中山大学药理学课件 第31-33章__作用于内分泌系统的药物(2)

拮抗TSH促进腺体增生的作用，使腺体 缩小，血管增生减轻
临床应用
单纯性甲状腺肿（大脖子病） 甲亢危象 合用硫脲类，危象消除即停药 甲亢术前
不良反应
急性反应 过敏所致血管神经性水肿、 上呼吸道水肿及喉头水肿 慢性碘中毒
诱发甲状腺功能紊乱
三. 放射性碘
药理作用机制 辐射（ β射线等）损伤甲状腺实质 临床应用 甲状腺摄碘功能测定： 甲亢时摄碘率高，摄碘高峰时间前移 甲减时摄碘率低，摄碘高峰时间移后 甲状腺功能亢进治疗

（五）促胰岛素分泌药 瑞格列奈 那格列奈 （六）醛糖还原酶抑制剂 醛糖还原酶 依帕司他
减弱由β受体介导的糖代谢活动

(二). 体内过程
口服易吸收，生物利用度 约为80% ； 血浆蛋白结合率约为75%； t1/2: 硫氧嘧啶类为2小时，甲硫咪唑为 4.7小时； 主要在肝脏代谢，部分与葡糖醛酸结合 而排泄； 可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应 注意。
(三)、临床应用
甲亢内科保守治疗
临床应用

产生胰岛素抵抗的糖尿病病人 Ⅱ型糖尿病 嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、 上呼吸道感染 曲格列酮明显肝毒性
不良反应

药理作用
改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症， 高血糖 纠正脂质代谢紊乱 改善高血压：收缩压、平均血压、舒 张压均下降 对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用 抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸 肌醇信号通路 明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋 白尿的发生
(二). 双胍类 苯乙双胍(phenformin) 二甲双胍(metformin)
药理作用 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加 促进组织对葡萄糖的摄取 减少肝细胞糖异生 减慢葡萄糖在肠道的吸收 增加胰岛素与胰岛素受体结合 降低胰高血糖素
临床应用 轻症糖尿病，肥胖病人 不良反应 乳酸性酸血症及酮尿 苯乙双胍（70年后弃用）
(三).α -葡萄糖苷酶抑制剂
新型口服降糖药 阿卡波糖(acarbose) 伏格列波糖(voglibose) 机制



在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合 物的酶 阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少 服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入 量
(四). 胰岛素增敏剂
(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性) 噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲 格列酮）/脂肪酸代谢干扰剂（依托莫司） /β3受体激动剂
过敏反应 消化道反应 粒细胞缺乏症 – 严重不良反应(监测) 甲状腺肿 – 长期用药后，甲状腺代偿 增大
二. 碘和碘化物 (KI, NaI及复方碘溶液) 药理作用 小剂量补碘，治疗单纯性甲状腺肿 大剂量 – 抑制T3、T4释放
抑制甲状腺蛋白水解酶 影响过氧化物酶，抑制甲状腺素的合成 (Wolff-Chaikoff 效应)
1. 药理作用机制
降血糖


内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞） 降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶 细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数 目和亲和力） 氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用 第三代磺酰脲类 抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶 酶原的活力
对水排泄的影响

对凝血功能的影响
四.药理作用
维持生长发育

甲状腺激素分泌不足: 呆小症(cretinism) 粘液性水肿
促进物质代谢，增加BMR，产热增加；
促进代谢和增加产热

提高交感 – 肾上腺系统的感受性


对CA反应性增加 神经过敏、震颤、心跳加快，血压升高
五. 体内过程
生物利用度： T3为50%-75%，T4为 90%-95%, 血浆蛋白结合率高达99%以上 T3与蛋白质的亲和力低于T4 ，其游离量为T4的10 倍 口服易吸收，T3吸收快，作用强而快，消除慢； T4作用慢而弱，维持时间长 t1/2: T3为2天， T4为5天 主要在肝、肾线粒体脱碘，与葡糖醛酸或硫酸结 合而排泄 可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意
二 口服降糖药
(一)、磺酰脲类
甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepride) 格列喹酮 (gliquidone)

2、临床应用 糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病 （饮食控制无效） 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用 量
氯磺丙脲：

促进ADH分泌，治疗尿崩症
3. 不良反应 胃肠道反应 中枢神经系统症状 粒细胞减少，黄疸及肝损害 持久性低血糖
4. 药物相互作用
血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结 合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起 低血糖。 与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导） 合用，作用减弱。 口服避孕药使胰岛素分泌功能下降 乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用 可造成低血糖
六.
临床应用
呆小病：重在预防和及早治疗 粘液性水肿：



从小量开始，逐渐增大至足量避免诱发心血管疾病 垂体功能低下时宜先用皮质激素, 否则可导致急性 肾上腺皮质功能不全 急性昏迷者立即静脉大剂量注射L- T4
单纯性甲状腺肿：取决于病因(补碘或甲状腺激素) T3抑制试验：用于诊断甲亢、大脖子病
抗甲状腺素药 一、硫脲类 硫氧嘧啶类(thiouracils) 甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶 咪唑类(imidazoles) 甲巯咪唑（他巴唑） 卡比马唑（甲亢平）
(一)、药理作用机制
抑制甲状腺激素合成


抑制过氧化物酶，抑制酪氨酸的碘化和耦联反应 对已经生成的T4无作用，疗效需2 - 3week起效
丙硫氧嘧啶可抑制外周组织内T4转化为T3(重症甲 亢，甲亢危象）
免疫抑制作用

使血中TSI(甲状腺刺激性免疫球蛋白)含量下降 β肾上腺素受体数目减少，cAMP活性下降

2 DIT
T4 ；DIT + MIT
T3 （过氧化酶）
释放：

胞饮作用，将TG吞入细胞内，经蛋白水解酶水解后释放
调节： 下丘脑分泌TRH 合成，甲状腺增生
垂体前叶分泌TSH
T3 、T4
三. 作用机制
T3与甲状腺受体结合 – 调控该受体所中介的 因表达，发挥作用。
甲状腺激素受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、 肠组织，胞膜、线粒体及核内均有分布。 甲状腺激素受体为可结合DNA的非组蛋白，分子量52kD， 可能为原癌基因的产物。 饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病时受体数目减少 对T3的亲和力比T4大10倍 与胞核染色质上的受体结合，使RNA多聚酶活性增加， 启动、调控转录，增加mRNA及蛋白质合成。
临床应用
重症糖尿病(IDDM, Ⅰ型）
非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口 服降糖药未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症 酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）
合并症 重度感染 消耗性疾病 高热、妊娠、创伤 手术的各型糖尿病
不良反应
低血糖反应：
< 2.77mmol/L(50mg%)致死 及早发现，严重者立即注射50%葡萄 糖 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏 迷及非酮症性糖尿病昏迷 过敏反应：异体蛋白进入人体所致
作用机制
胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 两个135kD的α -亚单位 两个90kD 的β -亚单位
α -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 β -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激 酶。
作用机制假说
胰岛素诱导第二信使形成
与INsR
α -亚单位结合，激活β -亚单位 的自身磷酸化，激活β -亚基上的酪氨酸 蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进 而产生生物效应
磺酰脲类 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈）

胰岛素治疗
一
胰岛素的结构

胰岛素
分子量为56kD的酸性蛋白质
由两条多肽链以二硫键共价相连 A链有21个氨基酸残基

B链有30个氨基酸残基。
胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响
糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵
解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和 异生。 脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸 转运增加，FFA、酮体生成减少。 蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、 蛋白质合成增加。 钾离子转运：激活钠、钾- ATP酶，K+内 流增加，胞内K+浓度增加。 加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减 少


轻症、不宜手术者、放射性碘治疗及中、重度病人等 开始大剂量，抑制甲状腺素合成，1-3月后视病情减量 使甲状腺功能控制正常，以便手术； 使甲状腺增生充血，术前2周加服碘剂 诱因为T3 、T4大量释放入血，导致高热、心衰、肺水肿 及水、电解质紊乱
甲状腺术前准备


甲状腺危象的辅助治疗（合用碘剂）布到胞膜，
促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性， 加速葡萄糖的转运
体内过程
口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 代谢快，t1/2仅为9-10分钟， 但作用可维持数小时 主要在肝、肾灭活 经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解 成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入 微量锌使制剂稳定 中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射
一 甲状腺激素类的化学结构
二.甲状腺激素的合成、贮存、分 泌与调节
碘的摄取：

甲状腺腺泡细胞主动摄碘，浓集碘（碘泵） 甲状腺中碘化物浓度为血中25倍，甲亢时为血中的250倍 碘化物经过氧化酶的作用 活性碘 酸残基结合 生成MIT，DIT 与甲状腺球蛋白酪氨