动物源食品中氟苯尼考及氟苯尼考胺残留检测方法的研究进展

氟苯尼考及其代谢物氟苯尼考胺在鸡肌肉中的残留消除规律谢恺舟;张小杰;陈学森;谢星;孙瑛瑛;张跟喜;王金玉;陈国宏【期刊名称】《畜牧兽医学报》【年(卷),期】2012(043)008【摘要】本试验旨在研究氟苯尼考及其代谢物氟苯尼考胺在鸡肌肉中的残留消除规律.鸡肌肉样品经丙酮、二氯甲烷提取,饱和正己烷脱脂,氮吹仪吹干浓缩后,以乙腈-磷酸二氢钠溶液(0.01 mol· L-1,含0.005 mol·L-1十二烷基硫酸钠和0.1％三乙胺)(体积比35∶65)为流动相,流速为1.0 mL·min-1,在激发波长225 nm、发射波长285 nm处用高效液相色谱荧光检测器检测.结果:测得鸡肌肉中氟苯尼考、氟苯尼考胺的检测限分别为1.5和0.5 μg·kg-1(S/N=3)、定量限分别为5和2μg·kg-1(S/N=10).各试验组京海黄鸡分别按体质量以25.0、50.0和100.0mg·kg-1·d-1剂量给药,每天1次,连续5d内服给药后,休药第1天时,鸡肌肉中氟苯尼考及其代谢物氟苯尼考胺的残留量均达到峰值,且残留量随给药剂量的增大而增大,随休药期的延长而降低.休药第7天时,鸡肌肉中氟苯尼考及其代谢产物氟苯尼考胺的总残留量均低于MRLs(100 μg·kg-1)；休药第11天时,鸡肌肉中氟苯尼考及其代谢产物氟苯尼考胺的总残留量均低于检测限；氟苯尼考、氟苯尼考胺在鸡肌肉中的残留量及其总残留量均与给药剂量呈正相关.%A study on florfenicol (FF) and florfenicol amine (FFA) residue depletion was conducted in chicken muscle. FF and FFA were extracted from chicken muscle with acetone and dichlo-romethane. The extract solution was degreased in n-hexane saturated with acetonitrile, dried in nitrogen evaporator and residues were dissolved in mobile phase. FF and FFA were determinated by high performance liquidchromatography (HPLC) with fluorescence detector. The mobile phase was acetonitrile-monosodium phosphate solution(0. 01 mol o L-1 , containing 0. 005 mol o L-1 SDS and 0. 1% triethylamine)(35 :65 by volume) , the flow rate was 1. 0 mL o min-1. The fluorescence detection was with an excitation wavelength of 225 nm and an emission wavelength of 285 nm. Result were as follows: The limits of detection(LODs)of FF and FFA were 1.5 μg o kg-1 (S/N = 3) and 0. 5 μg o kg-1(S/N = 3), respectively. The limits of quantit ation (LOQs)were 5 μg o kg-1 (S/N=10)and 2 μg·kg-1 (S/N= 10) , respectively. After the chickens orally administered successively FF capsules of 25. 0 mg o kg-1 , 50. 0 mg o kg-1 and 100. 0 mgokg-1 of body weight one time every day for 5 days, respectively, at the first withdrawal day, the maximum residues of FF and FFA were detected. The residues were rising with the dosage and reducing with the withdrawal time. At the 7th withdrawal day, the total residues of FF and FFA were all lower than the MRLs (100 μg·kg-1); and all lower than the lowest LOD at 11th withdrawal day. The residues and total residues of FF and FFA in chicken muscle were all positively correlated with FF orally administered doses.【总页数】8页(P1298-1305)【作者】谢恺舟;张小杰;陈学森;谢星;孙瑛瑛;张跟喜;王金玉;陈国宏【作者单位】扬州大学动物科学与技术学院,扬州225009;江苏省动物遗传繁育与分子设计重点实验室,扬州225009;扬州大学动物科学与技术学院,扬州225009;江苏省动物遗传繁育与分子设计重点实验室,扬州225009;扬州大学动物科学与技术学院,扬州225009;江苏省动物遗传繁育与分子设计重点实验室,扬州225009;南京农业大学动物医学院,南京210095;扬州大学动物科学与技术学院,扬州225009;江苏省动物遗传繁育与分子设计重点实验室,扬州225009;扬州大学动物科学与技术学院,扬州225009;江苏省动物遗传繁育与分子设计重点实验室,扬州225009;扬州大学动物科学与技术学院,扬州225009;江苏省动物遗传繁育与分子设计重点实验室,扬州225009;扬州大学动物科学与技术学院,扬州225009;江苏省动物遗传繁育与分子设计重点实验室,扬州225009【正文语种】中文【中图分类】S859.84【相关文献】1.高效液相色谱荧光检测法同时检测鸡蛋中氟苯尼考及其代谢物氟苯尼考胺残留[J], 谢恺舟;姚宜林;徐东;陈学森;谢星;戴国俊;刘宗平;陈国宏2.虾肌肉中氟苯尼考和氟苯尼考胺残留的高效液相色谱检测方法研究 [J], 郭霞;张素霞;李建成;沈建忠3.氟苯尼考及其代谢物氟苯尼考胺在斑点叉尾(鮰)体内的残留消除规律 [J], 刘永涛;艾晓辉;杨红;袁科平;李荣4.氟苯尼考及其代谢物氟苯尼考胺在鸡蛋中的残留消除规律 [J], 张静;周倩;高玉时;唐修君;陆俊贤;马丽娜;陈大伟;唐梦君5.禽蛋中氟苯尼考及代谢物氟苯尼考胺残留检测及其消除建议研究 [J], 徐丽;周丽芳;袁桂兴因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

氟苯尼考属于氯霉素类（CAPs ）［1］，包括氯霉素（CAP ）及其衍生物，又称酰胺醇类。

氟苯尼考为动物专用的半合成酰胺醇类抗生素，其特点是抗菌谱广、体内分布广泛、注射或内服均吸收良好［2］。

氟苯尼考（FF ）具有较强的免疫抑制作用［3］，并具有胚胎毒性［4］。

随着FF 在兽医临床的大量使用，其耐药菌株也在不断增加。

动物源性食品中CAPs 及其代谢产物的残留检测方法主要包括高效液相色谱法（HPLC ）、气相色谱法（GC ）、气相色谱-质谱法（GC-MS ）、液相色谱-质谱法（LC-MS ）、酶联免疫法（ELISA ），其中确证方法主要是质谱法［5］。

本试验参照《GB/T 22338-2008动物源性食品中氯霉素类药物残留量测定》，提出相应改进措施，在确保检测结果准确与可靠的前提下，简化前处理过程，缩短前处理时间，对提高鸡蛋中氟苯尼考残留检测的工作效率具有重要意义。

1材料与方法1.1试剂与耗材除非另有说明，本方法所用试剂均为分析纯，水为GB/T 6682规定的一级水。

甲醇：色谱纯，乙腈：色谱纯，氨水，正己烷，乙酸乙酯，氟苯尼考标准品：纯度≥99.0%；微孔滤头（尼龙）：孔径0.22μm 。

1.2仪器设备天平：感量0.01g 、0.00001g ，高速冷冻离心机：≥8000r/min ，液相色谱-串联质谱仪：带电喷雾离子源，移液器：100μL 、1000μL ，氮吹仪，均质器，多管涡旋振荡器。

1.3仪器条件色谱柱：ACQUITY UPLCTMBEH C18（1.7μm ，2.1×100mm ）；柱温：30℃；进样量：2.00μL ；流动相：A 乙腈，B 水。

1.4检测方法1.4.1标准储备液、中间液及工作液配制标准储备液（100μg/mL ）：准确称取约10.0mg 氟苯尼考标准物质（精确到0.1mg ）于100mL 容量瓶中，用甲醇定容至刻度，配制成100μg/mL 标准储备液（-20℃保存4个月）。

LC-MS/MS检测动物源性食品中12种激素类、硝基咪唑类和酰胺醇类药物残留佟芳荻，潘晓敏，邱国林，林佳顺（深圳市中鼎检测技术有限公司，广东深圳 518000）摘 要：本研究建立了动物源性食品中12种激素类、硝基咪唑类和酰胺醇类药物残留量的液相色谱-串联质谱检测方法。

结果表明，12种目标药物在0.2～100.0 ng·mL-1呈现良好的线性关系，相关系数在0.995～0.999，定量限为0.1～1.0 μg·kg-1，加标回收率和精密度均满足相关检测要求。

本研究建立的方法可以准确、快捷地对12种激素类、硝基咪唑类和酰胺醇类药物的残留量进行检测。

关键词：液相色谱-串联质谱；激素类药物残留；硝基咪唑类药物残留；酰胺醇类药物残留；动物源性食品Detection of Residues of 12 Hormone Drugs, Nitroimidazole Drugs, and Amphenicols Drugs in Animal Derived Foods byLC-MS/MSTONG Fangdi, PAN Xiaomin, QIU Guolin, LIN Jiashun(Shenzhen Zhongding Testing Technology Co., Ltd., Shenzhen 518000, China) Abstract: This study established a liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the detection of 12 hormone, nitroimidazole, and amphenicols residues in animal derived foods. The results showed that the 12 target drugs showed a good linear relationship between 0.2 and 100.0 ng·mL-1, with a correlation coefficient of 0.995 to 0.999 and a quantitative limit of 0.1 to 1.0 μg·kg-1. The recovery rate and precision of the spiked drugs met the relevant detection requirements. The method established in this study can accurately and quickly detect the residues of 12 hormones, nitroimidazoles, and amphenicols.Keywords: liquid chromatography with mass spectrometry; hormone drug residues; nitroimidazole drugs residues; amphenicols drugs drug residues; animal derived foods在现代养殖业中，激素的使用可起到改善产品性状的作用，促进动物生长的同时提高生产效率[1]。

氟苯尼考及其制剂研究进展
万进;麻红利;孙少辉;戴银娣;张刚;王聪;赵晖
【期刊名称】《中国兽药杂志》
【年(卷),期】2022(56)10
【摘要】对近年来国内外氟苯尼考药物、制剂及不良反应等报道进展进行综述。

阐述了国内氟苯尼考的生产、质量、原料、制剂研发进展,氟苯尼考的毒副反应等报道进展,分析了氟苯尼考制剂引发不良反应的几种可能因素,并对氟苯尼考新制剂工艺在养殖业减抗限抗的时代背景下发挥氟苯尼考更大应用价值做出展望。

文章对氟苯尼考关键点综述有助于养殖场及研发人员加深对氟苯尼考的认识并制定养殖场更合理的氟苯尼考制剂使用方案。

【总页数】6页(P54-59)
【作者】万进;麻红利;孙少辉;戴银娣;张刚;王聪;赵晖
【作者单位】中牧实业股份有限公司;中牧南京动物药业有限公司;中牧实业股份有限公司黄冈动物药品厂;中国兽医药品监察所
【正文语种】中文
【中图分类】S859.79
【相关文献】
1.动物源食品中氟苯尼考及氟苯尼考胺残留检测方法的研究进展
2.基于制剂新技术提高氟苯尼考溶解性的研究进展
3.分散固相萃取剂-液相色谱串联质谱法测定鸡肉和鸡蛋中氟苯尼考和氟苯尼考胺残留
4.HPLC-MS/MS测定动物性食品中氟苯尼考
及氟苯尼考胺残留量结果的不确定度评定5.氟苯尼考及代谢物氟苯尼考胺对斑马鱼胚胎氧化应激的影响
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液质联用检测鱼肉中氟苯尼考和氟苯尼考胺的残留量
李莹莹;宋永青;赵榕;牛晋阳;郭文萍
【期刊名称】《食品科学》
【年(卷),期】2010(031)012
【摘要】建立同时测定鱼肉中氟苯尼考和氟苯尼考胺的液质联用检测方法(HPLC-MS/MS).样品采用碱性乙酸乙酯提取,正己烷脱脂,电喷雾离子源正负模式切换,多反应监测(MRM),内标法定量.检出限分别为氟苯尼考1 μg/kg,氟苯尼考胺5 μ/kg.低、中、高3水平的加标回收率在87.0%～1 10.4%之间,相对标准偏差均小于6.2%.
该方法前处理简便快速,分s析速度快,灵敏度高.
【总页数】4页(P219-222)
【作者】李莹莹;宋永青;赵榕;牛晋阳;郭文萍
【作者单位】中国肉类食品综合研究中心,北京,100068;中国肉类食品综合研究中心,北京,100068;中国肉类食品综合研究中心,北京,100068;中国肉类食品综合研究
中心,北京,100068;中国肉类食品综合研究中心,北京,100068
【正文语种】中文
【中图分类】O657.63
【相关文献】
1.肉类中氟苯尼考和氟苯尼考胺的残留量检测 [J], 李娜
2.液质联用法检测禽蛋中氟苯尼考和氟苯尼考胺残留 [J], 李雅宁; 苏亚; 郭林云
3.鸡、猪组织中甲砜霉素、氟苯尼考、氟苯尼考胺残留量测定的GC-MS法建立
[J], 张丽萍;孟蕾;张盼盼;吴宁鹏;吴志明
4.液质联用检测水产品中氯霉素、氟苯尼考和甲砜氯霉素的残留量 [J], 殷平;陈舜胜;邓晓军;赵善贞
5.液相色谱串联质谱法快速测定鸡蛋中金刚烷胺、氟苯尼考和氟苯尼考胺残留量[J], 陈国;王全胜;吴银良
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可食动物肌肉、肝脏和水产品中氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考残留量的测定——适用范围和方法原理4.2.2.1适用范围适用于可食动物肌肉、肝脏、鱼和虾中氯霉素、和残留量的液相色谱-串联质谱测定。

办法检出限：为0.1ug/kg、甲砜霉素和氟苯尼考为1.0ug/kg。

4.2.2.2办法原理试样中的氯霉素、甲砜霉素和氟甲砜霉素残留以碱性提取，提取液旋转蒸发挥干，残渣以水溶解，经液液分配脱脂后供高效液相色谱-串联质谱仪分析，内标法峰面积定量。

4.2.2.3 试剂和材料甲醇、乙酸乙酯、正已烷为色谱级；氨水(25%)；无水硫酸钠：650℃灼烧4h，冷却后储于密封容器中备用；标准品氯霉素、甲砜霉素和氟甲砜霉素，纯度≥99.5%；氯霉素-D5，纯度≥98%。

标准贮备液：精确称取适量的氯霉素、甲砜霉素和氟甲砜霉素标准物质，用甲醇配成100μg/mL的标准储备液，该溶液于-18℃下保存期一年；混合标准储备液：精确吸取一定量标准储备液于50.0mL容量瓶中，用水稀释至刻度，1mL该溶液分离含20ng的氯霉素、甲砜霉素和氟甲砜霉素，该溶液于4℃下保存期三个月。

内标标准储备液1：精确吸取100μL氯霉素-D5标准液于10.0mL容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，该溶液于4℃保存。

保存期半年；内标标准储备液2：精确吸取1.00mL内标标准储备液于50.0mL容量瓶中，用水稀释至刻度。

该溶液于4℃保存。

保存期三个月。

混合标准工作溶液：按照每种标准的敏捷度和仪器线性范围，临用时吸取一定量的混合标准储备液和内标标准储备液，用水配成适当浓度的混合标准工作液。

4.2.2.4仪器和设备液相色谱-串联质谱仪：配有电喷雾离子源；分析天平：感量0.1mg和0.01g；离心机：4000r/min；高速台式离心机：13000r/min；组织捣碎机；匀质器；转蒸发器；超声波；液体混匀器；聚丙烯离心管：50mL，1.5mL，具塞；鸡心瓶：25mL；比色管：50mL，具塞。

氟苯尼考检测技术研究进展
李艺;李孝文;孙志良
【期刊名称】《动物医学进展》
【年(卷),期】2011(032)009
【摘要】氟苯尼考(FF)是兽医专用酰胺醇类广谱抗菌药物,具有安全高效、体内分布广等特点,在兽医临床上应用广泛.随着研究深入,氟苯尼考的检测手段从复杂、繁琐的电位法,发展到了简便、快速的、智能的色谱法；同时,各种先进检测技术的联用手段也得到了研究者的广泛应用,如色谱与质谱联用技术、毛细管电泳技术等,这些方法具有定性定量准确、抗干扰能力强、选择性好等特点.论文综述了氟苯尼考的检测技术及应用情况,为发展操作简便、成本合理、灵敏度高的氟苯尼考检测技术提供参考,并对其检测新策略进行了展望.
【总页数】5页(P89-93)
【作者】李艺;李孝文;孙志良
【作者单位】湖南农业大学动物医学院,湖南长沙410028;湖南农业大学动物医学院,湖南长沙410028;湖南农业大学动物医学院,湖南长沙410028
【正文语种】中文
【中图分类】S859.7
【相关文献】
1.鸡蛋中氟苯尼考和氟苯尼考胺残留的检测技术研究 [J], 刘明生;甘辉群;刘俊栋;陆桂平;陆广富
2.动物源食品中氟苯尼考及氟苯尼考胺残留检测方法的研究进展 [J], 刘传发;杨帆
3.氟苯尼考固体形态增溶技术研究进展 [J], 刘连超;李雪娇;李金辉;赵兴华;何欣
4.食品中氟苯尼考测定研究进展 [J], 孙璐
5.氟苯尼考耐药性的研究进展 [J], 王长征;刘小提
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氟苯尼考蛋鸡残留多久，蛋鸡产蛋前能不能使用
氟苯尼考在蛋鸡中大概会残留4-5天的样子，氟苯尼考属于酰胺醇类的广谱抗生素，主要用于治疗和预防家禽因为巴氏杆菌、胸膜肺炎等一系列放线菌引起的呼吸系统疾病，也可用于控制敏感菌引起的鱼虾疾病。

但因为它在家禽体内代谢慢所以在鸡蛋、鸡肉中残留的时间较长。

一、氟苯尼考蛋鸡残留多久
1、氟苯尼考在蛋鸡中大概会残留4-5天，因为它在家禽体内代谢慢，所以在鸡蛋、鸡肉中残留的时间较长，所以要严格按照标准来使用氟苯尼考，一般在产蛋的家禽身上少用或者是不用。

2、像鸡蛋和鸭蛋中的氟苯尼考残留，一般是通过饲料添加或者家禽疾病治疗导致体内残留的积累。

氟苯尼考虽不能用于产蛋期，但可用于肉鸡，不过家禽产蛋期时不要用这种药物。

3、在使用氟苯尼考时要严格遵守休药期规定，如果必须要使用的话可以去咨询一下专业的兽医该如何使用氟苯尼考，有什么要注意的事项，不可盲目的用药。

二、蛋鸡产蛋前能不能使用
1、蛋鸡产蛋前不能使用氟苯尼考，氟苯尼考只能用于鸡肉也就是肉鸡，如果用于蛋鸡会对产下的鸡蛋有影响，氟苯尼考是农业部批准使用的动物专用抗菌药，用于敏感细菌所致的猪、鸡、鱼的细菌性疾病，农业部也明确规定，产蛋家禽禁用氟苯尼考。

2、氟苯尼考和其他的一些同类兽药相比，它具有疗效好，价格便宜，应用广泛的优点，但使用时要注意停药期，用于肉鸡的停药期为5天，蛋鸡则不能用。

3、因为氟苯尼考在家禽体内的代谢慢，容易在鸡蛋、鸡肉中残留较长时间，如果没有严格遵照停药期而使用，对人体健康是有风险的。

动物源性食品中残留前处理技术及检测方法研究进展
赵子佳;张宇;孙佳明;张辉
【期刊名称】《吉林中医药》
【年(卷),期】2017(037)001
【摘要】动物源性食品是指全部可食用的动物组织以及蛋和奶,包括肉类及其制品(含动物脏器)、水生动物产品等.由于药物的残留,环境污染等影响,造成动物源性食品的残留,食用后威胁、损害人类健康.样品前处理是对样品中目标化合物进行提取,富集、净化、浓缩等处理措施,主要包括固相萃取法,凝胶渗透法,加速溶剂萃取法等.动物源性食品药物残留具有种类多、检测量小等特点,残留检测技术以高效液相色谱法为主,与紫外、荧光、质谱联用检测效果更佳,为动物源性食品残留监控提供了技术支持.
【总页数】3页(P55-57)
【作者】赵子佳;张宇;孙佳明;张辉
【作者单位】长春中医药大学,长春130117;长春中医药大学,长春130117;长春中医药大学,长春130117;长春中医药大学,长春130117
【正文语种】中文
【中图分类】R155.5
【相关文献】
1.动物源性食品中多兽药残留检测方法的研究进展 [J], 梁飞燕;卢日刚
2.动物源性食品中残留前处理技术及检测方法研究进展 [J], 胡雪玲;李莹
3.动物源性食品中残留前处理技术及检测方法研究进展 [J], 胡雪玲;李莹;
4.动物源性食品中磺胺类药物多残留检测方法研究进展 [J], 张永生;南海娟;魏新军
5.动物源性食品中氟喹诺酮类兽药残留检测方法研究进展 [J], 段宁馨;邹玉婷;古飞燕;刘功良;赵晓娟
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浅谈兽药氟苯尼考宋宇迎李洁丰东升张维谊邓波（上海市农产品质量安全中心上海201708）近期，在全国和各省市食品药品监督管理部门公布的抽检信息中，我们经常可以看到“氟苯尼考”的身影，引发了大众对于“氟苯尼考”是什么、对食品安全有什么影响等问题的思考-本文就兽药氟苯尼考作一概述，以供参考-1来历氟苯尼考是一种广谱抗菌药，是氯霉素的第三代产品-氯霉素有导致动物再生障碍性贫血的弊端，将氯霉素作为兽药使用，再经由人体吸收会对人体产生极大的副作用-科学家经过对氯霉素的改良，得到了一种氯霉素的同类衍生物“甲枫霉素”。

甲枫霉素同样具有广谱的抗菌特性，但是其引起“骨髓抑制”“贫血”等副作用仍会小概率发生，所以作为兽药使用仍会有很大的问题-在20世纪80年代后期，经过对甲枫霉进行氟化改良，得到了“氟苯尼考”，其广谱抗菌特性进一步加强，且很大程度上改善了导致再生障碍性贫血的缺陷-氟苯尼考又名“氟甲枫霉素”，是氯霉素的氟化衍生物，分子式为C&2H&#C4FNO#S,相对分子质量为35&2,—般为白色结晶性粉末，易溶于二甲基酰胺和甲醛，在水中微溶，不易产生耐药性-农业部自2002年禁止在一切可被人类食用的动物中使用氯霉素，在2015版中国兽药典收载的产品中，氟苯尼考已成为氯霉素主要替代品种，主要作为杀菌剂、消炎药使用，为动物专用的酰胺醇类广谱抗生素-2药理特性及应用氟苯尼考是一种动物专用合成抗生素，具有抗菌谱广、吸收迅速、用药后体内分布广泛、残留低等良好的药理学特性，被广泛应用于治疗呼吸系统感染和肠道感染，对沙门菌、大肠杆菌等细菌性疾病的防控及治疗效果显著-氟苯尼考主要作用于细菌70S核糖体的50S亚基，与其A位（受位）结合，抑制了肽酰转移酶的转肽反应和肽链的延伸，从而阻止蛋白质的合成，进而抑制细菌生长在养殖业中，氟苯尼考被普遍应用-在猪的养殖中，氟苯尼考被用于治疗传染性胸膜肺炎2;在鸡的养殖中，氟苯尼考被用于金黄色葡萄球菌感染的后续治疗，疗效显著在奶牛的养殖中，氟苯尼考常被用于治疗子宫内膜炎⑷；在水产养殖业中，氟苯尼考在1999年被批准为国家二类新兽药，常用于治疗鳗鲫爱德华氏病和赤鳍病5-3主要检测方法目前对动物源性食品中氟苯尼考残留量的测定方法主要有免疫分析法、气相色谱法、气相色谱-质谱法、高效液相色谱法、高效液相色谱-串联质谱法-其中，免疫分析法因受抗原或抗体质量不稳定的影响，准确度不高；气相色谱法和气相色谱-质谱法前处理较复杂，需要对样品进行衍生化处理，检测效率不理想；高效液相色谱法和高效液相色谱-串联质谱法是目前国内外较常用的检测方法-高效液相色谱-串联质谱法相和高效液相色谱法都有方便快捷、定量相对准确、线性关系良好、出峰时间稳定、无杂质干扰等优势，二者区别在于高效液相色谱-串联质谱法成本较高，普及较难［6\4使用注意事项氟苯尼考虽然有抗菌谱广、易吸收等优势，但在现阶段，畜禽或水产养殖户在使用过程中容易发生超剂量使用、给药途径和给药间隔不正确、与其他抗生素类药物混用、重复用等问题-氟苯尼考的不正确使用、频繁滥用，致使其使用量高于推荐剂量,对畜禽等产生一定的免疫抑制作用-人类食用氟苯尼考残留超标的动物源性产品，容易损害人体骨髓造血机能，引起粒细胞缺乏、溶血性贫血，甚至死亡等-氟苯尼考虽然对于鸡、鸭等禽类的生殖系统炎症消炎作用良好，但由于其胚胎毒性，可造成禽蛋早期胚胎死亡这与氟苯尼考在禽类体内吸收迅速、分布广泛、半衰期较长、血药浓度较高有关-超剂量服用氟苯尼考，会广泛损害禽肝、肺、肾等脏器，引起组织器官器质性病理变化-若剂量过大，服用6h后就可以直接导致受体死亡；即使小剂量服用，长时间与其它抗生素类药物合并用药，也会引起蓄积中毒8-中国农业部第235号公告《动物性食品中兽药最高残留限量》规定，氟苯尼考作为广谱抗菌药物，可用于猪、牛、羊、禽、鱼等养殖的生产中，但家禽（产蛋）禁用-即经检测后，鸡肉、皮、脂、肝、肾中允许检出不超过标准中规定的氟苯尼考残留量，但在禽蛋中检出氟苯尼考残留是不允许的-氟苯尼考的平均日允许摄入量(Acceptable daily intake,ADI值)为0〜3"g/(kg*d),因此偶尔摄入微量的氟苯尼考不会达到导致人体中毒的限量，但仍需注意不可长期食用，以防该物质在体内残留积累-同时考虑到其它食物中氟苯尼考残留的累计摄入，有关部门需重视禽蛋中氟苯尼考的监管，以保障公众食品安全-5结语伴随促生长类抗生素的逐渐被禁用，治疗型抗生素方面的需要将会日趋加大，加上新兽药的匮乏，合理使用如氟苯尼考等现有的治疗型抗生素就显得尤为重要兽药氟苯尼考抗菌谱广，广泛使用在畜禽及水产养殖业中。

氟苯尼考增溶技术研究进展史兰香1，胡永青2，陈东3，张宝华1（1.石家庄学院化工学院，河北石家庄050035；2.河北省农业利用外资办公室，河北石家庄050011；3.河北高盛药业股份有限公司，河北新乐063000）摘要：氟苯尼考是一种优良的专门用于动物保健的抗菌药物.由于氟苯尼考水溶性很差，生物利用度低，因此限制了其在制剂和临床上的应用，增大氟苯尼考水溶性是提高氟苯尼考生物利用度的关键技术.概述了近年来氟苯尼考增溶技术的研究进展，重点探讨了物理增溶技术和化学修饰增溶技术存在的优势及不足.分析表明：依据前药原理，从氟苯尼考结构出发，用化学方法对其进行结构修饰和改造是彻底解决氟苯尼考溶解性难题的根本途径.同时对氟苯尼考的增溶技术进行了展望.关键词：氟苯尼考；增溶技术；物理增溶；化学修饰增溶；抗菌药物中图分类号：O658.2文献标识码：A 文章编号：1672-1972（2019）06-0101-070引言氟苯尼考又名氟甲砜霉素，其化学名为D （+）-苏-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，化学结构如图1所示.氟苯尼考是一种由美国先灵-葆雅公司研制的新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，对猪胸膜肺炎放线杆菌、支气管败血波士杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌等革兰阳性菌和阴性菌均有强大的杀灭作用.氟苯尼考的结构中，以F 原子取代了氯霉素和甲砜霉素结构中的丙烷链上的羟基，消除了氯霉素和甲砜霉素易产生耐药性的缺陷，以甲砜基团取代了氯霉素和甲砜霉素结构中的硝基，克服了氯霉素和甲砜霉素引起的致再生障碍性贫血的缺点，因此，氟苯尼考抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素，是防治动物感染性疾病用量最大、效果最好的一线抗菌药之一.但氟苯尼考水溶性极差，在动物体内的吸收及生物利用度很低.临床通常采用混入饲料中给药，由于畜禽发病时食欲废绝，药效发挥不充分，导致氟苯尼考用药成本高，且容易造成药物残留.为了克服氟苯尼考水溶性差的缺点，国内外进行了大量增溶研究.笔者就近年来国内外关于氟苯尼考的增溶方法研究进展进行了评述，并对其在增溶领域的发展进行了展望.1物理增溶法物理增溶法主要是使用溶剂、微晶共晶、纳米胶束、分子包合、形成固体分散体等方法来提高氟苯尼考的收稿日期：2019-07-01基金项目：河北省科技支撑项目（19222609D ）作者简介：史兰香（1965-），女，河北唐县人，教授，主要从事化工制药研究.图1氟苯尼考的结构第21卷第6期石家庄学院学报Vol.21，No.62019年11月Journal of Shijiazhuang University Nov.2019溶解度、溶出速率和生物利用度.1.1溶剂法为了制备氟苯尼考溶液剂和注射剂，常采用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜等有机溶剂溶解氟苯尼考.高木真等[1]采用无毒的丙二醇、丙三醇与水混合溶剂溶解氟苯尼考，配方如下：氟苯尼考5~30%（W /V ），丙二醇30%~50%（V /V ），柠檬酸钠1.8%~2.2%（W /V ），吐温或/和司盘0.01%~0.5%（W /V ），纤维素衍生物0.5%~1.5%（W /V ），柠檬酸适量.孙胜锋[2]采用丙二醇、二甲基乙酰胺、苯甲醇、α-吡咯烷酮混合溶剂溶解氟苯尼考制备了氟苯尼考注射液.杨宏伟等[3]也用二甲基乙酰胺与聚乙二醇混合溶液溶解氟苯尼考制备了氟苯尼考注射液.这类溶液剂或注射剂制备方法都使用了大量有机溶剂，存在潜在的毒性，注射时常引起局部刺激及疼痛反应，虽然改进后全部或部分采用了无毒的醇类为溶剂，使动物的适口性得到改善，但配方成分复杂，需加热溶解，耗能较高，利润较低.1.2共晶微晶法郝红勋等[4]于35~45℃下，将一定摩尔比例的氟苯尼考与柠檬酸在乙醇、乙腈、异丙醇中配制成饱和溶液，通过氢键作用，使氟苯尼考与柠檬酸形成共晶体来提高氟苯尼考的溶解度和溶出度，使氟苯尼考的摩尔溶解度提高了3.3倍.其优点是不需要破坏和产生共价键就能对氟苯尼考进行修饰，来达到提高氟苯尼考的溶解度的目的，但是，本方法溶解度提高有限.曹航等[5]以水为反溶剂，以丙酮为改良溶剂，在4℃下用羟丙甲纤维素（HPMC ）修饰氟苯尼考，制备了氟苯尼考微晶体，与氟苯尼考原药溶解度（2.12g/L ）相比，氟苯尼考微晶体的溶解度提高到3.13g/L ，但溶解度提高仍然不理想.1.3纳米胶束法宋益民等[6]以棕榈酸、油酸、共轭亚油酸、顺-15-二十四碳烯酸、脂蜡酸、亚油酸等长链羧酸与各种乙酰化的壳聚糖自组装成纳米胶束，然后再与1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺、N ，N'-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、N ，N-二异丙基乙胺等催化剂中的一种或几种混合，再在超声波和pH 值调节剂的作用下与氟苯尼考混合，经透析处理，冷干制得固体氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸钠纳米胶束冻干粉.本方法制备工艺复杂，生产成本高，也没有报道制备成的氟苯尼考纳米胶束的溶解度.1.4包合法用毒性较低的环糊精包合技术提高难溶药物的溶解度和溶出度是常用的药物增溶增效方法.邓利斌等[7]、魏小藏等[8]和桂亮等[9]等分别用2-羟丙基-β-环糊精或β-环糊精包合氟苯尼考来提高其在水中的溶解性.浙江万方公司[10，11]用2-羟丙基-β-环糊精与β-环糊精混合物为包合剂，丙二醇嵌段聚醚、聚乙二醇单甲醚等为分散剂，琥珀酸钠、甘油等为潜溶剂，采用分子包合技术，在80~83℃下对氟苯尼考进行包合，经喷雾干燥制备了氟苯尼考包合制剂，产品溶解度约为46.3g/L ，代表国内最高物理增溶水平.但以该类β-环糊精的包合物制成的口服液，溶解度仍达不到要求，水中易析出絮状物，规模化养殖供氟苯尼考饮水剂时，易堵塞饮水管道，达不到药效浓度.且以2-羟丙基-β-环糊精的包合物制成的口服液，制备成本高.杨少林[12]报道了分别以α、β、γ-环糊精在水中80℃下包合氟苯尼考制备氟苯尼考包合物的方法，该法制备的包合物再通过与葡萄糖混合，制备了氟苯尼考可溶性粉，掩盖了氟苯尼考的苦味，溶解度比原药提高了4倍.总之，包合技术对氟苯尼考的溶出度提高较显著，但存在环糊精包合物含药量低、包合率不高、包合过程中需要较高的包合温度，使用各种添加剂，存在产生增敏作用的危险.1.5固体分散体法固体分散体（Solid Dispersion ，SD ）是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统.固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度、提高药物生物利用度、延缓药物释放、增加药物稳定性和液体药物固体化等，是最早使用的提高难溶药物溶解性的方法之一.洪涛等[13]和马素英等[14]分别以PVPK 为载体，用溶剂法或溶剂熔融法制备了PVPK 氟苯尼考固体分散体，与氟苯尼考原粉相比，PVPK 氟苯尼考固体分散体的溶解度分别提高了13倍和2~3倍.刘永琼等[15]用低聚糖为辅料，按氟苯尼考与低聚糖1∶9（m ∶m ）的比例在45℃的水中制成饱和溶液，经喷雾干燥，制备了低聚糖氟石家庄学院学报2019年11月102苯尼考可溶性粉，溶出度是原药的42.15倍.刘畅等[16]用尿素/PVPK30为联合载体，甲醇为溶剂，80℃温度下旋转蒸发，并附加360W 超声波处理，制备了PVPK30氟苯尼考固体分散体，溶解度仅为3.11g/L.周庆福等[17]和李胜利等[18]分别用PEG/泊洛沙姆为载体，用熔融法制备了氟苯尼考固体分散体，溶解度也仅为原药的2倍.彭健波等[19]利用Plasdone S630为载体，采用热熔挤出技术制备了氟苯尼考固体分散体，溶解度为原药的3.8倍.总之，虽然对氟苯尼考固体分散体的研究较多，但至今为止，所报道的氟苯尼考固体分散体对氟苯尼考的增溶效果不太显著，且该类剂型还没有质量标准，在动物体内的生物利用度以及动力学变化也没有详尽的报道.1.6其他方法沈建军等[20]以泊洛沙姆188和PVPK30为助溶剂，β-环糊精和羟丙基-β-环糊精为载体，制备了一种氟苯尼考可溶性粉，生产工艺较为简单，提高了产品的水溶性，但泊洛沙姆188和PVPK30售价较贵，且添加量（5%~10%）较大，制造成本较高.马小平等[21]以羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、卡波姆971p 、聚维酮、阿拉伯胶、海藻酸钠等为吸收促进剂，β-环糊精为载体，采用离心喷雾或冻干工艺生产了一种可溶性氟苯尼考组合物.配方中采用的吸收促进剂羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠等，即使在热水中分散速度也很慢，且添加量均在10%以上，膨胀倍数较大，生产需要大量的水，产能低，成本高.且吸收促进剂将会严重影响产品在水中的分散、溶解和释放速度，临床应用不便.2化学修饰增溶法化学修饰增溶法是通过化学反应，对氟苯尼考的仲羟基进行修饰，制备成氟苯尼考前药，以提高氟苯尼考的溶解度.氟苯尼考前药进入动物体内后，再在生理条件下分解释放出氟苯尼考，发挥抗菌作用，具有毒性小、作用时间长的优势.2.1氟苯尼考琥珀酸单酯前药依据氯霉素单琥珀酸酯的制备原理和方法，Yerramill 等[22]、李逐波等[23]和张伟[24]分别报道采用氟苯尼考与琥珀酸酐在碱性催化剂如吡啶、4-二甲氨基吡啶、N ，N-二环己基碳二亚胺、叔胺等作用下，制备了氟苯尼考琥珀酸单酯，再与碱或精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸成盐，得到了得到相应水溶性极好的氟苯尼考琥珀酸单酯盐（图2），这些盐的水溶解度可达500g/L ，能满足制备注射液、水针或粉针的要求，可以很好地解决氟苯尼考水溶性差的问题，同时也掩盖了氟苯尼考的苦味.国内公司有小规模生产和销售.氟苯尼考琥珀酸单酯盐合成方法简单，适合工业化生产，但氟苯尼考琥珀酸单酯在体内代谢后，存在生成体内非必需物琥珀酸的缺点，长期使用存在产生副作用的风险.2.2氟苯尼考磷酸酯前药原研商先灵-葆雅公司[25，26]利用药物前体设计理论，通过磷酸化反应对氟苯尼考的仲羟基进行了化学修饰，制备了氟苯尼考磷酸酯前药及其各种盐类（图3）.研究表明，修饰物后的氟苯尼考磷酸酯极易溶于水，溶解度约为700g/L ，可与各种药物赋形剂和/或载体配伍.该类前药在体内可分解成游离的氟苯尼考原药，完全能满足临床各种制剂如饮水剂、注射液等剂型的要求.但是，现有的氟苯尼考磷酸酯前药的制备工艺条件成盐base 注：M 为Na ，K ，Ca ，Mg ，精氨酸，赖氨酸.图2氟苯尼考琥珀酸单酯盐的制备史兰香，胡永青，陈东，等：氟苯尼考增溶技术研究进展第6期103苛刻，所需试剂昂贵，实现大规模工业化生产难度较大.2.3氟苯尼考硫酸酯前药参照氟苯尼考磷酸酯前药原理，也有人通过硫酸化反应对氟苯尼考结构进行了修饰，制得了氟苯尼考硫酸酯及其各种盐类（图4）.修饰物后所得到的氟苯尼考硫酸酯极易溶于水，溶解度约为750mg/mL ，可与各种药物赋形剂和/或载体配伍，制备饮水剂和注射液等剂型.但是同样存在制备工艺复杂，成本高的缺陷.2.4氟苯尼考碳酸酯或羧酸酯化合物先灵-普劳公司[27]通过氟苯尼考的仲羟基与带铵基基团的酰氯缩合，制备了系列含氮氟苯尼考碳酸酯或羧酸酯化合物，代表性的氟苯尼考碳酸酯化合物如图5所示，代表性的氟苯尼考羧酸酯化合物如图6所示.这些化合物具有充分的水溶性，可以提供氟苯尼考水溶性前药或氟苯尼考类似物水溶性前药所需要的功能.初步研究表明：该两系列氟苯尼考水溶性前药在体内均可分解为氟苯尼考，可用于动物疾病的预防和治疗.图3氟苯尼考磷酸酯及其各种盐图4氟苯尼考硫酸酯的结构石家庄学院学报2019年11月104专利[28]也公开了氟苯尼考与多种氨基酸特别是甘氨酸、鸟氨酸和赖氨酸经酯化反应制备的氟苯尼考酯前药及应用.2.5氟苯尼考硝酸复合物利用硝酸根的供电性与氟苯尼考的羟基通过氢键制备了氟苯尼考复合物（图7），与氟苯尼考相比，该复合物在水中的溶解性大大增加，稳定性好，可用于氟苯尼考水溶性制剂的制备.3结论与展望为充分发挥氟苯尼考的药物功能，增大氟苯尼考水溶性是提高氟苯尼考生物利用度的关键，也是目前一段时间企业必须解决的实际问题.从现有文献报道中可以看出，物理增溶法的增溶效果普遍不理想，产品溶解速度慢，药物溶出度小，难以满足制剂和浓配使用需要.相对于从制剂工艺角度改进的物理增溶技术，依据前药原理，从氟苯尼考本身的结构对其进行修饰和改造的化学方法是彻底解决氟苯尼考溶解性难题的根本途径.但是，氟苯尼考化学修饰增溶方法尚处于初级研究和小规模生产阶段，再加上制备工艺较复杂，存在污染问题，制造成本是限制其走向大规模生产的一个瓶颈.笔者认为，氟苯尼考的增溶技术，可以从以下图5代表性的氟苯尼考碳酸酯图6代表性的氟苯尼考羧酸酯史兰香，胡永青，陈东，等：氟苯尼考增溶技术研究进展第6期105图7氟苯尼考硝酸复合物两个方面进行研究拓展：1）选用营养物质或其他药物与氟苯尼考偶联，在增溶的基础上，发挥协同增效机制，减少药物用量，延长药物作用时间，降低成本；2）优化改进现有氟苯尼考前药的生产工艺，降低生产成本，做到真正的生产绿色化.参考文献：[1]高木真，夏雪林，聂丽娜，等.一种氟苯尼考溶液剂及其制备方法：中国，108904442A[P].2018-11-30.[2]孙胜锋.一种氟苯尼考注射液生产工艺：中国，107582522A[P].2018-01-16.[3]杨宏伟，赵桂莲，谭维.一种氟苯尼考注射液：中国，108721211A[P].2018-11-02.[4]郝红勋，娄雅婧，王永莉，等.一种氟苯尼考-柠檬酸共晶及其制备方法：中国，108863864A[P].2018-11-23.[5]曹航，符华林，何燕飞，等.HPMC 修饰的氟苯尼考微晶体的制备及表征[J].华西药学杂志，2015，30（2）：152-154.[6]宋益民，齐晓丹，贾善乐.一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸钠纳米胶束冻干粉的方法：中国，108379593A[P].2018-08-10.[7]邓利斌，欧阳五庆，景俊，等.氟苯尼考-2-羟丙基-β-环糊精抽包合制备工艺[J].武汉工业学院学报，2005，24（1）：10-13.[8]魏小藏，刘卫，周小顺，等.氟苯尼考-β-环糊精包合物的制备研究[J].中南药学，2006，4（6）：46-49.[9]桂亮，庞谦，程成，等.一种干高溶型氟苯尼考粉的制备方法：中国，107519135A[P].2017-12-29.[10]王琴，杨彩梅，杨彪.一种氟苯尼考粉及其制备方法：中国，108653213[P].2018-10-16.[11]杨彩梅，杨彪，詹鹏飞.一种高效水溶氟苯尼考粉及其制备方法：中国，108721220[P].2018-11-02.[12]杨少林.一种包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉制剂及其制备方法：中国，102160854[P].2011-08-24.[13]洪涛，欧阳五庆，景俊年.PVPK 氟苯尼考固体分散体的制备及体外溶出速率的研究[J].黑龙江畜牧兽医，2005，（6）：65-67.[14]马素英，尚校军，郜水菊.氟苯尼考PVPK30固体分散体的制备与表征[J].江西师范大学学报（自然科学版），2010，34（5）：525-530.[15]刘永琼，祝宏，王尧.氟苯尼考可溶性粉的研制及溶出度测定[J].中国兽药杂志，2004，38（10）：8-12.[16]刘畅，周俊杰，符华林.尿素/PVPK30联合增加氟苯尼考溶解度的研究[J].西北农业科技大学学报（自然科学版），2017，45（8）：29-35.[17]周庆福，刘文利.一种氟苯尼考固体分散剂的制备方法：中国，102657614A[P].2012-09-12.[18]李胜利，刘保光，刘晓宇.多种高分子材料制备氟苯尼考固体分散体及其对比分析[J].中国农业科技导报，2018，（3）：139-144.[19]彭健波，聂海英，滕文珠.热熔挤出技术提高氟苯尼考溶出速率的研究[R].广州：中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会，2015.[20]沈建军，舒鑫标，柳雪雁，等.一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法：中国，105055319B[P].2018-04-10.[21]马小平，肖衍宇，徐瑞华，等.一种高生物利用度的氟苯尼考组合物及其制备方法：中国，105477642A[P].2016-04-13.石家庄学院学报2019年11月106[22]YERRAMILL V M,ROBER H positions Containing Prodrugs of Florfenicol and Methods of Use:US,0014828[P].2005-07-11.[23]李逐波，杨鹏，何小燕.体内速释的高水溶性的氟苯尼考前药：中国，101289416A[P].2008-10-22.[24]张伟.氟苯尼考琥珀酸钠的合成及其在家兔体内药动学研究[D].成都：四川农业大学，2010.[25]HECKER S,PANSARE S.Florfenicol Prodrug Having Improved Water Solubility:US,0182031[P].2005-09-10.[26]S ·J ·哈克，S ·V ·潘赛尔，T ·W ·格林卡.具有改善水溶性的氟苯尼考前药：中国，100579532C[P].2010-01-13.[27]T ·W ·格林卡，J ·张.氟苯尼考及其类似物的水溶性前药：中国，200780051290.0[P].2009-12-16.[28]NAGABHUSHAN T L.1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol Acylates,Methods for Their Manufacture and Intermediates Useful Therein ，Methods for Their Use as Antibacterial Agents and Compositions Useful Therefor:US,4311857[P].1982-01-19.（责任编辑王颖莉）Research Progress of Florfenicol Solubilization TechnologySHI Lan-xiang 1,HU Yong-qing 2,CHEN Dong 3,ZHANG Bao-hua 1(1.College of Chemical Engineering,Shijiazhuang University,Shijiazhaung,Hebei 050035,China;2.Hebei Agricultural Foreign Capital Utilization Office,Shijiazhuang,Hebei 050011,China;3.Hebei Gaosheng Pharmaceutical Co.LTD,Xinle,Hebei 063000,China)Abstract :Florfenicol is an excellent antibiotic specially used for animal health.Due to the poor water solubility and low bioavailability,the application of florfenicol in pharmaceutics and clinic is limited.Increasing florfeniclol water solubility is the key technology to improve the bioavailability of florfenicol.The advantages and disadvantages of physical solubilization technology and chemical modification solubilization technology are discussed.The analysis indicates that chemical modification solubilization technology is the fundamental way to thoroughly solve the solubil-ity problem of florfenicol.Meanwhile,the solubilization technology of florfenicol is prospected.Key words :florfenicol;solubilization technology;physical solubilization;chemical modification solubilization;antibiotics 史兰香，胡永青，陈东，等：氟苯尼考增溶技术研究进展第6期107。