞移植， 以及首个能达到完全细胞遗传学缓解的药物治疗一一干扰素治疗。20世纪末，酪氨酸激 酶抑制剂（TKI ）甲磺酸伊马替尼的出现，使得慢性粒细胞性白血病的治疗发生了翻天覆地的变化。这种革命性的治疗方法使得超过80%的首次发病的慢性期CML患者生存时间提 高到8年；慢性粒细胞性白血病患者的10年生存率提高到85-90% 。然而，由于耐药和
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(年版) 一、概述 慢性髓性白血病（，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。９５％以上的患者具有染色体，所有的都有和基因重排。 以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂()作为一线治疗药物使患者的年生存率达～,尼洛替尼、达沙替尼等二代一线治疗能够获得更快更深的分子学反应，亦成为患者的一线治疗药物选择。治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过年以上的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（，,），即功能性治愈。异基因造血干细胞移植（）曾经是的一线治疗方案，但供者来源、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推荐优先治疗药物选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。 二、诊断技术和应用 （一）高危人群的监测筛查
约占成人白血病的，全球年发病率约为（）万人。我国年发病率为（～）万人。随着年龄增加，发病率有逐步升高的趋势。美国低于岁人群年发病率大约万，岁人群年发生率增加至万，中位发病年龄岁；欧洲患者中位年龄为岁。中国患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示中位发病年龄～岁。致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的发病率。没有证据表明其他因素与的相关性。 （二）临床表现 .症状 起病缓慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急变期。患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。的患者初诊时为慢性期。 慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的症状。包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血症状，后期约有３０％患者表现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞显著增高导致栓塞及其相关症状，例如脾梗塞引起的左上腹急
慢性粒细胞白血病的诊断依据 日期：2008-8-10 点击：98 【有问必答】 诊断依据 1、临床表现：大部分患者诊断于慢性期（CP）。约20%--40%的病人在诊断时无症状，尽在常规检查时大显白细胞过高。常见的症状有疲劳、体重减轻、贫血、盗汗和脾肿大。少数病人以急变为首发表现，一般状况较差，有重度贫血，血小板减少和巨脾。 2、血象：白细胞数明显增高，以中性粒细胞为主，可见个阶段的粒细胞以晚幼粒细胞和杆状核为主。原始细胞<2%，嗜酸、嗜碱粒细胞绝对值增多。单核细胞一般<3%，血小板正常或增高。多数病人有 轻度贫血。 3、骨髓象明显增生，尤以粒系显著，分化发育正常，无病态造血，嗜酸、嗜碱细胞增多，原始细胞<5%，若>10%则已进展至加速期，约40%--50%的病人的巨核细胞明显增生，有的则正常或轻度减少；巨核细胞可小于正常，并有核分叶少。红系比例常减少，约30%骨髓标本中可见假性戈谢细胞和海蓝组织细胞，若粒系有明显的病态造血或有明显的小的病态巨核细胞或明显的纤维化均提示已进入加速期（AP）。 若原始细胞>-20%，则已进展至急变期（BP）。 4、组化/免疫分型 CML/CP时中性粒细胞的碱性磷酸酯酶染色明显减弱，CML-BP时髓过氧化酶金可增强、减弱或消失。CML-CP时的免疫表型为髓系的弱表达，如CD15+，HLA-DR+。CML-BP时则有各种髓 系和（或）淋系的抗原表达。 5、细胞遗传学 90%-95%CML具有典型的t（9；22）（q34;q11）异常核型，即Ph染色体，除第9号和第22号染色体外，也可有涉及第三或第四条染色体所形成的复杂异位。80%的病人在疾病进展时发生克隆演变，出现Ph以外的染色体异常，常见的附加染色体异常有+8、双Ph，i(17q),—Y等。 6、基因诊断可用FISH，RT—PCR或Sourthernblot技术证明骨髓存在BCR/ABL融合基因。这是诊断CML的金标志，也依此与其他慢性骨髓增生性疾病鉴别。由于BCR断裂点的不同，可形成不同的BCR/ABL 编码蛋白。最常见的在BCR外显子12—15的μ区，外显子17—20或cl—c4，（称为μ-BCR）形成P230融合基因，此类并恩表现明显的中性粒细胞成熟，若断裂在BCR外显子1-2，被称为m-BCR，形成较短的融合蛋白（P190），常见于Ph+ALL，但90%Ph+CML病人中可检测到少量的P190，这类病人往往单核细胞增多， 与慢性单核细胞白血病相似。 WHO分期标准 1、慢性期（CML-CP）如上述，但临床、血象、骨髓象不符合加速期和急变期标准。 2、加速期（CML-AP）具有下列之一或以上者： ⑴外周血白细胞及（或）骨髓中有和细胞中原始细胞占10%-19%。 ⑵外周血嗜碱细胞≧20%， ⑶与治疗无关的持续性血小板减少（<100×109/L）或治疗无效的持续性血小板数增高（>1000×
慢性粒细胞白血病（CML） ※持续性、进行性白细胞增高，不同分化阶段的粒细胞 ※脾大 ※特征：Ph染色体或bcr/abl融合基因 一、临床表现 最典型和突出的症状：进行性脾肿大或巨脾。 二、临床分期——分3期 1.慢性期：原始细胞＜10%。 2.加速期：发热，脾大，药物失效，嗜碱性粒细胞＞20%，原始细胞＞10%。 3.急变期：外周血中原始细胞＞30%，骨髓中原始细胞＞20%，跟急性接近。 实验室检查 1.血象：白细胞显著升高 典型：白细胞升高的同时嗜酸、嗜碱性粒细胞↑ 2.骨髓象： 骨髓增生活跃 原始粒细胞＋早幼粒细胞 慢性期：<10% 急变期：>20% 3.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP） 减低或阴性（阳性再障） 4.Ph染色体阳性t（9；22）（q34；q11），或者bcr/abl融合基因阳性。——诊断慢粒。 鉴别诊断 （一）分子靶向治疗首选甲磺酸伊马替尼。 （二）化学治疗 1.羟基脲周期特异性抑制DNA合成，起效快，但维持时间短。
2.α-干扰素（INF-α） （三）异基因造血干细胞移植最有效的方法。 45岁以下病人有HLA相合同胞供髓者慢性期缓解后尽早进行。加速期、急变期或第二次缓解期疗效差。 考点汇集 1.化疗首选：甲磺酸伊马替尼 2.α-干扰素：次之 3.羟基脲：TKI和IFN-α均不耐受 4.骨髓移植——根治 男，25岁。乏力、消瘦、腹胀2个月。查体：心肺未见异常，肝肋下1cm，脾肋下 8cm。化验：Hb 138g/L，WBC 96×109/L，Plt 385×109/L。分子生物学检查可见bcr/abl 融合基因。 1.该患者的诊断是 A.急性粒细胞白血病 B.慢性淋巴细胞白血病 C.慢性粒细胞白血病 D.肝硬化，门静脉高压症 E.急性淋巴细胞白血病 『正确答案』C 2.该患者应出现的染色体异常是 A.t（9；22） B.t（8；21） C.t（9；11） D.inv（16） E.t（5；17） 『正确答案』A 3.该患者最有效的治疗是 A.口服伊马替尼 B.DA方案化疗 C.口服苯丁酸氮芥 D.脾切除 E.VLDP方案化疗 『正确答案』A
慢性粒细胞白血病治疗的研究进展 发表时间：2011-11-03T09:37:37.873Z 来源：《中外健康文摘》2011年第23期供稿作者：曲洪澜冯四洲 [导读] 慢性粒细胞白血病（CML）根据自然病程可分为慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急变期(CML-BP)。 曲洪澜1 冯四洲1，2 （1内蒙古林业总医院血液科 022150;2中国医学科学院血液病研究所 300020） 【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）23-0034-02 【摘要】慢性粒细胞白血病是起源于多能干细胞的克隆增殖性疾病，CML发病是由于导致异常增高的酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白所致。近年来，CML有许多治疗方法可以选择，α-干扰素治疗使CML-CP患者能够取得较好的完全细胞遗传学缓解率(CGR)和分子生物学缓解；甚至可能治愈。格列卫对CML的治疗在血液学和细胞遗传学方面取得良好的疗效，但很少会导致分子生物学的完全缓解，少数患者都存在着复发的危险和相关的克隆异常，因而格列卫是不能治愈CML的。同异基因造血干细胞移植（HSCT）是目前治疗CML最好的方法,可以提高患者的生存期而且可以治愈。 【关键词】慢性粒细胞白血病干扰素格列卫造血干细胞移植 慢性粒细胞白血病（CML）根据自然病程可分为慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急变期(CML-BP)。85％的患者处于慢性期，一般经3-5年后发展为加速期，6-18个月进入急变期。近年来的研究表明，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），α-干扰素、BCR-ABL酪氨酸酶抑制剂如格列卫等的治疗明显地提高了慢性粒细胞白血病的预后[1]。本文拟就这三种方法治疗CML进展作一综述。 1 α-干扰素 1.1临床资料 1.1.1干扰素最适剂量[2] 一般认为其始剂量为5MU/m2?d，或达到获显著血液学疗效的最大耐受量及患者出现毒性症状需减量，根据WHO毒性反应调整剂量。临床治疗剂量5×106U/m2时，毒副作用即可出现。 1.1.2疗效临床观察表明CML患者α-干扰素治疗比马利兰和羟基脲有更长的生存期，大部分患者应用干扰素单药治疗取得很好的血液学缓解和长期生存。长期随访发现干扰素治疗使慢性期CML患者能够取得15-25%的完全细胞遗传学缓解率(CGR),其中部分患者可取得分子生物学缓解；少部分患者获得CCR也获得了长期无病生存，也可能已治愈。 近来的研究表明CML的特异细胞毒性T细胞与α-干扰素治疗发生疗效有关。其他的一些资料也证实α-干扰素诱导患者产生的T细胞介导的反应是干扰素作用之一，最近在体外研究资料表明干扰素基本活性是针对CML干细胞而不是分化。 2 格列卫 2.1 临床资料 STI571(格列卫)的问世是CML治疗的主要进展之一，于1998年开始应用于临床，成为CML治疗的金标准，它很快代替了干扰素成为治疗CML的一线药物。但大多数临床数据表明格列卫治疗CML虽然疗效显著但还不成熟，大部分试验治疗初诊CML患者临床观察不足2年，其中位生存期为4～6年，然而有关格列卫实验和临床数据包括这些患者早期获得的细胞遗传学缓解证据开始受到了众多研究者极大的关注。 2.1.1格列卫最适剂量和用药时间 CML-CP400mg/d，CML-AP/BC 600mg/d，无效增至800mg～1000mg/d，其半衰期为14～16小时,每天1次用药即可。常见的毒副作用包括恶心、皮疹、肌肉痉挛以及骨痛；偶有骨髓抑制，导致贫血、嗜中性粒细胞减少以及血小板减少；肝脏毒性少见；给药剂量较大时可有下肢水肿以及水钠潴留等。该药的最大耐受剂量或剂量限制性毒性剂量尚未明确。 2.1.2作用机制许多肿瘤存在蛋白激酶活性上调，格列卫作为蛋白激酶抑制剂之一被研制成功，它是一种相对选择的血小板衍生生长因子和胸苷激酶抑制剂。在体外实验中，格列卫在1～10UM浓度时，能选择性对抗CML细胞系和原代细胞，它能抑制90%以上的CML祖细胞,但对正常的造血祖细胞无明显作用。因此,不仅对α-干扰素耐药的CML患者使用格列卫治疗能达到完全缓解，而且格列卫治疗加速期或急变期的患者也取得了较好的疗效。 2.2 耐药机制尽管临床研究表明格列卫治疗CML疗效确切，但部分患者会出现格列卫耐药现象。不少研究表明BCR-ABL基因扩增和突变能够阻止格列卫与BCR-ABL蛋白的有效结合，而且整个病程中均能出现能够导致BCR-ABL非依赖白血病细胞生长的继发性基因突变，但这些机制只能解释一部分CML患者格列卫耐药的原因。CML起源于造血干细胞的过度克隆性增生，像正常造血干细胞一样CML干细胞也能分化，但对疾病状态的维持作用很小。有研究表明CML细胞分化状态不同对格列卫的反应也不同。格列卫对处于分化状态的CML祖细胞有一定的毒性，但干细胞相对或完全对格列卫耐药。一项研究评价格列卫对CML恶性祖细胞的作用，发现格列卫能够对CD34+／CD38-原始祖细胞和CD34+／38+定向祖细胞抑制作用，但不能明显增加这些细胞的凋亡，表明格列卫是通过逆转扩增而不是增加凋亡来抑制CML 祖细胞。这些研究表明格列卫治疗CML能够恢复正常造血是通过去除CML祖细胞的扩增优势而不是清除所有的祖细胞。此外,其他一些研究者发现CML CD34+祖细胞对格列卫也具有不被格列卫杀灭的敏感性，格列卫几乎可以杀死所有正在分裂的细胞，但处于静止期的CD34+细胞可以存活，这些细胞的存在可能与长期治疗后的疾病复发有关。研究者普遍关注的问题是CML患者采用格列卫治疗达到CGR后是否已获治愈？Bhatia等发现CCR后的15例患者均检测到残存BCR-ABL+祖细胞，这一结果表明格列卫不能完全清除原始恶性造血祖细胞,因此,格列卫不能治愈CML。CML干细胞对格列卫耐药的机制还不清楚，但造血干细胞的生物学特征使它们难以成为格列卫的有效靶细胞。 2.3残留病研究表明即使格列卫治疗取得疗效的CML患者,也存在着残留病。RT-PCR技术证实残留的存在；此外,格列卫治疗后还会出现新的细胞遗传学异常。一些研究结果表明CML采用格列卫治疗达到CCR后即使检测不到BCR-ABL融合基因的转录也有可能复发。 2.4新的细胞遗传学异常对46例格列卫治疗后达到完全细胞遗传学反应(CGR)或主要细胞遗传学疗效(MCR)的CML患者的外周血和骨髓进行克隆分析发现大多数患者恢复多克隆改变，但7例（15%）患者在Ph染色体阴性的细胞中发生了克隆性细胞遗传学改变。这些细胞遗传学异常通常和MDS 相关。有学者报道格列卫治疗7例慢性期或加速期的CML患者，其Ph染色体转阴，但检测到克隆性异常，所有患者均有形态上的发育异常，3例患者可见到最常见的细胞遗传学异常是三倍体8。 这些克隆性改变由格列卫引起似乎是不可能的，因为FLalkow等在20多年前就报道了在CML中存在Ph染色体阴性的克隆细胞。但格列卫仍可能与这些异常克隆的出现有关，CML存在Ph染色体阴性克隆的一个解释是CML实际上是正常造血干细胞和CML克隆及其多种无法检测到的异常干细胞克隆共存的一种表现。传统的抗白血病治疗有广泛抑制异常克隆的活性，而CML特异性的靶向治疗如格列卫对缺乏BCR-
慢性粒细胞白血病 【概述】： 1.造血干细胞恶性增殖性疾病, 以粒系增生为主，无病态造血 2.Ph 染色体t(9;22)(q34;q11)是其特征性的细胞遗传学标志，p210BCR-ABL是其分子发病基础 3.p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性, 它导致下游一系列信号持续磷酸化，致使发生造血干细胞增殖 失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。 4.慢性期NAP积分低于正常或阴性，急变时NAP积分可能转变至正常或升高 5.发展史 （1）19世纪中叶第一个被命名为白血病。 （2）20世纪60年代初证明CML患者有特殊的Ph 染色体---是肿瘤病中发现的第一个标志染色体。 （后确定为t(9;22)(q34;q21)） （3）20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。 （4）20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。 6. 【临床】 1.可发生于任何年龄 2.进入加速期或急变期可出现骨痛 【骨髓】 1.形态学、注意blast、basophils的比例 【遗传学检测技术】 1.染色体 (1)敏感性：5％（分析20个细胞） 2.FISH (1)假阳性：1％～10％ (2)Interphase FISH:不需要处于分裂期细胞，PB和BM均可 Hyperphase FISH：需处于分裂期细胞，需BM Double FISH：可监测到所有变型的Ph (3)敏感性：1-5％ 3.分子生物学 (1)敏感性：1/105 4.突变分析 【Ph染色体】 1.9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCR基因区域，而形成bcr／abl融合基因。 2.常见3个断裂点区： （1) M-bcr：含有5．8 Kb核苷酸，可产生2种形式的bcr／abl融合转录本b2a2、b3a2。蛋白产物皆为P210
慢性粒细胞白血病治 疗进展
慢性粒细胞白血病治疗最新进展 慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种以贫血、外周血粒细胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增高、常有血小板增多和脾肿大为特征的起源于多能造血干细胞的克隆性疾病。本病有从慢性期(chronic phase，CP)演变为加速期(accelerate phase, AP) 最终进入急变期(blastic phase, BP) 这样一个病理演变过程，白血病细胞有特征性 t(9;22)(q34;q11)染色体易位（Ph 染色体）及由该染色体易位导致形成的BCR/ABL 融合基因异常。 CML 的年发病率为1/100,000 ，约占成人白血病的15%～20%，高峰发病年龄为50 岁～60 岁，男性：女性为1.4:1 。现代CML 治疗的主要目的是追求细胞遗传学缓解（即Ph+细胞消失率）和分子生物学缓解（即BCR-ABL 融合基因转阴率），而非仅为血液学缓解，争取患者获得长期无病生存。 1．慢性粒细胞白血病的诊断与疗效标准 一个考虑CML 的患者，除仔细询问病史和查体外，还应做以下试验室检查：外周血血细胞计数和白细胞分类计数，生化检查，骨髓穿刺涂片分类计数（需特别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例），骨髓活检，染色体核型分析，荧光原位杂交（FISH）和定量PCR 检测BCR/ABL基因。如果患者Ph 染色体和/或 BCR/ABL 融合基因阴性，则不考虑CML 的诊断。一个CML 慢性期患者确诊后应进行预后评估，现行的预后判断主要有Sokal 等（1984）在国际CML预后研究组上提出的相对危险公式和Hasford 等提出的新积分系统。相对危险度计算公式如下：
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018年版) 一、概述 慢性髓性白血病（CML，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。９５％以上的患者具有Ph 染色体，所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。 以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%～90%,尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应，亦成为CML患者的一线治疗药物选择。TKI 治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过2年以上的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（TFR，treatment free remission,），即功能性治愈。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾经是CML的一线治疗方案，但供者来源、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为TKI治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在CML 的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推荐优先治疗药物选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。 二、诊断技术和应用 （一）高危人群的监测筛查
CML约占成人白血病的15%，全球年发病率约为（1.6~2）/10万人。我国年发病率为（0.36～0.55）/10万人。随着年龄增加，CML发病率有逐步升高的趋势。美国低于20岁人群年发病率大约0.2/10万，80~90岁人群年发生率增加至10/10万，中位发病年龄67岁；欧洲患者中位年龄为60岁。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄45～50岁。CML致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的CML发病率。没有证据表明其他因素与CML的相关性。 （二）临床表现 1.症状 CML起病缓慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急变期。70%患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。90-95%的患者初诊时为慢性期。 慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的症状。包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血症状，后期约有３０％患者表现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能
慢性粒细胞白血病 病因病理病机 慢性粒细胞白血病（CML）是发生于造血干细胞水平上的克隆性疾病。细胞呈恶性增生，以细胞成熟障碍为特征，临床为一慢性过程，大量白血病细胞浸润引起脾脏明显肿大以及新陈代谢增高等表现。 临床表现 患者发病年龄以30－40岁居多，儿童少见，其主要表现如下： 一、起病缓慢 早期可无任何症状，常因脾大或其他原因检查血象时偶被发现。一般患者很难明确起病时间。 二、早期可出现的自觉症状 以乏力、低热、多汗盗汗、体重减轻等新陈代谢亢进为主要表现。 三、脾肿大 为慢性粒细胞白血病的显著特征，有时可达脐下，甚至抵达盆腔，质坚实，无压痛，如有脾梗塞或脾周围炎，可发生剧烈疼痛，呼吸时加重，可出现摩擦感、摩擦音。因巨脾存在而引起腹胀、腹部下坠感。肝脏可轻度肿大。 四、其他少见之表现 ①骨质破坏：发生率29％，X线改变主要为溶骨性损害，也有类似多发性骨髓瘤的穿凿样改变。②中枢神经系统受累；尸检脑膜白血病发生率20－50％，但在慢性期临床确诊却很少，急变期发生率为 3.5-6.9%。③门脉高压症：认为是肝窦浸润后造成的门脉血流阻力增加引起的，可有食道静脉曲张、呕吐、黄疸、腹水等表现。④白细胞淤滞：白细胞>50×109常常发生血管内淤积，＞200×109/L 者几乎均可出现。可有阴茎持续性勃起、中枢神经系统出血、呼吸窘迫综合征之表现。⑤骨髓纤维化：是CML急性变的信号，是预后不良的指征。有广泛骨髓纤维化的CML病人，对化疗药物耐受性差，常可导致严重骨髓抑制。⑥嗜硷粒细胞增多和高组织胺血症；可表现有气喘、荨麻疹、皮肤搔痒、神经性水肿、腹泻、胃酸分泌增高 实验室检查 一、血象 ①白细胞总数显著增高，常在50×109／L以上。半数患者在100－400×109／L，少数可达1000×109／L, 极少数＜50×109／L。血片中的中性晚幼粒、中性中幼粒及杆状核占大多数。原粒及早幼粒常＜10％。嗜硷粒细胞比例增高，中性粒细胞硷性磷酸常常减低或阴性。②血小板常增多，可高达1000×1012／L。③红细胞及血红蛋白正常或增高，也可轻度减低。网织红细胞多有增高。血片中成熟红细胞大小不均，可见有核红细胞、异形红细胞，嗜多染及点彩红细胞，但无泪滴状红细胞。 二、骨髓象 骨髓细胞增生明显活跃或极度活跃，粒红比例高达10－50∶1，分类计数与血象相近似。晚期作骨髓活检可有纤维组织增多。 三、染色体检查 约90％以上CML患者有一种异常染色体，即第22 号染色体的一条长臂缺失，缺失部分易位到9号染色体之一长臂末端。即t(9q+,22q －)。缺失长臂的22号染色体称为费城染色体（Philadelphia Chromosome,ph＇）。Ph＇染色体还可见于患者的其他系列细胞（如幼红细胞、巨核细胞及淋巴细胞等）Ph＇染色体阴性患者的预后比阳性者差。 四、生化检查 （一）血清维生素B12和B12结合力显著增高（可为正常人的15倍），是由于成熟粒细胞含有B12结合蛋白（转钴胺蛋白），CML患者的粒细胞破碎和分解，
慢性髓细胞白血病临床路径 一、慢性髓细胞白血病临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为慢性髓细胞白血病（ICD-C92.101）。 （二）诊断依据。 根据《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）、《World Health Organization Classification of Tumors.Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue.》（2008）。 1.慢性期。 （1）临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻、脾大等症状。 （2）血象：白细胞计数增多，主要为中晚幼粒和杆状核粒细胞，原始细胞<5%–10%，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞。 （3）骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中晚幼粒和杆状核粒细胞增多，原始细胞<10%。 （4）细胞或分子遗传学：有Ph染色体或BCR-ABL融合基因。
2.加速期：出现下述情况。 （1）治疗过程中进行性白细胞升高（>10х109/L）和/或脾脏进行性肿大。 （2）非药物引起的血小板进行性降低（<100х109/L）或增高（>1000х109/L）。 （3）原始细胞在血和/或骨髓中≥10%，但低于20%。 （4）外周血嗜碱性粒细胞>20%。 （5）出现Ph 染色体以外的其他染色体异常。 3.急变期：具有下列之一者。 （1）原始粒细胞或原淋巴细胞+幼淋巴细胞或原单+幼单核细胞在外周血或骨髓中>20%。 （2）外周血中原始细胞+早幼粒细胞>30%。 （3）骨髓中原始粒细胞+早幼粒细胞>50%。 （4）有髓外原始细胞浸润。 （三）治疗方案的选择（限于慢粒慢性期）。 根据《邓家栋临床血液学》（邓家栋主编，上海科学技术出版社,2001年，第一版）、《内科学》（叶任高、陆再英主编，人民卫生出版社，2008年，第七版）、慢性髓细胞白血病中国专家共识（2009）。 1.白细胞瘀滞症和血小板异常增多的紧急处理： （1）羟基脲 （2）有条件行血细胞分离术。
【摘要】慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukaemia，cmml）是一种慢性髓系白血病。发病率约为1～2/100 000/年，多数在60岁以后发病，男女发病比例约1.5～3：1。具体病因不明。没有特异性的染色体异位。常见的临床症状有发热、感染、出血、疲乏、体重减轻、盗汗等，约半数病人有肝脾肿大。cmml患者中位生存期约20个月，生存期可能与骨髓原始细胞比例有关。目前尚无特效的治疗方法。 【关键词】慢性粒单核细胞白血病分类诊断治疗 慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，cmml）是临床上很少见的一种血液病，其临床表现、生存期、血常规检查具有多样性。近些年对慢性粒细胞白血病的认识几度产生变化。现将cmml的诊断与治疗现状介绍如下。 3 临床表现发病率约为1～2/100 000/年，男女发病比例约1.5～3：1，多数病人在50岁以上发病，60岁以上发病者约占75%。主要表现为两组症状，即与骨髓病态造血相关的症状及与骨髓增殖相关的症状。病人因骨髓增生异常而发生血细胞减少可表现为乏力、心悸、苍白、低热、感染或出血等。表现在骨髓增殖性上的特点如：异常单核细胞增生，且这种细胞有浸润的特征，如皮肤、腺体、齿龈、骨等髓外浸润，淋巴结、肝脾肿大，甚至巨脾。有作者报道[5]24例患者中，50%病人出现肝大，45.8%出现脾肿大，20.8%出现淋巴结受累。根据cmml的特点，可以将cmml分为慢性期、加速期、急性变期。慢性期患者病情相对稳定，无症状或仅有低热、乏力等，少见肝脾淋巴结肿大。进入加速期后病情进展迅速，尤其是单核细胞明显增多者，病情极重，多在急性变之前即死于出血、感染或脏器衰竭。也有缺乏加速期而从慢性期转为急性变者。 4 实验室检查血常规检查具有多样性。常常表现为贫血和白细胞增高，主要是粒细胞和单核细胞增高，外周血单核细胞绝对数&10×109/l，可出现幼稚单核细胞。粒细胞常出现成熟粒细胞增多，有或无粒系发育异常，可见未成熟的粒细胞。部分病人也可以出现粒细胞减少。多数患者血小板降低，但也有部分病人血小板计数正常或增高。骨髓穿刺检查，增生程度相差较大，多数为明显活跃或极度活跃，也有增生低下者。粒细胞和单核细胞增多。原始粒细胞多&5%，原幼单核细胞也&5%，但二者之和<20%。红系及巨核系增生减低。三系均有不同程度的病态造血，其中红系的典型表现为巨幼样变、核碎裂、花瓣样核、多核红细胞，成熟红细胞嗜碱性点彩。粒系病态造血表现为颗粒减少、核分叶过少（p h畸形）、胞浆中出现空泡等，颗粒过多作为一种病态表现，特异性较差。巨核系典型的病态造血为小巨核细胞、淋巴样巨核细胞、单圆核巨核细胞、多圆核巨核细胞。血浆和尿溶菌酶含量是几乎总高的。这种溶菌酶是由单核细胞分泌的，并与单核细胞在体内的数量成正比。