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治疗慢粒的最好方法
慢性粒细胞白血病（CML）是一种骨髓细胞异常增生的疾病，通常需要长期治疗。
以下是治疗CML的一些最好的方法：
1. 靶向药物治疗：慢粒的治疗中，首选的药物是靶向酪氨酸激酶抑制剂，比如伊马替尼（Imatinib）或其他二代酪氨酸激酶
抑制剂如达沙替尼（Dasatinib）和尼拉替尼（Nilotinib）。
这
些药物能够抑制异常增殖的白血病细胞，使疾病进入长期缓解状态。
2. 干细胞移植：对于一些高危或无法对靶向药物有效控制的慢粒患者，干细胞移植可能是一个有效治疗选择。
该方法涉及用造血干细胞替换非正常的骨髓细胞，帮助患者重建健康的造血系统。
3. 治疗方案的个体化：治疗慢粒需要根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案。
这可能涉及调整药物剂量、持续监测疾病进展、并结合其他治疗手段，如化疗和放疗。
4. 长期监测：慢粒治疗通常是一个长期的过程，患者需要定期进行血液检查和其他监测，以评估疗效和及时发现疾病复发。
5. 维持健康生活方式：在治疗慢粒的同时，保持健康的生活方式也非常重要。
患者应保持充足的休息，均衡饮食，适度运动，避免疲劳和压力。
重要的是，对于慢粒患者而言，治疗方案应该由专业医生根据
患者的具体情况制定，并进行认真监测和跟踪。
及时就医、积极治疗是提高治愈率和生存率的关键。
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤，主要涉及髓系。
其特点是费城染色体（Ph 染色体）和 BCRABL 融合基因阳性。
在成人中，CML 较为常见，严重影响患者的生活质量和生存时间。
为了提高对CML 的诊疗水平，特制定以下诊疗规范。
一、诊断1、临床表现大多数 CML 患者在慢性期时症状不明显，部分患者可能会出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现。
脾脏肿大是常见的体征，常为巨脾。
随着病情进展，可能会出现贫血、出血、感染等症状。
2、实验室检查（1）血常规：白细胞计数明显增高，常大于 25×10⁹/L，以中性粒细胞为主，可见各阶段粒细胞，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
血小板可正常或增多，晚期减少。
红细胞和血红蛋白早期正常，晚期减少。
（2）骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，中、晚幼粒细胞及杆状核粒细胞增多，原始细胞小于10%。
嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
（3）细胞遗传学及分子生物学检查：95%以上的 CML 患者可检测到Ph 染色体，即t（9；22）（q34；q11），形成BCRABL 融合基因。
通过荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链反应（PCR）等技术可检测BCRABL 融合基因，用于诊断、监测疗效及判断预后。
3、诊断标准（1）出现不明原因的持续性白细胞增高，典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph 染色体阳性或BCRABL 融合基因阳性，即可诊断CML。
（2）对于临床符合 CML 表现，但 Ph 染色体和 BCRABL 融合基因均阴性者，应排除其他骨髓增殖性疾病后，诊断为不典型 CML。
二、分期CML 分为慢性期、加速期和急变期。
1、慢性期（1）症状：无明显症状或仅有低热、乏力、多汗、体重减轻等代谢亢进表现。
（2）血常规：白细胞计数增高，以中、晚幼粒细胞及杆状核粒细胞为主，原始细胞小于 10%，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
慢粒白血病叫幸运的癌症为什么呢幸运的癌症 - 慢性粒细胞性白血病癌症是一个可怕的字眼，它让人们感到恐惧与绝望。
然而，在许多癌症的种类中，有一种白血病类型被贴上了一个令人不寻常的标签 - “幸运的癌症”。
这种白血病称为慢性粒细胞性白血病（CML），它因其相对较好的预后而得到了这一称号。
本文将探讨慢性粒细胞性白血病的特点，以及为什么它可以被称为“幸运的癌症”。
慢性粒细胞性白血病是一种罕见的白血病类型，它源于造血系统中的一种干细胞的突变。
与其他类型的白血病相比，它有一个相对较好的预后，尤其是在现代医学的进步下。
慢性粒细胞性白血病的发病率相对较低，约占所有白血病的15％。
它通常发生在成年人中，尽管在儿童和老年人中也有病例报告。
慢性粒细胞性白血病的最初症状往往很难察觉，包括疲劳、乏力和贫血。
然而，随着病情的发展，患者可能会出现骨痛、脾肿大和持续性发热等症状。
常规的血液检查中，会发现异常的白细胞计数和异常细胞形态，这是诊断慢性粒细胞性白血病的重要标志。
尽管慢性粒细胞性白血病是一种癌症，但相对于其他类型的白血病，它有着更好的治疗前景。
一种被称为靶向治疗的药物 - 阿帕替尼（Imatinib）的引入，使得临床治疗慢性粒细胞性白血病的成功率显著提高。
阿帕替尼通过干扰病变细胞上的特定信号传导通路来抑制异常细胞的增殖。
它已被证实能使患者的生存期大大延长，甚至达到10年以上。
尽管对药物的耐受性问题是治疗CML的一个挑战，但现代医学研究的进展已经找到了更有效的治疗药物，如尼洛替尼（Nilotinib）和达沙替尼（Dasatinib）。
这些药物为那些对阿帕替尼产生耐受性的患者提供了更多的治疗选择。
在慢性粒细胞性白血病的治疗方面，也有一种称为骨髓移植的选择。
对于那些治疗药物无效或其病情进展迅速的患者来说，骨髓移植是一个有效的选择。
骨髓移植是通过替换掉病变造血细胞的来源来实现治愈。
虽然这是一个更为侵入性和风险较高的治疗方法，但对那些需要寻找替代方案的患者来说，它提供了一个新的生存机会。
慢性粒细胞性白血病的鉴别诊断一、慢性粒细胞性白血病简介慢性粒细胞性白血病（CML）是一种骨髓增生性肿瘤，其特征是在骨髓中出现过多成熟和未成熟的骨髓粒细胞，尤其是粒细胞。
在CML患者中，白细胞计数明显增高，同时伴有骨髓的增生，常导致脾脏肿大。
二、慢性粒细胞性白血病的临床表现CML患者的临床表现往往比较隐匿，症状可能包括疲劳、贫血、淋巴结肿大、出血倾向等。
在中晚期的CML患者中，还可能出现脾脏肿大和腹部不适等症状。
三、慢性粒细胞性白血病的诊断1.血液检查：CML患者的外周血常常显示白细胞计数明显增高，伴有成熟和未成熟的粒细胞增多。
2.骨髓检查：通过骨髓检查可以观察到骨髓中过多的粒细胞，也可进行染色体分析，检测BCR-ABL融合基因。
3.影像学检查：包括腹部超声、CT等检查，用于评估脾脏肿大情况。
四、慢性粒细胞性白血病的鉴别诊断在进行CML的鉴别诊断时，需要注意与以下疾病进行鉴别： 1. 白血病的其他亚型：如急性白血病、慢性髓样白血病等，通过血液学、骨髓检查及分子生物学检查等进行鉴别。
2. 骨髓增生性疾病：如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等，需要通过详细的检查进行鉴别。
3. 慢性粒细胞性白血病变异型：部分CML患者可能经变异后演变成急性白血病，需要密切观察病情发展。
五、慢性粒细胞性白血病的治疗CML的治疗主要包括药物治疗、靶向治疗和骨髓移植等。
目前常用的药物包括干扰素、酌情使用酪激酶抑制剂等。
靶向治疗主要是通过干扰BCR-ABL融合基因的信号传导来抑制癌细胞增殖。
对于部分患者，骨髓移植可能是一种有效的治疗手段。
结语慢性粒细胞性白血病是一种常见的血液疾病，其诊断和鉴别诊断对于合理治疗和预后具有重要意义。
通过详细的临床检查和综合分析，可以更准确地诊断和鉴别CML，并选择适合的治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。
慢性粒细胞白血病的发病机制引言慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）是一种造血系统红系细胞的克隆性肿瘤性疾病。
该疾病主要的发病机制是由于克隆性成熟粒细胞增殖引起的。
本文将从病因、病理生理、分子遗传学和治疗等方面详细介绍慢性粒细胞白血病的发病机制。
1. 病因慢性粒细胞白血病的发病原因目前并不完全清楚，但已经发现与染色体易位和基因突变有关。
1.1 染色体易位CML的典型染色体易位是Philadelphia染色体（Ph染色体）。
此易位是由于第9号染色体的短臂（9p）与第22号染色体的长臂（22q）相互衍生而成。
这一染色体易位导致BCR-ABL融合基因的产生。
1.2 BCR-ABL融合基因BCR-ABL融合基因是CML的关键致病因子。
BCR-ABL基因编码一种称为BCR-ABL融合蛋白的融合蛋白。
这个融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，可以导致细胞增殖信号的持续激活。
2. 病理生理BCR-ABL融合基因的存在导致了CML的病理生理改变，主要包括异常增殖、凋亡抑制和细胞分化异常。
2.1 异常增殖BCR-ABL融合基因激活了多个细胞增殖相关信号通路，导致CML细胞的异常增殖。
这些通路包括RAS-MAPK通路、PI3K-AKT通路等。
细胞异常增殖导致了骨髓中祖细胞数量的增加，进一步导致白血病细胞的不断积累。
2.2 凋亡抑制BCR-ABL融合基因还抑制了细胞的凋亡过程，使得异常增殖的白血病细胞更难以被清除。
这主要是通过减少BAX和增加Bcl-2等调节凋亡的蛋白的表达来实现的。
2.3 细胞分化异常CML细胞的分化能力也受到了影响，BCR-ABL融合基因使得细胞定向向粒细胞分化，而抑制了继发粒细胞向其他成熟细胞的分化。
这就导致了骨髓中异常增殖的粒细胞明显增多，而其他系列的细胞数量较少。
3. 分子遗传学慢性粒细胞白血病的发病机制还涉及一系列分子遗传学改变。
3.1 克隆演化CML是一种慢性病程的白血病，其发展通常经历了三个不同的阶段：慢性期、加速期和末期。
慢性粒细胞白血病（CML）的诊断和治疗陈宝安主任医师教授东南大学附属中大医院血液科【疾病简介】慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种以外周血中性粒细胞增高并出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增高和脾肿大为特征、起源于多能造血干细胞的克隆性疾病。
本病开始为持续时间较长的慢性期(chronic phase，CP)进而进入时间较短的加速期(accelerate phase, AP)最终演变为急变期(blastic phase, BP)。
白血病细胞有特征性t(9;22)(q34;q11)染色体易位形成Ph染色体。
电离辐射可以使CML发生率增高。
CML的年发病率约为1/100,000人口，约占成人白血病的15%～20%，男性：女性约为1.4:1。
CML的发病基础是t (9;22)(q34;q11)染色体易位导致位于9q34断裂区的ABL基因与22q11断裂区的BCR基因形成BCR-ABL融合基因，后者具有极高的蛋白酪氨酸激酶活性，通过改变一些关键的调节蛋白磷酸化状况激活多种信号传导途径，如通过激活参与细胞增殖和分化调控的 Ras信号途径，使祖细胞数量增多，干细胞池减少，干细胞成为增殖池的一部分，从而使未成熟粒细胞不断扩增。
BCR-ABL的另一种作用机制是通过干扰β1整合素的功能导致CML细胞的细胞粘附功能缺陷，使未成熟细胞释放至外周血并迁移至髓外部位。
此外，BCR-ABL通过抑制细胞凋亡可导致髓系细胞不断扩增。
约20％～40%的CML患者确诊时无症状，由查体检查血常规而得以发现。
常见表现有疲劳、劳动力减低、腹部不适和胃部饱胀、体重减轻和多汗。
在进入急变期后一般状况明显变差，伴有严重贫血、血小板减少和显著脾脏肿大的相关症状。
随着治疗方法的进步，现今本病患者的中位生存期已达5～7年。
【诊断要点】CML慢性期诊断不困难。
根据临床表现，凡有不明原因的持续性白细胞数增高、有典型的血象与骨髓象变化、中性粒细胞碱性磷酸酶积分减低或呈阴性、脾脏肿大、骨髓细胞Ph染色体和/或BCR/ABL融合基因阳性，诊断即可确定。
一、什么是慢性粒细胞白血病？慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous (or myeloid) leukemia (CML)），又称为慢性粒细胞白血病（chronic granulocytic leukemia (CGL)），是一种造血干细胞克隆增生性疾病。
临床上根据其症状可分为慢性期、加速期和急变期。
其特点为由于骨髓干细胞失常而导致的，髓细胞的加速且失控地增长，以及髓细胞在血液中的过度积累。
其主要临床表现为粒细胞（嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）及其前体过量。
慢性粒细胞白血病在所有年龄阶段都有发生，但在20～50岁人群中发病率较高。
其年发病率为0.1~0.2%，男性发病率略高于女性，占成年白血病患者的15~20%。
我国每年新增病例高达30000例。
使用传统治疗，病人患病后1~1.5年内由慢性期进入加速期，3~6个月后，进入急变期并死亡，另外有20~25%的病人不经过加速期而直接进入急变期。
病人平均存活时间为三年，少于20%的病人能存活五年以上。
二、Bcr-Abl癌基因是慢性粒细胞白血病的元凶慢性粒细胞白血病的发病机制是9号染色体长臂与22号染色体长臂的异位。
临床上以费城染色体，即由于染色体异位而异常短小的9号染色体，为特征。
由于此种异位，Bcr基因与Abl基因并置在一条染色体上形成Bcr-Abl（Breakpoint cluster region-Abelson leukemia）癌基因，其编码产生了致癌的Bcr-Abl融合蛋白。
这种Bcr-Abl融合蛋白是一种构成性激活的酪氨酸激酶，能导致细胞癌变。
而Bcr-Abl激酶也成为了治疗慢性粒细胞白血病小分子药物的主要靶点，通过抑制其活性，可达到控制及改善慢性粒细胞白血病的目的。
三、人类发明治疗慢性粒细胞白血病药物的过程由于只作用于Bcr-Abl相关蛋白，Bcr-Abl激酶抑制剂以其疗效显著，副作用小的优点，成为慢性粒细胞性白血病的主要治疗手段。
目前已有伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼等五种Bcr-Abl激酶抑制剂上市。
然而，随着临床应用的增加，部分患者对伊马替尼产生了耐药性。
伊马替尼耐药的产生主要与BCR-Abl激酶的突变有关，目前已证实的BCR-Abl突变有15种，包括Y253H、E255V、F359V、T315I等在内，其中T315I在突变中占的比重最大，达20%的耐药程度，且耐药程度最高。
随后开发的一系列药物如博舒替尼、巴菲替尼、塞卡替尼等也都对该突变束手无策。
更糟糕的是，如果患者反复使用达沙替尼和尼罗替尼等二代激酶抑制剂（TKI），T315I突变的比例会进一步增加。
因此，开发针对T315I突变有效的TKI已迫在眉睫，为克服耐药性以及毒副作用问题，多种新型Bcr-Abl选择性抑制剂正在开发中。
本报告所依托的课题就是通过分析已上市的以及开发中的Bcr-Abl抑制剂的化学结构及其与蛋白的结合模式，通过生物电子等排，计算机辅助药物设计等合理设计方法，设计并合成一系列新型抗T315I突变的Bcr-Abl抑制剂，并与生物学家和药理学家合作，进行结构优化，构效关系研究，以及药理、药代性质等成药性评价。
1.已上市的治疗CML的小分子靶向药物1.1伊马替尼（Imatinib，Glivec®，STI571）伊马替尼（商品名：格列卫，化合物名：STI571）是由瑞士诺华公司研发的第一个被批准上市的选择性酪氨酸激酶小分子抑制剂。
伊马替尼通过竞争性地抑制ATP与Bcr-Abl 激酶的结合，阻止Bcr-Abl激酶磷酸化激活，从而抑制CML癌细胞的增殖，并诱导其凋亡。
由于伊马替尼靶向CML癌细胞特有的Bcr-Abl激酶，疗效显著，副作用小。
临床研究表明，伊马替尼能使95%的慢性期病人，53%的加速期病人以及15%的急变期病人得到完全血液学缓解。
于2001年5月，获美国FDA加速审批通过上市。
上市后作为治疗CML的一线药物应用于临床，用药病人平均5年生存率达88.7%。
伊马替尼的成功证明了采用合理药物设计，分子靶向的，治疗特定疾病（特别是癌症）的药物开发策略是切实可行的。
为药物研发提高疗效，降低副作用指明了方向。
然而，随着伊马替尼在临床上的广泛应用，耐药性问题日益凸显：部分CML病人对伊马替尼天然耐受；另一部分病人在用药一段时间后，产生获得性耐药。
在伊马替尼用药42个月后，16%的慢性期病人、大部分加速期和急变期病人产生耐药而复发。
耐药的主要原因是Bcr-Abl激酶的突变所导致的ATP口袋形状及电性的改变阻碍了伊马替尼的结合。
目前已发现的Bcr-Abl激酶点突变达一百多种，其中T315I突变在突变中占的比重最大。
1.2尼罗替尼（Nilotinib，Tasigna®，AMN107）尼罗替尼是瑞士诺华公司为克服伊马替尼耐药问题所开发的第二代酪氨酸激酶抑制剂。
于2007年被FDA批准作为CML二线治疗药物上市，用于治疗伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性CML。
在2010年6月被批准作为一线药物，用于治疗新发病例。
对于野生型Bcr-Abl，尼罗替尼表现出比伊马替尼强20倍的细胞抑制活性，而且尼罗替尼对于大部分的伊马替尼耐药突变型有抑制作用。
然而，对主要突变T315I尼罗替尼无显著抑制作用。
1.3达沙替尼（Dasatinib，Sprycel®，BMS-354825）达沙替尼是美国百时美施贵宝公司开发的Src/Abl双靶点抑制剂。
与伊马替尼和达沙替尼只抑制非活化态（DFG-out）Bcr-Abl激酶不同，达沙替尼不仅能抑制非活化态激酶，而且能抑制活化态（DFG-in）激酶。
其对野生型Bcr-Abl激酶的抑制活性是伊马替尼的325倍和尼罗替尼的16倍，且对除T315I外的大部分突变保持抑制作用。
2006年，FDA批准达沙替尼作为二线药物上市，治疗对于伊马替尼耐药或不耐受的CML病例。
2010年10月，经FDA批准成为治疗CML的一线药物。
1.4博舒替尼（Bosutinib，Bosulif®，SKI-606）博舒替尼是Bcr-Abl/Src/Stat-5抑制剂，2011年由辉瑞公司在欧洲上市，用于治疗慢性期CML。
在临床试验中，用药24周，有31%的病人获得主要细胞学缓解。
平均用药24.2个月后，86%的病人获得完全血液学缓解，53%的病人获得主要细胞学缓解（其中41%获得完全细胞学缓解）。
用药两年，有79%的病人无病情恶化，92%的病人存活。
博舒替尼对大部分的Bcr-Abl突变型有效，但对T315I无效。
2012年，美国FDA批准了该药的上市，作为二线药物用于治疗其他抑制剂耐药或不耐受的慢性期、加速期及急变期的费城染色体阳性CML。
1.5普纳替尼（Ponatinib，Iclusig®，AP24534）基于良好的ADME性质以及临床试验数据，普纳替尼已作为抗耐药Bcr-Abl抑制剂，于2012年12月，获FDA加速审批上市，用于治疗耐药或不耐受的CML和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）。
普纳替尼是目前上市药物中唯一能抑制Bcr-Abl T315I 突变型的抑制剂。
2.抗T315I突变类的CML治疗药物研究2.1 什么是T315I突变“守门人”残基苏氨酸，是在多种酪氨酸激酶中常见的，位于激酶催化域旁的重要残基。
它控制着小分子抑制剂进入活性口袋的通路。
在Bcr-Abl激酶中，315位的苏氨酸突变为异亮氨酸，称为T315I（Threonine to Isoleucine at 315 position）突变。
2.2 T315I突变导致耐药在使用伊马替尼治疗失败的CML病人中，有15~20%检测到了T315I突变。
早期研究认为，T315I突变对伊马替尼耐药的机制是由于突变后减少了一个与药物作用的氢键并增大了药物与伊马替尼的位阻作用。
然而，最新分子动态模拟研究表明，氢键个数的减少并不是T315I伊马替尼耐药的主要原因，为适应突变残基而发生的蛋白构象调整才是导致伊马替尼亲和力下降的主要因素。
2.3 针对T315I突变的CML治疗药物研究目前，上市药物中，只有最新上市的普纳替尼能抑制该突变。
其它该突变抑制剂尚在开发中（进入临床的抗T315I突变Bcr-Abl抑制剂活性及分类见表1-1）。
表1-1.进入临床的抗T315I突变Bcr-Abl抑制剂结合口袋抑制剂IC50（nM）临床试验阶段临床试验号T315I野生型突变型活性构象PHA-739358 21 2 II期NCT00335868ATP口袋VX-680 10 30 终止NCT00405054AT9283 <5 <5 终止NCT00522990非活性构象Ponatinib 0.37 2 上市NCT01207440ATP口袋变构口袋Rebastinib 5.8 7.9 I/II期NCT008271383、开发中的CML小分子靶向治疗药物的小分子靶向药物虽然尼罗替尼，达沙替尼和博舒替尼成功提高了对野生型Bcr-Abl激酶的抑制活性，并能有效抑制对大部分伊马替尼耐药的突变型。
然而，对于位于激酶口袋入口的，占所有突变15%~20%的T315I突变却束手无策。
目前，除刚上市的普纳替尼外，没有其它上市药物能够有效抑制T315I突变型。
各大制药公司竞相开展了多项药物研发工作（大部分针对T315I 突变型），下面简单介绍已进入临床试验阶段的Bcr-Abl抑制剂。
3.1 PHA-739358PHA-739358（Danusertib，Jonsson Comprehensive Cancer Center）为吡咯并吡唑类化合物，PHA-739358最初由辉瑞公司开发，意图是作为激酶Aurora A、B和C的抑制剂，治疗多发性骨髓瘤。
最新研究表明，PHA-739358能够抑制野生型Bcr-Abl激酶，并且对T315I突变型的抑制活性达5nM。
通过对其与Bcr-Abl T315I突变型激酶的共结晶研究表明，PHA-739358适应了异亮氨酸至苏氨酸的突变，结合于活化态激酶的ATP口袋。
2006年，PHA-739358进入临床二期试验，用于治疗包括T315I突变型在内的CML。
3.2 VX-680VX-680（Tozasertib，MK-0457，Merck）是另一个被发现有Bcr-Abl激酶活性的Aurora 激酶抑制剂，对野生型以及T315I突变型Bcr-Abl的IC50分别为10 nM and 30 nM。
蛋白晶体学研究表明，VX-680亦结合于活化态Bcr-Abl激酶。
2006年，VX-680进入临床I/II期试。
但由于其具有引起心脏QTc间期延长的副作用，目前已暂停临床试验。
3.3 AT9283AT928312b（Astex Pharmaceuticals）能有效抑制T315I突变型Bcr-Abl激酶（IC50< 5nM），同时也是Aurora A/B、JAK2和JAK3的抑制剂。
