氟苯尼考的研究进展及临床应用摘要:氟苯尼考是氯霉素类广谱抗菌药,广泛应用于畜牧业和水产养殖业生产上,随着使用范围的扩大,其在药效学和药物代谢动力学方面已有了广泛研究｡该文主要介绍了氟苯尼考的理化性质､抗菌机理､药效学､药物代谢动力学及联合抗药性,概括了氟苯尼考的常用检测方法和在常见动物体内的应用｡关键词:氟苯尼考;研究现状;临床应用Advance in the Research and Clinical Application of FlorfenicolAbstract: Florfenicol is a broad-spectrum antimicrobial which was widely used in aquaculture and livestock. It belonged to Chloramphenicol class. With the expanding usage, it had been widely studied on pharmacodynamics and pharmacokinetics. The main content in this article involved the physical and chemical properties, antibacterial mechanism, pharmacodynamics, pharmacokinetics and joint resistance of florfenicol, its common detection methods and the application for animals.Key words: Florfenicol; research review; clinical application氟苯尼考(Florfenicol)又称氟甲砜霉素(Thiamphenicol),是一种新型的氯霉素类广谱抗生素,属于美国FDA认证通过的4种抗菌剂之一｡其化学名称为D(+)-苏-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨-3-氟丙醇,是氯霉素类广谱抗菌药中甲砜霉素的3位氟衍生物｡其化学结构式[1]见图1,分子式为C12H14Cl2FNO4S,分子量为358.22｡氟苯尼考为白色或类似白色的结晶状粉末,无臭｡在二甲基甲酰胺中极易溶解,在甲醇中溶解,在冰醋酸中略溶,在水或氯仿中极微溶解[2],其0.5%水溶液的pH值为4.5~6.5｡其在动物体内的代谢产物有氟苯尼考胺､氟苯尼考醇､氟苯尼考草氨酸和单氯氟苯尼考等,其中,氟苯尼考胺是在动物肝脏中存在时间最长的代谢物,而且氟苯尼考的所有代谢物在100℃下､6 mol/L盐酸溶液中水解2 h后,都可以转变成氟苯尼考胺｡因此,一般将氟苯尼考胺作为动物源食品中氟苯尼考的指示性残留物之一[3]｡氟苯尼考是一类专门用于动物新型抗革兰氏阳性菌､革兰氏阴性菌及甲砜霉素耐药性细菌的广谱抗生素｡氟苯尼考可用作饲料添加剂,治疗鱼类､牛､猪等的细菌性疾病｡其最大特点是抗菌谱广､吸收良好､体内分布广泛,在体内无残留或残留较低,特别是无潜在性致再生障碍性贫血发生的作用｡它是由美国先灵-保雅(Schefing-Plough)公司在20世纪80年代末研制开发的,1990年首次在日本上市,主要应用于水产养殖业;1993年在挪威以Aquatlor的商品名称上市,用于治疗大西洋鲑鱼疖病;1995年法国首先上市用氟苯尼考注射剂治疗牛呼吸道疾病,商品名为Nuflor,继而拉开了氟苯尼考在欧洲及世界范围广泛上市的帷幕｡我国于1999年批准氟苯尼考为国家二类新兽药,用于在水产养殖方面治疗鳗鲡爱德华氏病和赤磷病｡1氟苯尼考药效学1.1抗菌机理氟苯尼考的作用机理及抗菌谱同氯霉素和甲砜霉素,能抑制细菌70S核糖体,可与50S亚基结合,抑制肽酰基转移酶,从而抑制肽链的延伸,干扰蛋白质的合成[4]｡细菌对氯霉素的耐药机制主要与耐药基因cat和cmlA有关,2个耐药基因均位于质粒上,与细菌对氟苯尼考的耐药性无直接关系[5]｡Maren等[6]在对氟苯尼考治疗猪大肠杆菌病的药效分析时,发现一种floR基因的承载质粒,命名为Pmbsf1｡此质粒是目前分离的携带floR基因的最小质粒,它的floR区域与从牛大肠杆菌中分离的不同｡1.2抗菌活性氟苯尼考具有极广的抗菌谱,可用于预防和治疗各种细菌性疾病,对耐氯霉素和甲砜霉素的细菌仍然敏感,如沙门氏菌､大肠杆菌､志贺氏菌､金黄色葡萄球菌､变形杆菌､嗜血杆菌等｡研究表明,氟苯尼考对各种细菌的最小抑菌浓度(MIC)分别是大肠杆菌3.1 μg/mL､金黄色葡萄球菌3.1 μg/mL､产气荚膜梭菌16 μg/mL､禽多杀性巴氏杆菌0.5 μg/mL､嗜水气单胞菌1 μg/mL､副溶血弧菌0.5 μg/mL､溶藻弧菌2 μg/mL､鱼类链球菌4 μg/mL､志贺氏菌3.1 μg/mL､猪传染性胸膜肺炎放线杆菌0.20~1.56 μg/mL､牛呼吸道疾病的病原菌0.5 μg/mL[1,7-10]｡1.3氟苯尼考的联合抗药性为了避免单一用药引起抗药菌株的产生以及增强药物疗效､降低成本等,经常会考虑到将氟苯尼考与其他药物联用,以考察药物治疗的效果｡胡功政等[11]对氟苯尼考与多西环素联合应用的体外抗菌活性做了研究,结果表明,氟苯尼考对鸡大肠杆菌等9种标准菌株的MIC为0.2~1.6 μg/mL,与氯霉素相似或略低一些,比甲砜霉素低1/2~1/80;对耐氯霉素､甲砜霉素的鸡大肠杆菌､鸡白痢沙门氏菌和猪大肠杆菌临床分离株仍有较强的抗菌作用｡棋盘法测得氟苯尼考与多西环素联合应用对鸡大肠杆菌､鸡白痢沙门氏菌､猪链球菌和金黄色葡萄球菌均无关联作用,对前3种菌的部分抑制浓度指数为1.5,联合应用时的氟苯尼考MIC值比其单独使用时减小了1/2｡如氟苯尼考以1∶2与多西环素联合使用时,对鸡大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌速率与氟苯尼考单药相比均有增加,当浓度大于或等于4×MIC时,呈协同作用｡江丽等[12]采用棋盘法进行恩诺沙星､TPM､多西环素分别与氟苯尼考联合应用､对大肠杆菌与药敏试验｡结果表明,4种抗菌药物都有较强的抑菌能力,氟苯尼考的MIC为4 μg/mL,恩诺沙星的MIC为0.1 μg/mL,TPM的MIC为16 μg/mL,多西环素的MIC为4 μg/mL｡氟苯尼考与恩诺沙星联合应用得到的分级抑菌浓度(FIC)指数为2,表现为无关作用;与TPM联合应用得到的FIC为0.47,p李静云等[14]用高效液相色谱法研究了静注､肌注和口服氟苯尼考在中国明对虾体内的药物代谢动力学特征,结果表明,3种给药方式的血药经时过程均符合二室开放模型,符合一级吸收二项指数方程｡试验以15 mg/kg的剂量,血窦内注射给药达峰时间为5 min,肌肉注射达峰时间为15 min;以13.56 mg/kg药饵投喂达峰时间为0.6 h｡吴先爱等[15]通过给健康鸡和感染鸡同时注射氟苯尼考进行比较发现,鸡感染大肠杆菌之后,氟苯尼考仍表现出分布迅速､广泛和消除快的特点｡内服给药氟苯尼考在感染鸡体内同样具有吸收迅速､消除较快及最大血药浓度较高等特点｡按30 mg/kg给感染鸡内服氟苯尼考以后,系统生物利用度为70.94%±1.09%｡张收元等[16]在对鲫体内的药物代谢动力学研究发现,以10 mg/(kg·d)剂量的氟苯尼考对鲫进行口服,得出氟苯尼考在鲫血浆中的药物代谢动力学符合一室模型､一级速率吸收､一级速率消除｡其消除半衰期为9.7 h,表观分布容积为2.49 L/kg,总体清除率为0.18 L/(kg·h),最大血药浓度为2.99 μg/mL,达峰时间为4.1 h｡时书宁等[17]对猪的药物代谢动力学研究表明,氟苯尼考混悬液在猪体内具有吸收慢､消除慢､生物利用度高､有效血药浓度时间长及缓释的特点｡肌肉注射氟苯尼考混悬液及普通注射液后的药时数据分别符合一室､二室开放模型｡3氟苯尼考检测方法氟苯尼考的检测方法主要有液相色谱法､电位法､旋光法､紫外分光光度计法｡目前氯霉素类药品残留的主要检测方法是高效液相色谱法和气相色谱法｡但伴随着灵敏度和特异性要求的提高,免疫分析法成为食品中氯霉素类残留测定的主要筛选方法,而GC-MS､LC-MS成为测定氯霉素类常用的定量和确证方法[18]｡氟苯尼考易溶于甲醇､乙腈､丙酮､乙酸乙酯等有机溶剂,常用样品提取步骤为用乙酸乙酯萃取,萃取液浓缩后以水溶解,用正己烷进行液-液分配脱脂,水相过C18柱,用甲醇洗脱,再进行后续测定;或用正己烷进行液-液分配脱脂,除去正己烷后用乙酸乙酯把氯霉素类残留从水相中反萃取出来,将乙酸乙酯浓缩至近干状态,以适当溶剂溶解残渣后再过固相萃取柱净化[18]｡在测定中常常要考虑到氟苯尼考的主要代谢产物氟苯尼考胺的残留｡由于氟苯尼考胺为弱碱性物质,故常用离子对色谱原理进行分析,常用的离子对试剂有庚烷磺酸钠和十二烷基硫酸钠｡用庚烷磺酸钠作为离子对试剂时,氟苯尼考胺与氟苯尼考的出峰位置相距不大,且无杂峰干扰,十二烷基硫酸钠作为离子对试剂可以起到增强氟苯尼考胺在反相色谱柱上保留的作用,而且十二烷基硫酸钠要比庚烷磺酸钠便宜[19]｡4氟苯尼考临床应用由于氟苯尼考的抗菌谱广及无潜在性致再生障碍性贫血等优点,近年来被广泛应用于畜牧生产和水产养殖中,现将其主要的应用范围简要总结如下(表1)｡5展望氟苯尼考最早被用于水产抗菌药,由于其优于氯霉素的特性,在畜牧业和水产养殖业中已得到了广泛的应用｡随着近几年水产养殖业的迅速发展以及国家对食品安全的重视,对氟苯尼考的研究越来越重视｡同时,我国要想在对外贸易中占优势,必须把好食品安全关口,从食品源头抓起｡因此,做好氟苯尼考的药物代谢动力学研究､制定氟苯尼考在动物体内的休药期规范,将在我国食品出口贸易中起到至关重要的作用｡参考文献:[1] 陈晓慧,刘明春,焦阳. 氟苯尼考的研究应用进展[J]. 中国家禽,2006,28(14):50-52.[2] 赵汉取,王雨晨,韦肖杭,等. 新一代抗生素—氟苯尼考及其在水产养殖中的应用[J]. 水产科技情报,2007,34(4):165-168.[3] 孙雷,张骊,徐倩,等. 氟苯尼考的毒性及残留检测方法研究进展[J]. 中国兽药杂志,2009,43(6):49-52.[4] CANNON M,HARFORD S,DA VIES J. A comparative study on the inhibitory actions of chloramphenicol, thiamphenicol and some fluorinated derivatives[J]. Antimicrob Chemother,1990, 26:307-317.[5] SAMS R A. Chemisty and metabolism of a novel-broad-spectrum antibiotic[J]. Tieraeritliche Umscbau,1995,50(10):703-707.[6] MAREN B,STEFAN S. Molecular analysis of florfenicol-resistant Escherichia coli isolates from pigs[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2004,53:58-64. [7] 田淑琴,王庆福,向会耀. 氟苯尼考残留对消费者肠道细菌耐药性的影响[J]. 黑龙江畜牧兽医,2007(2):77-79.[8] 张旭,王大菊,伍金娥. 氟苯尼考对禽多杀性巴氏杆菌的抗菌后效应[J]. 华中农业大学学报(自然科学版),2006,25(4):408-410.[9] 杨汉春,王庆华,荣强. 猪气喘病的免疫与防治技术[J].中国兽医杂志,2003,12(39):37-39.[10] 曹海鹏,闫明,杨先乐. 氟苯尼考的体外抑菌作用及其对鲫抗嗜水气单胞菌感染的效果[J]. 渔业现代化,2007,34(4):47-53.[11] 胡功政,苑丽,刘智明,等. 氟苯尼考及其与多西环素联合的体外抗菌作用[J]. 中国兽医学报,2004,24(4):379-382.[12] 江丽,雷淑珍. 氟苯尼考与多种抗菌药物联合应用对大肠杆菌的体外抑菌试验[J].广东畜牧兽医科技,2008,33(3):42-44.[13] 王春华,刘国权. 氟苯尼考与三甲氧苄嘧啶配伍应用对鸡大肠杆菌病的临床疗效试验[J]. 中国兽药杂志,2006,40(10):49-51.[14] 李静云,李健,王群,等. 氟苯尼考3种不同给药方式在中国明对虾体内的药代动力学研究[J]. 海洋科学,2006,30(7):64-68.[15] 吴先爱,沈建忠,胡顶飞,等. 静注与内服氟苯尼考在大肠杆菌感染肉鸡体内的药代动力学[J]. 中国兽医学报,2002,22(6):609-611.[16] 张收元,操继跃,罗宇良. 氟苯尼考在鲫体内的药动学研究[J]. 水利渔业,2007,27(3):97-99.[17] 时书宁,方炳虎,陈浩文,等. 氟苯尼考混悬注射液与普通注射液在猪体内的药代动力学比较[J]. 中国兽医科学,2009,39(1):79-83.[18] 王绪卿,吴永宁. 色谱在食品安全分析中的应用[M]. 北京: 化学工业出版社,2004.102-104.[19] 郭霞,张素霞,沈建忠,等. 鱼肌肉中氟苯尼考和氟苯尼考胺残留的高效液相色谱检测[J]. 中国兽医科学,2006,36(9):743-747.[20] 陈红伟,李英伦. 单剂量氟苯尼考内服及肌注在家兔体内药代动力学研究[J]. 中国兽医学报,2008,28(2):166-169.[21] 汪代华,李英伦. 桑白皮对氟苯尼考在传染性胸膜肺炎山羊的药代动力学影响[J]. 黑龙江畜牧兽医,2007(3):87-89.[22] 张丽云, 李继连. 氟苯尼考混悬剂对牛子宫内膜炎的疗效观察[J]. 中国兽医杂志,2007,43(8):45-46.[23] 王静,任晓明,张启超. 氟苯尼考对保育仔猪的临床药效观察[J]. 黑龙江畜牧兽医,2009(5):98-99.[24] 黄守琼, 周城. 不同药物对鸭传染性浆膜炎的临床疗效观察[J]. 畜牧市场,2009(10):37-38.。
