婴儿胆汁淤积性肝病肝移植展望

婴幼儿胆汁淤积综合征的临床研究随着婴幼儿死亡率的下降，越来越多的重视被给予了影响婴儿生命的疾病和疾病组合上。

婴幼儿胆汁淤积综合征（biliary atresia，BA）是罕见但危重的婴儿肝脏疾病，患者需要在其活动的初期进行干预治疗。

该病是因身体在出生过程中没有正常排出胆汁而导致的，如果没有及时治疗，会导致肝损害，免疫缺陷、甚至死亡。

现代医学在BA的领域中取得了重要的进展。

研究人员已经开始对其预后因素展开研究，而这些表明可以成功的为索引开发出最合适的治疗计划。

当诊断为BA 时，早期的手术需要及时施行，以便防止患者的情况恶化，同时有效地切除狭窄的胆道。

如果不及时干预治疗，BA患者的预后不佳，甚至导致肝脏移植的需求。

在过去的几年中，最有效的干预治疗一直是将“Kasai手术”引入初级保健医院。

手术简单，安全，费用低廉，能帮助许多儿童恢复了正常进食和生活，并减少了后续治疗的需求和肝脏移植率。

但是，对于一些不适合手术的患者，需要进行药物治疗。

肝脏移植术是一种在线性治疗步骤中完成的选择性治疗方法。

目前，临床研究已经关注预测手术后BA治疗的效果。

这些研究支持术后治疗干预自动化，可以帮助医生和家属拥有一个清晰的预测结果，同时可以更好地管理防止由一些共同问题引起的并发症。

此外，在疾病的诊断和治疗方面也有显著的进展。

在新的策略中，对症以外的病因、影响偷用的因素和干预治疗方法进行了关注。

值得一提的是，在一些BA患者中出现的一些免疫性问题。

有研究表明，在某些胆汁积聚的婴儿中出现了类似自身免疫疾病的疾病，这使得其治疗变得更加复杂。

因此，在治疗过程中，医院的医生和研究人员必须认真评估患者对不同治疗方案的反应。

总之，作为急性疾病，婴幼儿胆汁淤积综合征的研究一直在进行中。

了解BA的患病率、病因和干预治疗方案对于改善治疗效果至关重要。

研究人员必须努力为治疗方案创造出可以帮助提前发现病变的诊断标准，同时开发出驱除胆汁淤积的药物治疗方案。

婴⼉胆汁淤积性肝病的诊断及鉴别诊断婴⼉胆汁淤积性肝病是婴⼉期(包括新⽣⼉期)常见的肝脏疾病，涉及到肝内和肝外的多种病因，发病机制极为复杂。

婴⼉胆汁淤积性肝病的预后与⼲预治疗时间密切相关。

因此，早期诊断⾮常重要。

现针对⽬前胆道闭锁与⾮胆道闭锁性肝内胆汁淤积症相关的鉴别诊断⽅法，进⾏相关的讨论，期望增加对该病的认识及重视，以利于及时诊断。

1　婴⼉胆汁淤积性肝病的定义国外⾸先采⽤新⽣⼉肝炎综合征名称，系指⼀组包括新⽣⼉期感染、遗传、中毒及代谢等病因引起的黄疸、肝⼤和肝脏组织学改变的综合征，发病年龄在3个⽉以内。

根据我国实际情况先后采⽤了'婴⼉肝炎综合征'或'婴⼉肝病综合征'名称，对促进我国婴⼉期胆汁淤积性肝病的研究起到了重要作⽤。

病理学家将胆汁淤积定义为光镜下见到⽑细胆管、肝细胞和肝脏其他部位有胆⾊素存在；⽣理学家将胆汁淤积定义为肝细胞⽑细胆管胆汁流量减少或胆汁流中断；临床学家将胆汁淤积定义为从胆汁正常排泄的物质在⾎液和肝外组织中贮积，引起病理性黄疸，肝⼤伴质地改变，粪便颜⾊变浅和肝功能异常。

2004年北美⼉科学会提出胆汁淤积标准：总胆红素<85µmol/L，结合胆红素>17 µmol/L或总胆红素>85 µmol/L时，结合胆红素⽐例>20%[1]。

2005年美国肝病研究协会(American Association for the study of liver disease，AASLD)⾸先提出婴⼉肝内胆汁淤积综合征的概念[2]。

婴⼉胆汁淤积肝病系指婴⼉期(包括新⽣期)由各种原因引起的肝细胞⽑细胆管胆汁形成减少或胆汁流障碍，导致正常通过胆汁排泄的物质(胆红素、胆汁酸、胆固醇等)在肝细胞内和⽑细胆管、胆管淤积，导致⾎结合胆红素升⾼，临床表现为病理性黄疸、肝⼤和/或质地改变，肝功能异常[3]。

现欧美⼉科学会和胃肠肝脏营养学会共同制定胆汁淤积指南，强调结合胆红素>17 µmol/L，应进⾏胆汁淤积的评估[4]。

胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识一、本文概述《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识》旨在汇集全球肝病领域的最新研究成果与临床经验，为医生提供一个全面、系统的胆汁淤积性肝病诊断和治疗指南。

胆汁淤积性肝病是一类以胆汁分泌和排泄障碍为特征的肝脏疾病，其临床表现多样，诊断与治疗具有一定的挑战性。

本文将从胆汁淤积性肝病的定义、分类、发病机制、临床表现、实验室检查、影像学检查、病理诊断、治疗原则等方面进行详细阐述，以期为临床医生的实际工作提供有力的参考和支持。

本文将重点关注胆汁淤积性肝病的早期诊断方法、鉴别诊断要点、治疗策略选择以及长期随访管理等方面，以期提高胆汁淤积性肝病的诊疗水平，改善患者预后。

本文还将强调多学科协作在胆汁淤积性肝病诊断和治疗中的重要性，提倡跨学科交流和合作，共同推动胆汁淤积性肝病研究的深入发展。

《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识》旨在为临床医生提供一个全面、系统的胆汁淤积性肝病诊断和治疗指南，以期提高胆汁淤积性肝病的诊疗水平，改善患者预后，为肝病领域的发展做出积极贡献。

二、胆汁淤积性肝病的病因与发病机制胆汁淤积性肝病是一种复杂的临床病理过程，其病因多种多样，发病机制也各不相同。

了解这些病因和发病机制对于胆汁淤积性肝病的正确诊断和治疗至关重要。

胆汁淤积性肝病的病因大致可以分为肝内和肝外两大类。

肝内病因主要包括病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等，这些疾病可以影响肝脏的正常结构和功能，导致胆汁分泌和排泄障碍。

肝外病因则主要包括胆道梗阻、胆道结石、胆道肿瘤等，这些疾病可以直接影响胆道系统的通畅性，引发胆汁淤积。

发病机制方面，胆汁淤积性肝病主要涉及胆汁分泌不足、胆汁排泄受阻和肝细胞损伤等几个方面。

胆汁分泌不足可能是由于肝细胞功能受损，导致胆汁酸合成减少或分泌障碍。

胆汁排泄受阻则可能是由于胆道系统梗阻或胆道运动功能失调，使得胆汁无法正常流入十二指肠。

肝细胞损伤则可能是由于各种原因导致的肝细胞坏死或凋亡，使得肝细胞无法维持正常的胆汁分泌和排泄功能。

· 论著·基于潜在剖面分析的儿童肝移植受者术后心理行为适应特征的异质性研究王贝贝　王艳　黄明珠　陆伊娜　唐诗【摘要】　目的 探索儿童肝移植受者心理行为适应特征的异质性亚型及不同类别儿童肝移植受者的特征差异。

方法　选取741例接受活体肝移植手术儿童受者，由其照护者填写自制一般资料调查表、世界卫生组织5项身心健康指标（WHO-5）中文版量表及长处与困难问卷（SDQ ）（家长版），进行调查。

以SDQ 5个维度得分为模型的外显变量，采用潜在剖面分析构建儿童肝移植受者心理行为适应特征分类模型，分析儿童肝移植受者心理行为适应特征的潜在类别，并采用单因素分析和logistic 回归分析潜在类别的影响因素。

结果　儿童肝移植受者心理行为适应特征存在3个潜在类别，分别为同伴交往问题组（302例）、心理行为适应组（145例）及心理行为调节困难组（294例）。

将前两组合并为心理行为健康组（447例），与心理行为调节困难组（294例）在长处与困难问卷的5个维度得分及困难总分比较差异均有统计学意义（均为P <0.001）。

logistic 回归分析显示，年龄≤5岁、原发病为非胆汁淤积性肝病、主干家庭类型为儿童肝移植受者心理行为调节困难的危险因素，性别为女、父母教育水平高、照护者WHO-5得分高为儿童肝移植受者术后心理行为调节困难的保护因素（均为P <0.05）。

结论　儿童肝移植受者的心理行为适应特征存在异质性，医护人员应关注不同心理行为适应类别的儿童肝移植受者的不同特征，采取针对性的筛查和干预策略，以改善儿童肝移植受者的心理行为适应结局。

【关键词】　肝移植；儿童受者；心理健康；行为；异质性；照护者；潜在剖面分析；长处和困难问卷【中图分类号】　R617，R395.1　【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2023）06-0010-09Heterogeneity of psychological and behavioral adaptation characteristics of pediatric recipients after liver transplantation based on latent profile analysis Wang Beibei *, Wang Yan, Huang Mingzhu, Lu Yi’na, Tang Shi. *Department of Nursing , Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine , Shanghai 200127, China Corresponding author: Huang Mingzhu, Email: **********************【Abstract 】 Objective To explore heterogeneous subtypes of psychological and behavioral adaptation characteristics of pediatric recipients after liver transplantation and the characteristics differences of different types of children after liver transplantation. Methods Seven hundred and forty-one children who underwent living-related liver transplantation were enrolled. The self-designed general information questionnaire, Chinese version of 5-Item World Health Organization Well-Being Index (WHO-5) and the parent-report version of the Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) were filled out by their guardians. The scores of five dimensions of SDQ were used as the manifest variables of the model. The classification model of psychological and behavioral adaptation characteristics of pediatric recipients after liver transplantation was constructed by latent profile analysis. The latent categories of psychological and behavioral adaptation characteristics of pediatric recipients after liver transplantation were analyzed. The influencingDOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023150基金项目：上海市自然科学基金（23ZR1438600）；2023年度上海交通大学医学院护理科研重中之重项目（Jyhz2302）作者单位： 200127　上海，上海交通大学医学院附属仁济医院护理部 （王贝贝），肝脏外科（王贝贝、王艳、黄明珠、陆伊娜、唐诗）作者简介：王贝贝（ORCID ：0000-0002-6760-3215），硕士，研究方向为移植护理，Email ：********************通信作者：黄明珠（ORCID ：0000-0001-5907-0896），副主任护师，研究方向为护理管理、移植护理，Email ：huangmingzhu@第 14 卷　第 6 期器官移植Vol. 14　No.6　2023 年 11 月Organ Transplantation Nov. 2023　factors of latent categories were analyzed by univariate analysis and logistic regression model. Results There were three latent categories of psychological and behavioral adaptation characteristics of pediatric recipients after liver transplantation, including peer communication problem group (n=302), psychological and behavioral adaptation group (n=145) and psychological and behavioral adjustment difficulty group (n=294). The first two groups were merged into the psychological and behavioral health group (n=447), which had significant differences in the five dimensions and the total score of difficulties of SDQ compared with the psychological and behavioral adjustment difficulty group (n=294) (all P<0.001). Logistic regression analysis showed that age≤5 years old, primary disease of non-cholestatic liver disease, stem family were the risk factors for psychological and behavioral adjustment difficulties in pediatric recipients after liver transplantation. Female gender, high education levels of parents and high WHO-5 score of guardians were the protective factors for psychological and behavioral adjustment difficulties in pediatric recipients after liver transplantation (all P<0.05). Conclusions The psychological and behavioral adaptation characteristics of pediatric recipients after liver transplantation are heterogeneous. Medical staff should pay extensive attention to different characteristics of pediatric recipients after liver transplantation with different psychological and behavioral adaptation categories and adopt targeted screening and intervention strategies, aiming to improve psychological and behavioral adaptation outcomes of pediatric recipients after liver transplantation.【Key words】Liver transplantation; Pediatric recipient; Psychological health; Behavior; Heterogeneity; Guardian;Latent profile analysis; Strengths and Difficulties Questionnaire肝移植是儿童终末期肝病的最佳治疗选择，以胆道闭锁为主的3岁以下婴幼儿已逐渐成为儿童肝移植最主要的受者群体，占所有适应病例的60%～70%[1-3]。

新生儿胆汁淤积症胆汁酸转运体和转录调控的研究进展宾淑铭1 杨秀芳1.2 1 广东医科大学 （湛江 524023）2 广东省中山市人民医院新生儿科（中山 528403）【摘 要】 新生儿引起肝内胆汁淤积是由感染、遗传代谢性疾病、胃肠外营养、基因突变等各种不同病因导致胆汁形成、分泌和排泄障碍。

胆汁在体内淤积会影响新生儿的生长发育，严重者出现肝纤维化、肝功能衰竭等不可逆的改变，其发病的机制涉及参与肝脏胆汁酸分泌的各种转运体、肝细胞膜转运蛋白转录和和转录后的调控等。

本文归纳总结近年来国内外关于胆汁酸转运体及其转录和转录后的调控，从而为此疾病的防治提供理论依据，为将来降低其发生率和改善预后。

【关键词】 胆汁淤积；转运体；生物机制；转录调控DOI ：10. 3969 / j. issn. 1000-8535. 2023. 04. 019Research progress of bile acid transporters and transcriptional regulation in neonatal cholestasis BIN Shuming 1，YANG Xiufang 1.2 1 Guangdong Medical University ，Zhanjiang 524023，China2 Department of Neonatology ，ZhongShan City People ’s Hospital ，Zhongshan 528403，China【Abstract 】 Neonatal intrahepatic cholestasis is caused by infection ，genetic metabolic diseases ，parenteral nutrition ，gene mutation and other different causes leading to bile formation ，secretion and excretion disorders ．Bile stasis in the body will affect the growth and development of the newborn ，and in severe cases ，irreversible changes such as liver fibrosis and liver failure will occur ．The pathogenesis of bile stasis involves various transporters involved in the secretion of bile acids in the liver ，transcription and post transcription regulation of liver cell membrane transporters ．In this paper ，we summarized the recent studies on bile acid transporters and their transcriptional and post transcriptional regulation at home and abroad ，so as to provide a theoretical basis for the prevention and treatment of this disease ，and to reduce its incidence and improve its prognosis in the future.【Key words 】 cholestasis ；transporter ；biological mechanism ；transcriptional regulation通信作者：杨秀芳，E-mail ：·综 述·新生儿肝内胆汁淤积是指各种原因导致胆汁形成、分泌和排泄功能障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠，从而导致胆红素、脂肪酸和其他物质在血液、肝脏中储积以及肠道中胆汁酸的不足的病理状态［1］。

∗基金项目:国家自然科学基金资助项目(编号:82170585/ 81970507);广州市科技计划项目(编号:20102010013);广州市医学重点学科建设项目(编号:2021-2023)作者单位:510180广州市第一人民医院广州消化疾病中心/华南理工大学附属第二医院消化内科第一作者:陈慧婷,女,医学硕士,主任医师㊂E-mail:eychen-huiting@通讯作者:周永健,E-mail:eyzhouyongjian@ ㊃专家论坛㊃慢性胆汁淤积性肝病患者肠-肝轴功能变化研究进展∗陈慧婷,周永健㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀胆汁淤积性肝病;肠-肝轴;肠道菌群;肠道屏障㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.03.001㊀㊀Role of gut-liver axis in patients with chronic cholestatic liver diseases㊀Chen Huiting,Zhou Yongjian.Department of Gastroenterology,Guangzhou Digestive Disease Center,First People's Hospital,School of Medicine,South China University of Technology,Guangzhou510180,Guangdong Province,P.R.China㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Cholestasis liver diseases;Gut-liver axis;Gut microbiota;Gut barrier㊀㊀肝脏是人体最大的代谢器官和解毒中心,能够分解代谢营养物质和毒性物质,阻止有害物质进入循环系统,而肠道是机体防御的最前线,是人体最大的免疫器官㊂肠道与肝脏之间的相互作用即肠-肝轴(gut-liver axis),肠道中的营养成分㊁细菌及其代谢产物等通过门静脉进入肝脏,而肝脏中的物质通过胆道系统排泄入肠道㊂肠道微生物群及其代谢产物㊁肠粘膜屏障㊁细菌移位和胆汁酸代谢是肠-肝轴的关键特征[1]㊂肠道菌群紊乱可导致肠道中有害物质增加,有益物质减少,肠道屏障功能受损,肠道来源的细菌产物和代谢物可暴露于肝脏,通过肝-肠循环诱发肝细胞损伤和肠道炎症的发生,并影响肝脏的正常功能,而肝病的进展又会进一步加重肠道菌群的失调,最终导致肝病加重,形成恶性循环㊂因此,保持肠道的健康稳态,对于维持正常的肝脏功能具有重要的作用㊂胆汁淤积是指免疫㊁遗传㊁环境等因素造成胆汁形成㊁分泌和排泄障碍,胆汁不能正常流入十二指肠而进入血液循环的病理学状态,患者可出现黄疸㊁尿色加深㊁乏力㊁瘙痒等㊂各种原因造成肝脏病变导致胆汁淤积性疾病统称为胆汁淤积性肝病(cholestasis liver diseases),主要包括原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)和原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)㊂胆汁淤积性肝病起病隐匿,早期常无明显症状而仅表现为血清碱性磷酸酶(ALP)㊁γ谷氨酰转肽酶(GGT)和免疫球蛋白IgG升高,疾病进展后可出现高胆红素血症,且具有进展为肝纤维化㊁肝硬化㊁肝衰竭,甚至死亡的风险㊂目前,胆汁淤积性肝病的病因仍不清楚,研究表明肠-肝轴的失衡是胆汁淤积性肝病发生和发展的重要因素㊂1㊀肠-肝轴肠道和肝脏通过门静脉㊁胆道系统和体循环进行双向交流(crosstalk),其中肠道菌群对于维持肠-肝轴的稳态至关重要㊂肠道微生物群不仅影响着肠道局部功能,而且对全身免疫系统的成熟和维持㊁物质代谢等均起着非常重要的作用㊂肠道微生物种类繁多,包括细菌㊁古生菌㊁真菌和病毒等㊂肠道细菌主要由厚壁菌㊁拟杆菌㊁放线菌和变形杆菌四个门类的细菌组成㊂肠道微生物群的组成受到宿主内在遗传(如基因型)和外在环境(如饮食㊁运动㊁寒冷暴露㊁感染和抗生素等)等诸多因素的影响㊂肠道微生物群紊乱是包括肝病在内的许多疾病发生的基础,肠道微生物紊乱导致肠道通透性升高和细菌移位,称为病原体相关分子模式(PAMPs)㊂PAMPS在血液循环中识别肝细胞中的免疫受体,进而激活炎症级联反应,进入门静脉循环,导致肝细胞损伤㊁肝纤维化和肝硬化[1]㊂此外,肠道微生物代谢物如胆汁酸的变化会影响肠道和肝脏的生理功能㊂肠内胆汁酸分布的改变可以改变肠法尼醇X受体(FXR)活性和成纤维细胞生长因子(FGF)15/19表达,对胆汁酸体内平衡至关重要[2]㊂反之亦然,肝脏通过胆汁系统和体循环释放胆汁酸和炎症介质,如细胞因子等参与肠道沟通㊂2㊀肠道屏障与细菌移位肠道屏障由单层上皮细胞形成,上皮细胞由肠上皮细胞㊁杯状细胞㊁潘氏细胞㊁Tuft细胞和肠嗜铬细胞等组成㊂肠细胞由连接蛋白紧密连接在一起,并与肠腔中的粘液㊁抗菌肽㊁免疫球蛋白㊁产生短链脂肪酸(SCFAs)的共生菌等协同作用,保护肠道免受病原微生物群的伤害[3]㊂肠道屏障对于维持肠道和宿主内部微生物之间的物理和功能隔离是十分重要的㊂在正常情况下,物质有选择性地通过肠道上皮细胞,而当存在肠道屏障功能障碍时主要表现为肠漏(leaky gut),即肠道通透性增加和细菌移位等㊂受损的肠道屏障使得微生物/代谢产物和PAMPs通过门静脉到达肝脏,并通过激活肝脏枯否细胞㊁肝窦内皮细胞㊁肝星状细胞等,导致炎症级联反应[4]㊂在肝脏疾病,特别是肝硬化患者,可以观察到细菌移位增加是一种受细菌过度生长㊁淋巴组织缺陷㊁免疫系统对微生物和PAMPs的异常反应影响的病理生理发生机制㊂3㊀胆汁酸和肠道微生物群之间的相互作用肠-肝轴的一个重要部分是胆汁酸和肠道微生物群之间的相互作用㊂肠道细菌可以将初级胆汁酸代谢为次级胆汁酸改变胆汁酸的信号特性,维持粘液层和紧密连接的完整性,进而改善肠道屏障[5];反过来,胆汁酸也可以通过胆汁酸受体直接或间接地调节肠道微生物群的组成[6]㊂胆汁酸通过肝脏和肠道中的FXR和膜结合G蛋白受体5(TGR5)传递信号[6]㊂胆固醇合成初级胆汁酸,后者在肝细胞中与牛磺酸或甘氨酸结合后释放到肠道中,吸收脂质和脂溶性维生素,大多数在末端回肠被主动重吸收,少部分(约5%)转化为次级胆汁酸,被被动重吸收或排出㊂初级和次级胆汁酸在小肠和大肠中被重新吸收,并通过门脉血返回肝脏,每天完成4~12次的肠肝循环[7]㊂肠道微生物包括拟杆菌㊁梭菌㊁真杆菌㊁乳酸杆菌和大肠杆菌等菌群产生的胆盐水解酶(BSH)[4,8]和7α-脱羟基酶可促进初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化㊂FXR通过调控胆汁酸转运和代谢相关基因的表达,促进胆汁酸的肝肠清除,其活性受胆汁酸调节,间接影响肠道菌群㊂胆汁酸依赖性FXR激活还可防止胆汁淤积大鼠肠道屏障功能障碍和细菌移位㊂FXR激动剂已被证明可以预防胆汁淤积症㊁肝硬化㊁动脉粥样硬化和炎症性肠病(IBD)的炎症反应[7]㊂奥贝胆酸(OCA)是FXR激动剂,可调节胆汁酸稳态㊁脂质代谢㊁糖异生和炎症纤维化过程,抑制内源性胆汁酸合成,使小肠中厚壁菌门的比例增加㊂4㊀肠-肝轴与胆汁淤积性肝病PSC患者常同时伴发IBD㊂在肝移植前进行结肠切除术可以降低供体肝脏PSC复发的风险[9,10]㊂从这些现象可以看出肠道和肝脏之间的联系似乎在PSC中更加明显[11],提示肠-肝轴是PSC发病的重要因素[2]㊂多个队列研究显示,与健康对照组比, PSC患者粪便菌群多样性显著降低,并伴有一些特殊物种的丰度改变[2],即共生细菌的相对丰度降低,潜在致病物种丰度增加,主要表现为韦荣球菌㊁梭状芽孢杆菌㊁链球菌属㊁乳杆菌属和肠球菌属等的丰度增加,而粪杆菌属和粪球菌属的丰度降低[1]㊂一项招募了10例PSC-IBD患者的临床试验表明,粪菌移植(FMT)后患者肠道菌群多样性得到显著改善,其中3例患者血清碱性磷酸酶降低了50%以上[11]㊂另一方面,微生态失衡会导致肠道通透性改变并损伤肝脏㊂肺炎克雷伯菌改变了PSC患者的上皮屏障,导致细菌移位,肝脏T辅助17细胞(Th17)诱导的免疫反应导致的肝损伤与肠道通透性相关[12]㊂此外,也有研究发现PSC和PBC患者肝组织胆管上皮细胞具有异常高浓度的内毒素水平[13]㊂总而言之,以上研究提示肠道通透性增加和细菌移位是PSC病理生理学的关键特征㊂目前,还没有完全阐明肠屏障功能障碍是在疾病发展之前还是之后,但可以推断肠屏障功能障碍和炎症可以作为 恶性循环 的一部分促使疾病进展㊂因此,改善肠屏障功能可能是一个有前途的治疗策略㊂在PBC,肠道菌群㊁肠通透性增加和细菌移位也是重要的发病机制[1]㊂与PSC相似,与健康对照人群比,PBC患者肠道微生物组的特点是细菌α多样性降低,链球菌属㊁乳杆菌属和双歧杆菌属丰度增加,而健康人群则是产丁酸盐的粪杆菌属的丰度增加㊂此外,与熊去氧胆酸(UDCA)治疗应答者相比, UDCA治疗无应答者粪杆菌丰度有所降低[14]㊂上海交通大学马雄团队[15]也评估了UDCA治疗初治PBC患者的肠道菌群,发现血清次级胆汁酸水平与PBC患者肠道中富集的菌属呈正相关,而与健康对照组中富集的菌属呈负相关,表明次级胆汁酸水平可能取决于微生物组的组成㊂此外,他们还发现UDCA显示出可以通过减少嗜血杆菌属(Haemophilus spp)㊁链球菌属(Streptococcus spp)和假单胞菌属(Pseudomonas spp)丰度,增加在健康对照中丰度比较高的拟杆菌属(Bacteroidetes spp)㊁Sutterella spp和Oscillospira spp的丰度,部分恢复肠道微生物组的组成[16]㊂在长期暴露于细菌抗原的情况下,BALB/c小鼠肝组织学特征的发展与PBC相当[17]㊂临床上,PBC患者胃和小肠通透性增加[18]㊂与丙型肝炎患者比,脂磷壁酸(lipoteichoic acid,LTA)作为革兰阳性菌的一种细胞壁成分,在PBC患者的肝组织胆管和血清有所增加[19]㊂PBC 患者血清LPS水平高于健康对照[20]㊂总之,这些发现表明PBC患者肠道屏障功能障碍㊂5㊀靶向肠-肝轴治疗胆汁淤积性肝病的可能策略与展望靶向肠道菌群的治疗措施包括益生菌㊁抗生素和FMT等㊂调节肠-肝轴的进一步治疗策略还包括FXR激动剂,后者可以治疗胆汁酸代谢障碍㊁抑制细菌过度生长㊁改善肠屏障功能和肝组织炎症㊂在治疗PSC方面,小样本PSC-IBD患者使用含4种乳酸菌和2种双歧杆菌属的配方治疗3个月未显示明显的疗效[21]㊂抗生素治疗,如万古霉素和甲硝唑,可降低PSC患者血清碱性磷酸酶和胆红素水平,Mayo PSC风险评分下降,但机制尚不清楚㊂利福昔明治疗对PSC无明显疗效[22],但服用米诺环素超过一年可使碱性磷酸酶水平和Mayo PSC风险评分降低[23]㊂如前所述[11],小样本临床试验提示FMT后PSC患者肠道菌群多样性得到显著改善㊂UDCA被广泛用于治疗PSC,但缺乏对包括死亡在内的长期临床疗效的益处分析㊂治疗PBC的基本方法是促进胆汁酸代谢,而UDCA的一线治疗通过诱导胆汁酸流动,增加胆汁酸排泄㊂除了用于治疗瘙痒症的利福平外,目前暂无关于使用抗生素㊁益生菌或FMT 治疗PBC的明确报道[1]㊂综上所述,针对肠-肝轴在慢性胆汁淤积性肝病病理生理学方面的作用和转化研究以及研发靶向肠-肝轴治疗慢性胆汁淤积性肝病的策略,如功能菌群的分离培养㊁肠道菌群代谢产物的功能鉴定㊁肠屏障模型的体外构建㊁菌群与疾病的因果关系验证㊁临床大样本前瞻性队列研究等,是当前临床科研的前沿命题,值得广大研究工作者进一步关注㊂ʌ参考文献ɔ[1]Blesl A,Stadlbauer V.The gut-liver axis in cholestatic liver disea-ses.Nutrients,2021,13(3):1-33.[2]Yan S,Yin X M.Gut microbiome in liver pathophysiology andcholestatic liver disease.Liver Res,2021,5(3):151-163. [3]Albillos A,De Gottardi A,Rescigno M.The gut-liver axis in liverdisease:Pathophysiological basis for therapy.J Hepatol,2020,72(3):558-577.[4]Tripathi A,Debelius J,Brenner D A,et al.The gut-liver axis andthe intersection with the microbiome.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2018,15(7):397-411.[5]Tilg H,Adolph T E,Trauner M.Gut-liver axis:Pathophysiological concepts and clinical implications.Cell Metab, 2022,34(11):1700-1718.[6]Wahlstrom A.Outside the liver box:The gut microbiota as pivotalmodulator of liver diseases.Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2019,1865(5):912-919.[7]Chiang J Y L,Ferrell J M.Bile acid metabolism in liver pathobiolo-gy.Gene Expr,2018,18(2):71-87.[8]Wahlstrom A,Sayin S I,Marschall H U,et al.Intestinal crosstalkbetween bile acids and microbiota and its impact on host metabolism.Cell Metab,2016,24(1):41-50.[9]Alabraba E,Nightingale P,Gunson B,et al.A re-evaluation ofthe risk factors for the recurrence of primary sclerosing cholangitis in liver allografts.Liver Transpl,2009,15(3):330-40. [10]Vera A,Moledina S,Gunson B,et al.Risk factors for recurrenceof primary sclerosing cholangitis of liver ncet,2002, 360(9349):1943-1944.[11]Allegretti J R,Kassam Z,Carrellas M,et al.Fecal microbiota trans-plantation in patients with primary sclerosing cholangitis:a pilot clinical trial.Am J Gastroenterol,2019,114(7):1071-1079. [12]Nakamoto N,Sasaki N,Aoki R,et al.Gut pathobionts underlie in-testinal barrier dysfunction and liver T helper17cell immune re-sponse in primary sclerosing cholangitis.Nat Microbiol,2019,4(3):492-503.[13]Sasatomi K,Noguchi K,Sakisaka S,et al.Abnormal accumulation ofendotoxin in biliary epithelial cells in primary biliary cirrhosis and pri-mary sclerosing cholangitis.J Hepatol,1998,29(3):409-416. [14]Furukawa M,Moriya K,Nakayama J,et al.Gut dysbiosis associat-ed with clinical prognosis of patients with primary biliary cholangitis.Hepatol Res,2020,50(7):840-852. [15]Chen W,Wei Y,Xiong A,et prehensive analysis of serumand fecal bile acid profiles and interaction with gut microbiota in primary biliary cholangitis.Clin Rev Allergy Immunol,2020,58(1):25-38.[16]Tang R,Wei Y,Li Y,et al.Gut microbial profile is altered in pri-mary biliary cholangitis and partially restored after UDCA therapy.Gut,2018,67(3):534-541.[17]Haruta I,Kikuchi K,Hashimoto E,et al.Long-term bacterial ex-posure can trigger nonsuppurative destructive cholangitis associated with multifocal epithelial b Invest,2010,90(4): 577-588.[18]Feld J J,Meddings J,Heathcote E J.Abnormal intestinal permeabilityin primary biliary cirrhosis.Dig Dis Sci,2006,51(9):1607-1613.[19]Haruta I,Hashimoto E,Kato Y,et al.Lipoteichoic acid may affectthe pathogenesis of bile duct damage in primary biliary cirrhosis.Autoimmunity,2006,39(2):129-135.[20]Zhao J,Zhao S,Zhou G,et al.Altered biliary epithelial cell andmonocyte responses to lipopolysaccharide as a TLR ligand in patients with primary biliary cirrhosis.Scand J Gastroenterol,2011,46(4):485-494.[21]Vleggaar F P,Monkelbaan J F,Van Erpecum K J.Probiotics inprimary sclerosing cholangitis:a randomized placebo-controlled crossover pilot study.Eur J Gastroenterol Hepatol,2008,20(7): 688-692.[22]Tabibian J H,Gossard A,El-Youssef M,et al.Prospectiveclinical trial of rifaximin therapy for patients with primary sclerosing cholangitis.Am J Ther,2017,24(1):e56-e63. [23]Silveira M G,Torok N J,Gossard A A,et al.Minocycline in thetreatment of patients with primary sclerosing cholangitis:results of a pilot study.Am J Gastroenterol,2009,104(1):83-88.(收稿:2023-02-14)(本文编辑:陈从新)。

肝移植的困境与对策探讨肝移植作为一种治疗重型肝病的方法，已经逐渐被人们所接受。

但是，肝移植在医疗技术上还存在许多困难和挑战，为了更好地解决这些问题，我们需要深入探讨肝移植的困境和对策。

肝移植的困境之一是供需不平衡问题。

由于肝脏捐赠不容易，肝移植的需求远远大于供给。

一些病人等待肝脏移植的时间非常长，因为捐赠者程度严重影响了授予的有效性，而等待时间反过来也影响了患者的治疗和生存率。

肝移植的困境之二是技术挑战。

肝移植的手术难度较大，涉及的血管和器官也非常复杂。

这就要求医生具备非常专业化且高超的技术和经验，但若肝器官质量不佳或接受者身体条件不允许，肝移植做多不是保障器官健康的方法，并有可能导致器官的丢失。

肝移植的困境之三是后期管理问题。

肝移植后的患者需要长期使用免疫抑制剂来抑制免疫系统对被移植的器官进行排异的过程。

这些药物有许多副作用，如增加感染、肿瘤发生风险和肝脏损伤等。

同时，在生活方面，他们也需要继续接受医生的关注，以监测肝移植后的健康状态和生活质量。

针对肝移植面临的困境和挑战，我们可以从以下几方面寻求对策。

首先，要加强肝脏捐赠意识教育。

通过对公众进行肝移植相关知识的普及和宣传，可以提高大众对肝移植意识的认识和了解，并且可能会鼓励更多的人捐赠肝脏，从而增加肝脏供给，缓解供需不平衡的问题。

其次，要加强医生技术水平的提升。

整个肝移植手术繁琐复杂，需要高度专业化和丰富经验，为了保证肝移植手术的成功和病人的治疗效果，医生需要持续不断地加强自身技术和经验的提升，并在手术中精心把控技术的使用和整个手术的流程。

最后，要加强对患者后期管理的关注。

医生需要在肝移植成功后密切关注患者的生活、用药和身体状况，能够及时发现和解决后期管理中出现的问题，从而提高肝移植后的生活质量。

总之，肝移植是一项非常重要的医疗方法，但是它面临很多困难和挑战。

我们需要采取有效的对策，以解决肝移植过程中的问题，使其更好地服务于患者的健康和生命质量。