氟苯尼考的研究新进展及应用_张敏

氟苯尼考注射液在鸡体内残留消除研究SONG Zhi-chao;ZHANG Chong-wei;CHEN Qiang;ZHU Lei;QIU Fu-na;WU Ning-peng;WU Zhi-ming【摘要】为研究氟苯尼考注射液在鸡体内的残留消除规律,采用35只约3 kg左右的健康白羽鸡,随机分为2组,给药组30只,对照组5只.给药组用药量为每次20 mg/kg,每隔48 h用药1次,连用2次,对照组不给任何抗菌药物,与给药组同环境饲养.在最后一次给药后6、24、72、120、168 h采集肉、肝、肾、皮脂样本,经LC-MS/MS法测定组织中的氟苯尼考及其标示物氟苯尼考胺残留量,并利用WT1.4软件计算休药期.结果显示:氟苯尼考注射液在鸡肌肉、肝脏、肾脏及皮脂中的休药期分别是3.41、2.06、2.25、1.47 d.为保证兽药使用安全、消费者健康和食品安全,推荐氟苯尼考注射液在鸡体内的休药期为4d.【期刊名称】《中国兽药杂志》【年(卷),期】2018(052)012【总页数】9页(P35-43)【关键词】氟苯尼考;鸡;残留;休药期【作者】SONG Zhi-chao;ZHANG Chong-wei;CHEN Qiang;ZHU Lei;QIU Fu-na;WU Ning-peng;WU Zhi-ming【作者单位】;;;;;;【正文语种】中文【中图分类】S859.796氟苯尼考属动物专用氯霉素类广谱抗菌药物，由美国Schering-Plough公司于1988年研制成功，并在1999年被我国批准为国家二类新兽药[1]。

因其吸收好、体内分布广、安全高效，并且无再生障碍性贫血的特点，氟苯尼考被广泛用于治疗猪、禽、牛及水产等养殖动物的细菌性疾病[2-4],但氟苯尼考对哺乳动物具有胚胎毒性，人体用药后还出现厌食、腹泻等不良反应，长期食用含有氟苯尼考及其代谢物的动物源食品将会对人体产生严重的安全隐患[5]。

氟苯尼考和多西环素治疗犊牛巴氏杆菌病的效果分析作者：刘东军来源：《兽医导刊》 2013年第4期刘东军（新疆石河子一三三团机关，新疆石河子 832064）犊牛巴氏杆菌病是巴氏杆菌引起犊牛一种急性或慢性败血性疾病。

该病以咳嗽、肺炎、水肿为主要症状，以败血症、肺炎、组织水肿为主要病变特征。

近几年在我团奶牛场冬季常有发生，其发病率和死亡率高，是危害犊牛业的主要传染病之一，常给奶牛业带来巨大的损失。

治疗该病的药物很多，如氨基糖苷类、头孢类抗生素及喹诺酮类、磺胺类药物等都可用于治疗本病，但也存在疗程长，用量大等缺点。

氟苯尼考(Florfenicol) , 化学名称: D (+)2苏212对甲砜基苯基222二氯乙酰氨基232氟丙醇, 是一种化学合成的氯霉素类广谱抗菌药物, 其特点是抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛, 特别是无潜在致再生障碍性贫血作用, 相对比较安全。

氟苯尼考为新一代氯霉素兽用合成抗生素，是甲砜霉素的单氟衍生物，但其化学结构不同于氯霉素，对人畜都安全且本成品具有抗菌谱广、吸收良好、体内分布广等特点。

它对多种病原菌，如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、巴氏杆菌等具有良好的抗菌活性。

氟苯尼考和多西环素联合用药是克服不同抗菌药物抗菌范围局限，发挥协同作用以减少用量和使用成本。

为了进步给养殖户推广应用更好更安全的兽药，我们应用氟苯尼考和多西环素注射液、恩诺沙星注射液、头孢噻呋钠霉素注射液、磺胺问甲氧嘧啶钠注射液进行对比试验，现将试验结果报告如下，为广大同仁在选择药物时提供参考。

一、材料与方法1.供试药物。

20％氟苯尼考注射液，批号120102，西乡长江动物药业有限公司。

10%多西环素注射液，西乡长江动物药业有限公司。

头孢噻呋钠4?g/瓶，批号20121013，四川鼎尖动物药业有限公司、10%氧氟沙星注射液，批号20120701，四川方通动物药业有限公司和30％磺胺问甲氧嘧啶钠注射液，批号20120826，陕西圣奥动物药业有限公司。

氟苯尼考增溶技术研究进展史兰香; 胡永青; 陈东; 张宝华【期刊名称】《《石家庄学院学报》》【年(卷),期】2019(021)006【总页数】7页(P101-107)【关键词】氟苯尼考; 增溶技术; 物理增溶; 化学修饰增溶; 抗菌药物【作者】史兰香; 胡永青; 陈东; 张宝华【作者单位】石家庄学院化工学院河北石家庄 050035; 河北省农业利用外资办公室河北石家庄 050011; 河北高盛药业股份有限公司河北新乐 063000【正文语种】中文【中图分类】O658.20 引言氟苯尼考又名氟甲砜霉素，其化学名为D（+）－苏－1－对甲砜基苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟丙醇，化学结构如图1所示.氟苯尼考是一种由美国先灵-葆雅公司研制的新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，对猪胸膜肺炎放线杆菌、支气管败血波士杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌等革兰阳性菌和阴性菌均有强大的杀灭作用.氟苯尼考的结构中，以F原子取代了氯霉素和甲砜霉素结构中的丙烷链上的羟基，消除了氯霉素和甲砜霉素易产生耐药性的缺陷，以甲砜基团取代了氯霉素和甲砜霉素结构中的硝基，克服了氯霉素和甲砜霉素引起的致再生障碍性贫血的缺点，因此，氟苯尼考抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素，是防治动物感染性疾病用量最大、效果最好的一线抗菌药之一.但氟苯尼考水溶性极差，在动物体内的吸收及生物利用度很低.临床通常采用混入饲料中给药，由于畜禽发病时食欲废绝，药效发挥不充分，导致氟苯尼考用药成本高，且容易造成药物残留.为了克服氟苯尼考水溶性差的缺点，国内外进行了大量增溶研究.笔者就近年来国内外关于氟苯尼考的增溶方法研究进展进行了评述，并对其在增溶领域的发展进行了展望.1 物理增溶法物理增溶法主要是使用溶剂、微晶共晶、纳米胶束、分子包合、形成固体分散体等方法来提高氟苯尼考的溶解度、溶出速率和生物利用度.图1 氟苯尼考的结构1.1 溶剂法为了制备氟苯尼考溶液剂和注射剂，常采用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜等有机溶剂溶解氟苯尼考.高木真等[1]采用无毒的丙二醇、丙三醇与水混合溶剂溶解氟苯尼考，配方如下：氟苯尼考5～30%（W/V），丙二醇 30%～50%（V/V），柠檬酸钠 1.8%～2.2%（W/V），吐温或/和司盘 0.01%～0.5%（W/V），纤维素衍生物0.5%～1.5%（W/V），柠檬酸适量.孙胜锋[2]采用丙二醇、二甲基乙酰胺、苯甲醇、α-吡咯烷酮混合溶剂溶解氟苯尼考制备了氟苯尼考注射液.杨宏伟等[3]也用二甲基乙酰胺与聚乙二醇混合溶液溶解氟苯尼考制备了氟苯尼考注射液.这类溶液剂或注射剂制备方法都使用了大量有机溶剂，存在潜在的毒性，注射时常引起局部刺激及疼痛反应，虽然改进后全部或部分采用了无毒的醇类为溶剂，使动物的适口性得到改善，但配方成分复杂，需加热溶解，耗能较高，利润较低.1.2 共晶微晶法郝红勋等[4]于35～45℃下，将一定摩尔比例的氟苯尼考与柠檬酸在乙醇、乙腈、异丙醇中配制成饱和溶液，通过氢键作用，使氟苯尼考与柠檬酸形成共晶体来提高氟苯尼考的溶解度和溶出度，使氟苯尼考的摩尔溶解度提高了3.3倍.其优点是不需要破坏和产生共价键就能对氟苯尼考进行修饰，来达到提高氟苯尼考的溶解度的目的，但是，本方法溶解度提高有限.曹航等[5]以水为反溶剂，以丙酮为改良溶剂，在4℃下用羟丙甲纤维素（HPMC）修饰氟苯尼考，制备了氟苯尼考微晶体，与氟苯尼考原药溶解度（2.12 g/L）相比，氟苯尼考微晶体的溶解度提高到3.13 g/L，但溶解度提高仍然不理想.1.3 纳米胶束法宋益民等[6]以棕榈酸、油酸、共轭亚油酸、顺-15-二十四碳烯酸、脂蜡酸、亚油酸等长链羧酸与各种乙酰化的壳聚糖自组装成纳米胶束，然后再与1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺、N，N'-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、N，N-二异丙基乙胺等催化剂中的一种或几种混合，再在超声波和pH值调节剂的作用下与氟苯尼考混合，经透析处理，冷干制得固体氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸钠纳米胶束冻干粉.本方法制备工艺复杂，生产成本高，也没有报道制备成的氟苯尼考纳米胶束的溶解度.1.4 包合法用毒性较低的环糊精包合技术提高难溶药物的溶解度和溶出度是常用的药物增溶增效方法.邓利斌等[7]、魏小藏等[8]和桂亮等[9]等分别用2-羟丙基-β-环糊精或β-环糊精包合氟苯尼考来提高其在水中的溶解性.浙江万方公司[10，11]用2-羟丙基-β-环糊精与β-环糊精混合物为包合剂，丙二醇嵌段聚醚、聚乙二醇单甲醚等为分散剂，琥珀酸钠、甘油等为潜溶剂，采用分子包合技术，在80～83℃下对氟苯尼考进行包合，经喷雾干燥制备了氟苯尼考包合制剂，产品溶解度约为46.3 g/L，代表国内最高物理增溶水平.但以该类β-环糊精的包合物制成的口服液，溶解度仍达不到要求，水中易析出絮状物，规模化养殖供氟苯尼考饮水剂时，易堵塞饮水管道，达不到药效浓度.且以2-羟丙基-β-环糊精的包合物制成的口服液，制备成本高.杨少林[12]报道了分别以α、β、γ-环糊精在水中80℃下包合氟苯尼考制备氟苯尼考包合物的方法，该法制备的包合物再通过与葡萄糖混合，制备了氟苯尼考可溶性粉，掩盖了氟苯尼考的苦味，溶解度比原药提高了4倍.总之，包合技术对氟苯尼考的溶出度提高较显著，但存在环糊精包合物含药量低、包合率不高、包合过程中需要较高的包合温度，使用各种添加剂，存在产生增敏作用的危险.1.5 固体分散体法固体分散体（Solid Dispersion，SD）是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统.固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度、提高药物生物利用度、延缓药物释放、增加药物稳定性和液体药物固体化等，是最早使用的提高难溶药物溶解性的方法之一.洪涛等[13]和马素英等[14]分别以PVPK为载体，用溶剂法或溶剂熔融法制备了PVPK氟苯尼考固体分散体，与氟苯尼考原粉相比，PVPK氟苯尼考固体分散体的溶解度分别提高了13倍和2～3倍.刘永琼等[15]用低聚糖为辅料，按氟苯尼考与低聚糖1∶9（m∶m）的比例在45℃的水中制成饱和溶液，经喷雾干燥，制备了低聚糖氟苯尼考可溶性粉，溶出度是原药的42.15倍.刘畅等[16]用尿素/PVPK30为联合载体，甲醇为溶剂，80℃温度下旋转蒸发，并附加360 W超声波处理，制备了PVPK30氟苯尼考固体分散体，溶解度仅为3.11 g/L.周庆福等[17]和李胜利等[18]分别用PEG/泊洛沙姆为载体，用熔融法制备了氟苯尼考固体分散体，溶解度也仅为原药的2倍.彭健波等[19]利用Plasdone S630为载体，采用热熔挤出技术制备了氟苯尼考固体分散体，溶解度为原药的3.8倍.总之，虽然对氟苯尼考固体分散体的研究较多，但至今为止，所报道的氟苯尼考固体分散体对氟苯尼考的增溶效果不太显著，且该类剂型还没有质量标准，在动物体内的生物利用度以及动力学变化也没有详尽的报道.1.6 其他方法沈建军等[20]以泊洛沙姆188和PVPK30为助溶剂，β-环糊精和羟丙基-β-环糊精为载体，制备了一种氟苯尼考可溶性粉，生产工艺较为简单，提高了产品的水溶性，但泊洛沙姆188和PVPK30售价较贵，且添加量（5%～10%）较大，制造成本较高.马小平等[21]以羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、卡波姆971p、聚维酮、阿拉伯胶、海藻酸钠等为吸收促进剂，β-环糊精为载体，采用离心喷雾或冻干工艺生产了一种可溶性氟苯尼考组合物.配方中采用的吸收促进剂羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠等，即使在热水中分散速度也很慢，且添加量均在10%以上，膨胀倍数较大，生产需要大量的水，产能低，成本高.且吸收促进剂将会严重影响产品在水中的分散、溶解和释放速度，临床应用不便.2 化学修饰增溶法化学修饰增溶法是通过化学反应，对氟苯尼考的仲羟基进行修饰，制备成氟苯尼考前药，以提高氟苯尼考的溶解度.氟苯尼考前药进入动物体内后，再在生理条件下分解释放出氟苯尼考，发挥抗菌作用，具有毒性小、作用时间长的优势.2.1 氟苯尼考琥珀酸单酯前药依据氯霉素单琥珀酸酯的制备原理和方法，Yerramill等[22]、李逐波等[23]和张伟[24]分别报道采用氟苯尼考与琥珀酸酐在碱性催化剂如吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二环己基碳二亚胺、叔胺等作用下，制备了氟苯尼考琥珀酸单酯，再与碱或精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸成盐，得到了得到相应水溶性极好的氟苯尼考琥珀酸单酯盐（图2），这些盐的水溶解度可达500 g/L，能满足制备注射液、水针或粉针的要求，可以很好地解决氟苯尼考水溶性差的问题，同时也掩盖了氟苯尼考的苦味.国内公司有小规模生产和销售.氟苯尼考琥珀酸单酯盐合成方法简单，适合工业化生产，但氟苯尼考琥珀酸单酯在体内代谢后，存在生成体内非必需物琥珀酸的缺点，长期使用存在产生副作用的风险.2.2 氟苯尼考磷酸酯前药原研商先灵-葆雅公司[25，26]利用药物前体设计理论，通过磷酸化反应对氟苯尼考的仲羟基进行了化学修饰，制备了氟苯尼考磷酸酯前药及其各种盐类（图3）.研究表明，修饰物后的氟苯尼考磷酸酯极易溶于水，溶解度约为700 g/L，可与各种药物赋形剂和/或载体配伍.该类前药在体内可分解成游离的氟苯尼考原药，完全能满足临床各种制剂如饮水剂、注射液等剂型的要求.但是，现有的氟苯尼考磷酸酯前药的制备工艺条件苛刻，所需试剂昂贵，实现大规模工业化生产难度较大.图2 氟苯尼考琥珀酸单酯盐的制备注：M 为 Na，K，Ca，Mg，精氨酸，赖氨酸. 图3 氟苯尼考磷酸酯及其各种盐2.3 氟苯尼考硫酸酯前药参照氟苯尼考磷酸酯前药原理，也有人通过硫酸化反应对氟苯尼考结构进行了修饰，制得了氟苯尼考硫酸酯及其各种盐类（图4）.修饰物后所得到的氟苯尼考硫酸酯极易溶于水，溶解度约为750 mg/mL，可与各种药物赋形剂和/或载体配伍，制备饮水剂和注射液等剂型.但是同样存在制备工艺复杂，成本高的缺陷.2.4 氟苯尼考碳酸酯或羧酸酯化合物先灵-普劳公司[27]通过氟苯尼考的仲羟基与带铵基基团的酰氯缩合，制备了系列含氮氟苯尼考碳酸酯或羧酸酯化合物，代表性的氟苯尼考碳酸酯化合物如图5所示，代表性的氟苯尼考羧酸酯化合物如图6所示.这些化合物具有充分的水溶性，可以提供氟苯尼考水溶性前药或氟苯尼考类似物水溶性前药所需要的功能.初步研究表明：该两系列氟苯尼考水溶性前药在体内均可分解为氟苯尼考，可用于动物疾病的预防和治疗.专利[28]也公开了氟苯尼考与多种氨基酸特别是甘氨酸、鸟氨酸和赖氨酸经酯化反应制备的氟苯尼考酯前药及应用.图4 氟苯尼考硫酸酯的结构图5 代表性的氟苯尼考碳酸酯图6 代表性的氟苯尼考羧酸酯2.5 氟苯尼考硝酸复合物利用硝酸根的供电性与氟苯尼考的羟基通过氢键制备了氟苯尼考复合物（图7），与氟苯尼考相比，该复合物在水中的溶解性大大增加，稳定性好，可用于氟苯尼考水溶性制剂的制备.3 结论与展望为充分发挥氟苯尼考的药物功能，增大氟苯尼考水溶性是提高氟苯尼考生物利用度的关键，也是目前一段时间企业必须解决的实际问题.从现有文献报道中可以看出，物理增溶法的增溶效果普遍不理想，产品溶解速度慢，药物溶出度小，难以满足制剂和浓配使用需要.相对于从制剂工艺角度改进的物理增溶技术，依据前药原理，从氟苯尼考本身的结构对其进行修饰和改造的化学方法是彻底解决氟苯尼考溶解性难题的根本途径.但是，氟苯尼考化学修饰增溶方法尚处于初级研究和小规模生产阶段，再加上制备工艺较复杂，存在污染问题，制造成本是限制其走向大规模生产的一个瓶颈.笔者认为，氟苯尼考的增溶技术，可以从以下两个方面进行研究拓展：1）选用营养物质或其他药物与氟苯尼考偶联，在增溶的基础上，发挥协同增效机制，减少药物用量，延长药物作用时间，降低成本；2）优化改进现有氟苯尼考前药的生产工艺，降低生产成本，做到真正的生产绿色化.图7 氟苯尼考硝酸复合物参考文献：【相关文献】[1]高木真，夏雪林，聂丽娜，等.一种氟苯尼考溶液剂及其制备方法：中国，108904442A[P].2018-11-30.[2]孙胜锋.一种氟苯尼考注射液生产工艺：中国，107582522A[P].2018-01-16.[3]杨宏伟，赵桂莲，谭维.一种氟苯尼考注射液：中国，108721211A[P].2018-11-02.[4]郝红勋，娄雅婧，王永莉，等.一种氟苯尼考-柠檬酸共晶及其制备方法：中国，108863864A[P].2018-11-23.[5]曹航，符华林，何燕飞，等.HPMC修饰的氟苯尼考微晶体的制备及表征[J].华西药学杂志，2015，30（2）：152-154.[6]宋益民，齐晓丹，贾善乐.一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸钠纳米胶束冻干粉的方法：中国，108379593A[P].2018-08-10.[7]邓利斌，欧阳五庆，景俊，等.氟苯尼考-2-羟丙基-β-环糊精抽包合制备工艺[J].武汉工业学院学报，2005，24（1）：10-13.[8]魏小藏，刘卫，周小顺，等.氟苯尼考-β-环糊精包合物的制备研究[J].中南药学，2006，4（6）：46-49.[9]桂亮，庞谦，程成，等.一种干高溶型氟苯尼考粉的制备方法：中国，107519135A[P].2017-12-29.[10]王琴，杨彩梅，杨彪.一种氟苯尼考粉及其制备方法：中国，108653213[P].2018-10-16.[11]杨彩梅，杨彪，詹鹏飞.一种高效水溶氟苯尼考粉及其制备方法：中国，108721220[P].2018-11-02.[12]杨少林.一种包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉制剂及其制备方法：中国，102160854[P].2011-08-24.[13]洪涛，欧阳五庆，景俊年.PVPK氟苯尼考固体分散体的制备及体外溶出速率的研究[J].黑龙江畜牧兽医，2005，（6）：65-67.[14]马素英，尚校军，郜水菊.氟苯尼考PVPK30固体分散体的制备与表征[J].江西师范大学学报（自然科学版），2010，34（5）：525-530.[15]刘永琼，祝宏，王尧.氟苯尼考可溶性粉的研制及溶出度测定[J].中国兽药杂志，2004，38（10）：8-12.[16]刘畅，周俊杰，符华林.尿素/PVPK30联合增加氟苯尼考溶解度的研究[J].西北农业科技大学学报（自然科学版），2017，45（8）：29-35.[17]周庆福，刘文利.一种氟苯尼考固体分散剂的制备方法：中国，102657614A[P].2012-09-12.[18]李胜利，刘保光，刘晓宇.多种高分子材料制备氟苯尼考固体分散体及其对比分析[J].中国农业科技导报，2018，（3）：139-144.[19]彭健波，聂海英，滕文珠.热熔挤出技术提高氟苯尼考溶出速率的研究[R].广州：中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会，2015.[20]沈建军，舒鑫标，柳雪雁，等.一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法：中国，105055319B[P].2018-04-10.[21]马小平，肖衍宇，徐瑞华，等.一种高生物利用度的氟苯尼考组合物及其制备方法：中国，105477642A[P].2016-04-13.[22] YERRAMILLVM， ROBERHS. Compositions Containing Prodrugs of Florfenicol and Methods of Use: US， 0014828[P]. 2005-07-11.[23]李逐波，杨鹏，何小燕.体内速释的高水溶性的氟苯尼考前药：中国，101289416A[P].2008-10-22.[24]张伟.氟苯尼考琥珀酸钠的合成及其在家兔体内药动学研究[D].成都：四川农业大学，2010.[25]HECKERS，PANSARES.FlorfenicolProdrugHavingImprovedWaterSolubility:US，0182031[P].2005-09-10.[26]S·J·哈克，S·V·潘赛尔，T·W·格林卡.具有改善水溶性的氟苯尼考前药：中国，100579532C[P].2010-01-13.[27]T·W·格林卡，J·张.氟苯尼考及其类似物的水溶性前药：中国，200780051290.0[P].2009-12-16.[28] NAGABHUSHAN T L. 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol Acylates， Methods for Their Manufacture and Intermediates Useful Therein，Methods for Their Use as Antibacterial Agents and Compositions Useful Therefor: US， 4311857 [P]. 1982-01-19.。

氟苯尼考及其制剂研究进展
万进;麻红利;孙少辉;戴银娣;张刚;王聪;赵晖
【期刊名称】《中国兽药杂志》
【年(卷),期】2022(56)10
【摘要】对近年来国内外氟苯尼考药物、制剂及不良反应等报道进展进行综述。

阐述了国内氟苯尼考的生产、质量、原料、制剂研发进展,氟苯尼考的毒副反应等报道进展,分析了氟苯尼考制剂引发不良反应的几种可能因素,并对氟苯尼考新制剂工艺在养殖业减抗限抗的时代背景下发挥氟苯尼考更大应用价值做出展望。

文章对氟苯尼考关键点综述有助于养殖场及研发人员加深对氟苯尼考的认识并制定养殖场更合理的氟苯尼考制剂使用方案。

【总页数】6页(P54-59)
【作者】万进;麻红利;孙少辉;戴银娣;张刚;王聪;赵晖
【作者单位】中牧实业股份有限公司;中牧南京动物药业有限公司;中牧实业股份有限公司黄冈动物药品厂;中国兽医药品监察所
【正文语种】中文
【中图分类】S859.79
【相关文献】
1.动物源食品中氟苯尼考及氟苯尼考胺残留检测方法的研究进展
2.基于制剂新技术提高氟苯尼考溶解性的研究进展
3.分散固相萃取剂-液相色谱串联质谱法测定鸡肉和鸡蛋中氟苯尼考和氟苯尼考胺残留
4.HPLC-MS/MS测定动物性食品中氟苯尼考
及氟苯尼考胺残留量结果的不确定度评定5.氟苯尼考及代谢物氟苯尼考胺对斑马鱼胚胎氧化应激的影响
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猪场兽医VETERINARY氟苯尼考自20世纪90年代陆续在日本、欧美及中国等上市以来，已广泛用于水产、禽类、猪、牛、羊等动物的细菌性疾病防治。

该药抗菌谱广、吸收迅速、体内分布广泛，在体内无残留或残留较低，特别是不会导致再生障碍性贫血的发生。

近几年来，随着养殖业的迅速发展及各国对食品安全的重视，人们对氟苯尼考的研究越来越重视，本文就氟苯尼考特性及在临床上的应用加以综述。

1 氟苯尼考概述1.1 理化特征氟苯尼考（Florfenicol，FL）又称氟甲砜霉素，为酰胺醇类第三代广谱动物专用抗菌药，其性状为白色或类白色粉末或结晶性粉末；无臭。

在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在氯仿中极微溶解，在水中几乎不溶。

1.2 作用机理氟苯尼考主要是一种抑菌剂，通过与核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成。

对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及支原体等有较强的抗菌活性。

口服吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，维持时间长。

2 氟苯尼考手性探究及抑菌作用2.1 手性探究氟苯尼考的化学结构中有2个手性中心，因此存在4种光学异构体，而在实际生产中，通过控制工艺合成可得到2个光学异构体。

这两种构型中，氟苯尼考（1R、2S）的左旋体构型具有抗菌活性，而右旋光学异构体（1S、2R）构型本身并无活性，而且还有可能抑制氟苯尼考的抗菌活性。

因此左旋体含量的高低会直接影响氟苯尼考的药效。

氟苯尼考的分子结构及抗菌作用机理如图1。

这也使得一些不规范厂家生产一些化验合格卖价低但含左旋氟苯尼考低的产品冲击着市场。

氟苯尼考在生产中，存在等同的左旋物质和右旋物质（无用或有毒），而对我们有用和存在实际意义的只有左旋物质，为避免生产中不必要的浪费（生产出右旋物质）以及避免对人或动物的危害，彭志乾等以D-苏式-2-氨基-1-[对-甲砜基（苯基）-1，3-丙二醇为起始的原料，以手性有机锌、YH-3为催化剂，与二氯乙腈进行不对称的催化合成，将对称于左旋的右旋物质催化成有用的左旋物质，从而对氟苯尼考进行合成和结构转化，减少了副产物生成，是对合成新工艺的探讨。

氟苯尼考的作用机理及其临床应用高婷;刘晓强【期刊名称】《现代畜牧兽医》【年(卷),期】2013(000)004【总页数】3页(P60-62)【作者】高婷;刘晓强【作者单位】西北农林科技大学,陕西西安712100【正文语种】中文【中图分类】S852.611 概述氟苯尼考（Florfenicol），又名氟洛芬、氟苯尼考、氟甲砜霉素，化学名称：D （+）-苏-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，是八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的化学合成广谱抗菌药物，是白色、类白色的结晶性粉末，无臭。

在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中极微溶解。

0.5%水溶液pH值为4.5～6.5[1-2]。

图1 氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考的化学结构图2 作用机理氟苯尼考属广谱抑菌性抗生素，是甲砜霉素（Thi-amphenicol）的单氟衍生物，是氯霉素的结构同系物，作用机理及抗菌谱同甲砜霉素和氯霉素（Chloramphenicol），三者结构见图1。

通过脂溶性可弥散进入细菌细胞内，主要作用于细菌70s核糖体的50s亚基，能抑制细菌70s核糖体，与50s亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链的延伸，使肽酶的增长受阻，抑制了肽链的形成，从而阻止细菌蛋白质的合成，因而对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用，达到抗菌目的。

氟苯尼考抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体均有强效。

敏感菌包括牛、猪的嗜血杆菌、痢疾志贺氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌、肺炎球菌、流感杆菌、链球菌、金黄色葡萄球菌、衣原体、钩端螺旋体，立克次氏体等。

口服吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，血药维持时间长。

甲砜霉素和氯霉素耐药菌菌株通常会产生质粒中介的乙酰转移酶（Acetyltransferase），该酶能够使甲砜霉素和氯霉素的α-甲基位上的-OH发生乙酰化应，并因此失去药理活性。

而氟苯尼考在结构上则因氯霉素、甲砜霉素中丙烷链3碳位置上的-OH被-F取代，阻止了细菌乙酰转移酶在此位置上的乙酰化作用，故不会受乙酰转移酶的破坏的影响而被灭活，而乙酰转移酶又与细菌经质粒介导的对氯霉素、甲砜霉素的耐药性有关，因此氟苯尼考不会产生类似氯霉素、甲砜霉素质粒介导的耐药性，而对许多甲砜霉素和氯霉素耐药菌株仍旧敏感。

氟苯尼考毒性的研究进展作者：孙继超董朕张继瑜周绪正来源：《湖北农业科学》2020年第12期摘要：氟苯尼考是一种合成的广谱抗菌氯霉素衍生物，它的抗菌谱广，已被广泛用于预防和控制猪呼吸道疾病以及消化系统疾病。

在临床应用中，氟苯尼考在不恰当或者高剂量水平下会呈现出各种毒性反应，对动物的消化、生殖系统以及不同的内脏器官造成不同程度的损伤。

对氟苯尼考的一般毒性、特殊毒性、生态毒性和时间毒性方面的研究进展进行综述，总结氟苯尼考毒性的特点，为临床用药提供更好的指导。

关键词：氟苯尼考;抗菌药;一般毒性;特殊毒性;生态毒性;时间毒性中图分类号：S859.8文献标识码：A文章编号：0439-8114（ 2020）12-0009-04DOl：10.1408 8/j .cnki.issn0439-8114.2020.12.002開放科学（资源服务）标识码（OSID）：氟苯尼考是一种合成的广谱抗菌氯霉素（CLP）衍生物，C3位被氟（F）取代，并由磺基甲基（-SO，CH3）取代硝基（NO2），在兽医或水产养殖临床中常被用于治疗大多数革兰氏阳性和阴性细菌感染[1]。

由于其独特的分子结构，氟苯尼考相比于甲砜霉素具有更强的抗革兰氏阴性菌活性[2]。

此外，氟苯尼考比CLP可更有效地杀灭细菌，且因为硝基被取代，所以它没有CLP潜在的严重副作用。

氟苯尼考已被广泛用于预防和治疗由支原体、胸膜肺炎放线杆菌、副猪嗜血杆菌和多杀性巴氏杆菌引起的猪呼吸道疾病，以及由大肠杆菌和沙门氏菌引起的消化系统疾病。

氟苯尼考的抗菌作用是通过药物与核糖体的结合来抑制肽基转移酶活性和之后的微生物蛋白质合成来实现的[3]，还有相关报道称，氟苯尼考可以与线粒体的核糖体结合，并且抑制线粒体蛋白质的合成[4]。

临床上药物的错误使用（重复使用或超剂量使用）常常会对动物造成损伤，因此了解氟苯尼考的毒性对于药物的使用有着重要意义。

动物毒性试验发现，氟苯尼考在较高剂量下，可以对动物的消化、生殖系统以及不同的内脏器官造成不同程度的损伤。

新型兽用广谱抗菌素氟苯尼考的研究进展
董永军
【期刊名称】《安徽农业科学》
【年(卷),期】2006(034)015
【摘要】综述了氯霉素类广谱抗菌药物氟苯尼考的药理作用、临床应用及残留检测技术.
【总页数】2页(P3693-3694)
【作者】董永军
【作者单位】河南科技学院动物科学学院,河南,新乡,453003
【正文语种】中文
【中图分类】S859
【相关文献】
1.新型复方氟苯尼考注射液中氟苯尼考 HPLC 测定方法的建立 [J], 程培培;杨亚军;刘希望;李剑勇
2.新型兽用广谱抗生素氟苯尼考研究现状 [J], 潘炳旗;宋超;吉爱国;宋淑亮
3.新型兽用广谱抗菌素--氟苯尼考 [J], 陈培军;曲河;王丽新;涂映霞
4.新型广谱抗菌药物氟苯尼考的研究进展 [J], 丁飞;陈降华;江善祥
5.高效液相色谱法同时测定兽用制剂中氟苯尼考、糠酸莫米松、盐酸特比萘芬的含量 [J], 张璐; 马秋冉; 董玲玲; 赵富华; 杨星; 于晓辉
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