血清阴性关节炎

血清阴性脊柱关节病怎么治疗
文章导读
可能很多朋友并没有听说过这个疾病，血清阴性脊柱关节病是一种慢性炎症性
风湿性疾病，患有这个疾病的患者需要及时的及时治疗，不然对脊柱的健康威胁是很大的。

一、一般治疗
1、宣教：
应对患者进行疾病知识的宣教，使患者认识疾病的慢性过程及长期治疗的必要性及服药过程中可能出现的不良反应，积极配合医生治疗。

2、锻炼和休息：
除在急性发作期或心肺等重要脏器严重受损时需要休息外，应加强脊柱、关节功能锻炼，多作扩胸运动，以增加肺活量，休息时以睡硬板床为宜。

3、理疗：
对于消除局部炎症，减轻疼痛、改善关节活动有益。

二、NSAIDs类药物
NSAIDs类药物可抑制炎症过程，减轻关节疼痛、肿胀及晨僵。

常用的药物有叫睬美辛、双氯芬酸类、奈普生、舒林酸等，Ail噪美辛宜采用缓释制剂，每日I-2m翻kg，。

第六章血清阴性脊柱关节病邹和建【概述】血清阴性脊柱关节病(Spondylarthropathy,SpA)是一组以脊柱和外周关节病为主，多系统受累的系统性炎性疾病。

70年代初，Wright和Moll将血清类风湿因子(rheumatoid factor,RF)阴性的关节炎统称为血清阴性关节炎，因该组疾病易并发脊柱炎，故又称血清阴性脊柱关节病。

目前认为该组疾病包括：强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)、赖特综合征(Reiter Syndrom,RS)、银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)、反应性关节炎(reactive arthritis,ReA)、炎性肠病关节炎、幼年发病的脊柱关节病和一组分类未定的所谓“未分化脊柱关节病”。

有学者还将Whipple病和白塞病纳入SpA范围。

该组疾病有以下共同特点：①有家族聚集倾向；②与HLA-B27基因有不同程度的相关；③在临床表现上有很多共同和重叠之处；④外周关节炎常为病程中突出表现；⑤类风湿因子阴性(准确地说，类风湿因子阳性率与正常人相似)；⑥无类风湿皮下结节；⑦有不同程度的骶髂关节炎；⑧病理变化以肌腱端周围和韧带附着于骨的部位为主(附着端炎)而非滑膜，也可发生在眼、主动脉瓣、肺实质和皮肤，而【发病机制】尚不明了。

目前研究认为，环境因素与遗传特性(易感性)是导致SpA发病的两个重要因素。

研究发现，血清阴性脊柱关节病与HLA-B27有密切关联，AS患者中HLA-B27阳性率高达90%～95%，赖特综合征或反应性关节炎为60%～80%，银屑病关节炎为50%，而正常人群中HLA-B27阳性率仅为4%～8%。

在HLA-B27阳性的AS患者一级亲属中，有10%～27% HLA-B27阳性的成年人患AS，因此认为HLA-B27与SpA密切相关。

以前认为HLA-B27可能是易感基因，也可能是与其他致病基因连锁不平衡而在SpA患者中阳性率增高，但近年在HLA-B27转基因大鼠研究中发现，大鼠在接受了HLA-B27基因后所表现的脊柱关节病以及全身表现与人类SpA酷似，这更支持HLA-B27与SpA的直接相关。

一种特殊类型的关节炎—RS3PE(一)RS3PE，即缓和的血清阴性的对称性滑膜炎伴凹陷性水肿(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema)，是一种特殊类型的以关节炎为主要表现的风湿性疾病。

1985年，该病由McCary等〔1〕首先报道，遂引起了各国风湿病学者的注意。

到目前，国外已报道128例，但我国仅见少量相关论述〔2〕。

为使大家进一步了解该病，现将近年对该病的研究状况作一介绍。

1 病因病因未明，有以下几种可能。

1.1 环境因素：此类疾病主要见于生活在农村的人〔1〕。

但Schaeverbeke等〔3〕的研究表明一半的患者生活在农村，而另一半生活在城市。

1.2 感染因素：多数临床研究未发现有直接的感染证据。

但是，来自农村或半乡村的患者是否有病原微生物参与发病，应该是一个合理的假设，但目前尚无人可以断定〔1，4〕。

1.3 遗传因素：同其他风湿性疾病一样，该病也有其遗传发病背景。

研究发现，本病患者与HLA-B7、A2高度相关，且B62、Cw7和Dw2频率高〔2，5〕。

还有人认为与B22、B27、B35相关。

HLA-B7、B22、B27为与B7交叉反应的类型。

对B27的观点最不相同，有人认为相关，有人认为相反。

一些病人患有迟发的未分化脊柱关节病(uSpA)，但是没有表现与HLA-B27高度相关。

一些RS3PE患者也许可以归于uSpA一类〔3〕。

可以肯定，该病与HLA-DR、DRB1突变基因无关〔6〕。

1.4 季节因素：病人发病似与季节有一定关系。

多数病人在5月至11月之间发病，10月是发病高峰〔1，3〕。

1.5 神经传导物质紊乱。

有人认为，P物质等神经传导物质和交感神经均参与了炎症反应的调节过程。

在滑膜炎的滑液中可见到P物质的升高，而切断交感神经可以减轻关节炎症〔7〕。

2 发病机制该病的基本病理改变为滑膜炎〔2〕，以屈(伸)肌腱鞘滑膜的炎症为其显著特点〔1，8〕。

㊃综述㊃通信作者:王俊祥,E m a i l :w jx 1191@163.c o m 血清阴性类风湿关节炎发病机制的研究进展左 腾,王俊祥(河北医科大学第三医院风湿免疫科,河北石家庄050051) 摘 要:血清阴性类风湿关节炎(s e r u m n e ga t i v e r h e u m a t o i da r t h r i t i s ,S N R A )是指符合类风湿关节炎的诊断标准,但体内又缺乏对应的自身抗体,这类疾病较血清阳性类风湿关节炎(s e r o p o s i t i v e r h e u m a t o i da r t h r i t i s ,S P R A )而言更易被忽视,易发生误诊和漏诊㊂本文对S N R A 的发病机制展进行综述,以期提高对S N R P 的认识㊂关键词:血清阴性类风湿关节炎;发病机制;临床表现中图分类号:R 593.22 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)08-0753-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.08.014 类风湿关节炎(r h e u m a t o i da r t h r i t i s ,R A )是1种累及关节为主㊁同时伴有全身多系统㊁多脏器损害的自身免疫性疾病,临床上主要表现为受累关节的滑膜炎及骨质破坏㊂根据最新的2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟(A m e r i c a n C o l l e g eo f R h e u m a t o l o g y /E u r o p e a n L e a g u e A ga i n s t R h e u m a t i s m ,A C R /E U L A R )联合修订的R A 分类标准,R A 中类风湿因子((r h e u m a t o i d f a c t o r ,R F )和抗环瓜氨酸蛋白抗体(a n t i -c i t r u l l i n a t e d p r o t e i n a n t i b o d ,A C P A )均是阴性称为S N R A ㊂相比于R F 或A C P A 阳性的R A (S P R A ),S N R A 诊断困难,易漏诊㊁误诊,药物干预往往更晚,易错过治疗窗口期㊂S N R A 与S P R A 是同1种疾病的不同亚型,S N R A并不是S P R A 的轻症型或早期病变㊂患者在确诊R A 以后,由S N R A 转化为S P R A 的情况并不常见㊂1 遗传易感性2个小型双胞胎样本研究[1]显示,遗传因素对A C P A 阳性和阴性R A 易感性的作用最初估计是相同的㊂然而,在随后的1项大样本研究[2]中,遗传度得到了修正,结果显示,A C P A 阳性R A 的遗传度为50%,阴性R A 为20%㊂尽管如此,一级亲属中,S N R A 仍存在显著聚集[3]㊂这表明遗传因素仍是S N R A 的重要病因㊂人类白细胞抗原基因通常对遗传性疾病的易感性起主要作用,是R A 的最强遗传位点,特别是含有共同表位的H L A -D R B 1等位基因,该基因位于第6号染色体的主要组织相容性复合体(MH C )区域,可解释大多数(30%~50%)R A 的遗传风险[4]㊂目前,人类白细胞抗原的基因区域可解释部分S N R A 的遗传性,全基因组的关联研究已证明有些基因片段有统计学意义㊂除人白细胞抗原易感基因,目前已发现100多个非人白细胞抗原基因位点与R A 相关,约80%与非编码区相关[5],有些非人类白细胞抗原易感基因位点(如A F F 3㊁C C R 6㊁C C L 21㊁I L 2R A 和C D 28)似乎与A C P A 阳性R A 更具相关性,T N F A I P 3㊁C 5o r f 30㊁S T A T 4㊁A N K RD 55㊁B L K 和P T P N 22与自身抗体血清型无关,还C L Y B L ㊁S M I M 2㊁S P P 1㊁C L E C 16A ㊁I R F 5和D C I R 与S N R A 更加相关[6]㊂在A C P A 阴性R A 中报告的标记中,A N K R D 55是在全基因组显著水平上唯一相关的基因位点,A N K R D 55的单核苷酸多种形态是多种自身免疫疾病的危险因素,包括多发性硬化症㊁克罗恩病㊁糖尿病和炎症性肌病㊂最近,与维生素D 代谢相关的新的非叠加基因作用的位点,如D H C R 7和I F R 4的突变,已被提出可能与S N R A 有关[7],但与S N R A 的关联机制仍有待研究㊂2 环境和生活方式的因素2.1 吸烟㊁其他肺刺激物和呼吸系统疾病 研究显示,吸烟与S P R A 呈正相关,吸烟会增加含有H L A -D R B 1共享表位的个体患S P R A 的易感性,然而,吸烟与S N R A 的相关性要么缺乏,要么很低[8]㊂与吸烟不同,其他的肺部刺激物,如空气污染㊁有机粉尘㊁石棉和二氧化硅不仅与S P R A 风险增加有关,且与S N R A 的风险增加亦有关,机制可能是肺部炎症形成了新的抗原促进了R A 进展,此外还可能存在其他的机制,如细胞因子产生㊁T 细胞极化㊁表观遗传变化及局部微生物群调节等㊂瑞典1项队列研究[8]表明,既往存在肺部疾病与R A 发生有相关性,且与自身抗体阴性还是阳性无相关性㊂2.2 微生物菌群失调和黏膜炎症 肠道菌群及其代谢产物对宿主免疫系统形成起重要作用,当肠道㊃357㊃‘临床荟萃“ 2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 20,2023,V o l 38,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.菌群失衡时,可导致多种自身免疫性疾病的发生㊂研究[10]表明,R A有很强的肠道微生物-免疫-关节相互作用㊂在R A患者口腔㊁肺部㊁肠道等部分黏膜区存在菌群失调,且在多个时间点对自身T细胞和B细胞的激活有影响㊂菌群失调与人体免疫系统的相关性体现在多个方面,包括影响T o l l样受体(t o l l-l i k e r e c e p t o r s,T L R)信号㊁中性粒细胞胞外陷阱的形成㊁黏膜来源的固有免疫细胞的扩张和T细胞极化等[11]㊂菌群失调在S N R A中也起到支持作用,缺乏I L1受体拮抗剂的小鼠表现出肠道微生物多样性减少,并通过T L R激活和T h17诱导而发展为自发性关节炎,这个过程与自身抗体无关[12]㊂最新的研究表明,纠正S N R A/S P R A患者菌群失调,如使用益生菌㊁粪便移植及改变饮食等均得到了显著效果[13],具体机制尚需深入探讨㊂2.3体重和饮食体重指数(b o d y m a s s i n d e x,B M I)与R A的关系在许多研究中被提及,结果却不尽相同㊂P e d e r s e n[14]的小型病例对照研究首次报道了超重或肥胖的相关性仅限于AC P A阴性R A,此结果后来被其他独立的大型队列研究证实㊂欧洲1项前瞻性研究[14]中指出,在B M I>30k g/m2的人群中,S N R A的患病率增加了3倍,而对S P R A患病率无影响㊂国内一些临床研究也表明,S N R A患者肥胖率高于S P R A患者,由于脂肪细胞和脂肪组织产生的代谢因子有促炎作用,可能造成肥胖与R A相关㊂许多饮食成分也会与R A有关,如A C P A阳性健康受试者体内的o m e g a-3脂肪酸能降低进展为S P R A的风险,而一定剂量的酒精能降低R A的风险[16],无论A C P A阳性还是A C P A阴性㊂3激素因素有研究观察到妊娠期R A的发病率较低,这可能与免疫耐受和免疫调节通路激活的复杂机制有关㊂研究[17]显示,R A患者大多在怀孕期间有所改善,其中以A C P A阴性R A中更为明显,而产后风险增加可能仅限于A C P A阴性R A㊂此外,在N H S和N H S I I的大型前瞻性队列[18]中,绝经因素与S P R A 的风险相关,而绝经后女性自身抗体阴性疾病的风险是绝经前的2倍多,发生S N R P的风险峰值大多观察到在绝经之后㊂另1项小型研究[19]也显示,绝经早期与R F阴性类风湿关节炎风险增加有相关性㊂4抑郁和创伤后应激障碍最近1项大型纵向研究[20]发现,抑郁与发生R A 的风险增加相关,值得注意的是,无论测量的因素是否包括吸烟年限㊁B M I㊁饮食摄入量㊁更年期状态或体力活动等,抑郁症与S N R A风险的相关性都会增加63%㊂在1项针对美国军人的研究[21]发现,创伤后应激障碍(p o s t t r a u m a t i c s t r e s s d i s o r d e r,P T S D)与突发自身免疫性疾病的风险增加有关,最常见的是R A㊂抑郁症患者和创伤后应激障碍患者与健康对照组相比,全身炎症标记物水平升高,如I L-6和C R P,这种促炎环境可促进S N R A发展㊂5药物免疫检查点抑制剂(i mm u n e c h e c k p o i n t i n h i b i t o r s,I C I S)通常作用于下调T细胞激活的共抑制途径,如细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(c y t o t o x i cT l y m p h o c y t e-a s s o c i a t e d a n t i g e n-4,C T L A-4)㊁程序性死亡1(p r o g r a mm e dd e a t h,P D-1)或其配体P D-L1㊂通过阻断这些共抑制途径,I C I S促进T细胞介导的抗肿瘤免疫,但可能导致自身耐受性的打破[21],表现为全身或器官特异性自身免疫㊂炎症性关节炎(i n f l a mm a t o r y a r t h r i t i s,I A)是最常见的风湿性疾病,其中P D-1信号失调在S N R A中发挥重要作用㊂另外,迟发性二肽基肽酶4(d i p e p t i d y l p e p t i d a s e-4, D P P-4)抑制剂可能会通过细胞因子诱导的炎症导致S N R A[23]㊂6自身抗体随着检测技术的进步,过往许多R A患者被错误归类为S N R A㊂研究[23]表明,在传统定义为S N R A患者中,仍可能检测到自身抗体,如抗氨甲酰化蛋白抗体(抗C A R P抗体)阳性率为16%,这些抗体在R A发病前几年就存在㊂自身抗体产生的主要过程是蛋白质的翻译后修饰(p r o t e i n p o s t-t r a n s l a t i o n a lm o d i f i c a t i o n,P T M)如瓜氨酸化㊁氨甲酰化和糖基化㊂A C P A与R A的关节破坏和骨侵蚀相关,在有疼痛或关节炎的人群中,即使没有A C P A或R F,抗C A R P的存在也是R A发展的有力预测因素,抗C A R P存在预示着更具侵袭性的疾病进程,且可能被用作预后生物标记物,特别是在A C P A阴性的患者中㊂吴滔等研究[25]显示,增加抗C A R P抗体的检测可使S N R A患者减少17.4%,对R A的诊断有一定补充价值㊂肽基精氨酸脱亚胺酶(p e p t i d y l-a r g i n i n e d e i m i n a s e,P A D)是一类催化瓜氨酸化的钙依赖家族,P A D需高浓度钙,针对P A D4和P A D3的抗体增强了这类酶的活性,使之在体内不需高浓度钙也能进行催化,P A D4不仅在瓜氨酸化中产生作用,其本身也是一种抗原,能产生对应抗体㊂抗P A D4和抗P A D3确实可以在A C P A阴性的患者中发现,比例㊃457㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.不一,在关节损害和关节外受累方面,它们似乎与最差的疾病预后相关㊂如抗P A D4抗体是在R A临床症状出现前检测到,其水平与影像学改变的程度相关,并预示着更高的进展风险和抗T N F-α治疗的耐药性㊂抗P A D3抗体与影像学变化的关系也已得到证实㊂抗瓜氨酸化α烯醇化酶多肽1(c i t r u l l i n a t e dα-e n o l a s e p e p t i d e1,C E P1)抗体在S N R A患者中阳性率达50%[26],肽聚糖识别蛋白2(p e p t i d o g l y c a n r e c o g n i t i o n p r o t e i n2,P G L Y R P2)可识别30%~ 40%的早期R A(病程<2年)和S N R A[27],正五聚蛋白3(p e n t r a x i n s3,P T X3)是先天免疫的重要组成部分[28],抗P T X3与C R P浓度呈正相关,两者联合检测也可提高S N R A的诊断敏感性㊂7细胞因子细胞因子介导的免疫反应贯穿了R A发生发展的整个过程,其中T N F-α抑制剂的有效性与自身抗体状态无关,这种细胞因子可能代表了1种共同效应途径,作用于许多炎症过程的下游㊂S N R A的记忆型B细胞增多,提示其活化存在障碍,患者炎性细胞因子更多地依赖于活化的淋巴及单核-巨噬细胞[29],S N R A的滑膜和全身性炎症可能对T N F-α拮抗剂反应更好,对B细胞耗尽剂的反应低㊂S N R A 致病过程中还有炎症小体的激活和I L-1β过度产生[30]㊂8滑膜病理学S N R A与S P R A在滑膜中均主要以B细胞浸润为主,且两者滑膜中包括记忆细胞和浆细胞在内的不同B细胞亚群相似[31],因此,尽管S N R A与S P R A的初始致病途径可能不同,但传递的是共同的炎症机制㊂与A C P A阳性R A相比,A C P A阴性的巨噬细胞的抗原处理和提呈活性较低,但巨噬细胞的促炎活性增加㊂R A发病机制的多样性,也诠释了不同作用机制靶向药物的不同治疗反应,基于不同自身抗体状态来制定更为精确的治疗策略㊂9小结与展望S N R A为R A的亚型,由于缺乏特异性自身抗体易造成误诊㊂S N R A的发生发展及预后可能不同于S N R A,但目前对其了解尚不充分,只有对其发病机制不断探索及完善,才能进一步制定科学合理的个体化治疗方案㊂参考文献:[1] W o u d e D,H o u w i n g-D u i s t e r m a a t J J,T o e s R,e t a l.Q u a n t i t a t i v eh e r i t a b i l i t y o f a n t i-c i t r u l l i n a t e d p r o t e i na n t i b o d y-p o s i t i v e a n d a n t i-c i t r u l l i n a t e d p r o t e i n a n t i b o d y-n e g a t i v er h e u m a t o i d a r t h r i t i s[J].A r t h r i t i sR h e u m,2009,60(4):916-923.[2] F r i s e l lT,H o l m q v i s tM,K l l b e r g H,e t a l.F a m i l i a l r i s k s a n dh e r i t a b i l i t y o f r h e u m a t o i d a r t h r i t i s:R o l e o f r h e u m a t o i d f a c t o r/a n t i-c i t r u l l i n a t e d p r o t e i na n t ib o d y s t a t u s,n u m b e r a n dt y p eo fa f f e c t e d r e l a t i v e s,s e x,a n da g e[J].A r t h r i t i sR h e u m,2013,65(11):2773-2782.[3] T h o m a sF,K a r i n H,L a r sA,e ta l.F a m i l i a l a g g r e g a t i o no fa r t h r i t i s-r e l a t e d d i s e a s e s i n s e r o p o s i t i v e a n d s e r o n e g a t i v er h e u m a t o i da r t h r i t i s:A r e g i s t e r-b a s e dc a s e-c o n t r o ls t u d y i nS w e d e n[J].A n nR h e u md i s,2016,75(1):183-189.[4] R a y c h a u d h u r i S,S a n d o rC,S t a h l E A,e t a l.F i v e a m i n o a c i d si n t h r e eH L A p r o t e i n s e x p l a i nm o s t o f t h e a s s o c i a t i o nb e t w e e nMH Ca n ds e r o p o s i t i v er h e u m a t o i da r t h r i t i s[J].N a tG e n e t, 2012,44(3):291-296.[5] W o u d e D,H o u w i n g-D u i s t e r m a a t J J,T o e s R,e t a l.Q u a n t i t a t i v eh e r i t a b i l i t y o f a n t i-c i t r u l l i n a t e d p r o t e i na n t i b o d y-p o s i t i v e a n d a n t i-c i t r u l l i n a t e d p r o t e i n a n t i b o d y-n e g a t i v e r h e u m a t o i d a r t h r i t i s[J].A r t h r i t i sR h e u m,2009,60(4):916-923.[6] H i g h-d e n s i t yg e n e t i cm a p p i n g i d e n t i f i e sn e ws u s c e p t i b i l i t y l o c if o r r h e u m a t o i d a r t h r i t i s[J].N a tG e n e t,2012,44(12):1336-1340.[7] W e iWH,V i a t t e S,M e r r i m a nT R,e t a l.G e n o t y p i c v a r i a b i l i t yb a s e d a s s oc i a t i o n ide n t if i e s n o v e l n o n-a d d i t i v e l o c i D H C R7a n dI R F4i ns e r o-n e g a t i v e r h e u m a t o i da r t h r i t i s[J].S c i R e p,2017,7(1):5261.[8] D a n i e l a D G,D i s c a c c i a t i A,O r s i n i N,W o l k A.C i g a r e t t es m o k i n g a n dr i s k o fr h e u m a t o i d a r t h r i t i s:A d o s e-r e s p o n s em e t a-a n a l y s i s[J].A r t h r i t i sR e sT h e r,2014,16(2):R61.[9] K r o n z e rV L,W e s t e r l i n dH,A l f r e d s s o nL,e t a l.R e s p i r a t o r yd i se a s e s a s r i s kf a c t o r s f o r s e r o p o s i t i v e a n d s e r o n eg a t i v er h e u m a t o i d a r t h r i t i s a n d i nr e l a t i o nt os m o k i n g[J].A r t h r i t i sR h e u m a t o l,2021,73(1):61-68.[10] W a n g Q Q,X uR.D a t a-d r i v e n m u l t i p l e-l e v e l a n a l y s i so f g u t-m i c r o b i o m e-i mm u n e-j o i n t i n t e r a c t i o n si nr h e u m a t o i da r t h r i t i s[J].B M CG e n o m i c s,2019,20(1):124.[11] H o n d aK,D a nR L.T h em i c r o b i o m e i n i n f e c t i o u sd i s e a s ea n di n f l a mm a t i o n[J].A n n uR e v I mm u n o l,2011,30(1):759-795.[12] R e b e c c aR,E d e r v e e n T,J o s B,e ta l.A b e r r a n ti n t e s t i n a lm i c r o b i o t a d u e t o I L-1r e c e p t o r a n t a g o n i s t d e f i c i e n c yp r o m o t e sI L-17-a n dT L R4-d e p e n d e n t a r t h r i t i s[J].M i c r o b i o m e,2017,5(1):63.[13]陈晓欢,洪学志,刘雷,等.肠道菌群失调与类风湿关节炎[J].实用医学杂志,2019,35(16):5.[14] P e d e r s e n M,J a c o b s e nS,K l a r l u n d M,e ta l.E n v i r o n m e n t a lr i s k f a c t o r s d i f f e r b e t w e e n r h e u m a t o i d a r t h r i t i s w i t h a n dw i t h o u ta u t o-a n t i b o d i e s a g a i n s t c y c l i c c i t r u l l i n a t e d p e p t i d e s[J].A r t h r i t i sR e sT h e r,2006,8(4):R133.[15] L a h i r iM,L u b e nR N,M o r g a nC,e t a l.U s i n g l i f e s t y l e f a c t o r st o i d e n t i f y i n d i v i d u a l s a t h i g h e r r i s k o f i n f l a mm a t o r yp o l y a r t h r i t i s(r e s u l t s f r o m t h e E u r o p e a n P r o s p e c t i v eI n v e s t i g a t i o n o f C a n c e r-N o r f o l k a n d t h e N o r f o l k A r t h r i t i s㊃557㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.R e g i s t e r--t h eE P I C-2-N O A R S t u d y)[J].A n n R h e u m D i s, 2014,73(1):219-226.[16] K l a r e s k o g L,R n n e l i d J,S a e v a r s d o t t i r S,e t a l.T h ei m p o r t a n c e o f d i f f e r e n c e s;O n e n v i r o n m e n t a n d i t s i n t e r a c t i o n sw i t h g e n e s,a n di mm u n i t y i n t h ec a u s a t i o n o fr h e u m a t o i da r t h r i t i s[J].J I n t e r n M e d,2020,287(5):514-533.[17] D e M a n Y A,B a k k e r-J o n g e s L E,G o o r b e r g h D V D,e ta l.W o m e n w i t h r h e u m a t o i d a r t h r i t i s n e g a t i v e f o r a n t i-c y c l i cc i t r u l l i n a t ed pe p t i d ea n dr h e u m a t o i df a c t o ra r e m o r e l i k e l y t oi m p r o v ed u r i n gp r e g n a n c y,w h e r e a si na u t o a n t i b o d y-p o s i t i v ew o m e na u t o a n t i b o d y l e v e l sa r en o ti n f l u e n c e d b y p r e g n a n c y[J].A n nR h e uD i s e a s,2010,69(2):420-423.[18] B e n g t s s o n C,M a l s p e i s S,O r e l l a n a C,e ta l.A s s o c i a t i o nb e t w e e n m e n o p a u s a l f ac t o r sa n dt h er i s ko fs e r o n e g a t i v ea n ds e r o p o s i t i v er h e u m a t o i d a r t h r i t i s:R e s u l t sf r o m t h e n u r s e s'h e a l t h s t u d i e s[J].A r t h r i t i sC a r eR e s(H o b o k e n),2017,69(11):1676-1684.[19] P i k w e rM,B e r g s t r o m U,N i l s s o n J A,e t a l.E a r l y m e n o p a u s ei s a ni n d e p e n d e n t p r e d i c t o ro fr h e u m a t o i da r t h r i t i s[J].A n nR h e uD i s e a s,2012,71(3):378-381.[20]S p a r k sJ A,M a l s p e i s S,H a h n J,e t a l.D e p r e s s i o n a n ds u b s e q u e n t r i s k f o r i n c i d e n t r h e u m a t o i d a r t h r i t i s a m o n gw o m e n[J].A r t h r i t i sC a r eR e s(H o b o k e n),2021,73(1):78-89.[21] B o o k w a l t e r D B,R o e n f e l d t K A,L e a r d m a n n C A,e t a l.P o s t t r a u m a t i c s t r e s s d i s o r d e r a n dr i s ko f s e l e c t e da u t o i mm u n ed i se a s e sa m o n g U S m i l i t a r yp e r s o n n e l[J].B M C P s y c h i a t r y,2020,20(1):2.[22] M i c h o t J M,B i g e n w a l dC,C h a m p i a t S,e t a l.I mm u n e-r e l a t e da d v e r s e e v e n t s w i t h i mm u n e c h e c k p o i n tb l oc k ad e:Ac o m p r e h e n s i v e r e v i e w[J].E u r JC a n c e r,2016,54:139-148.[23] V a id y aB,A d h i k a r iB,B h o c h h i b h o y a M,e ta l.L a t eo n s e td i pe p t i d y l p e p t i d a s e-4i n h i b i t o r a s s o c i a t e d s e r o n e g a t i v er h e u m a t o i da r t h r i t i s[J].JN e p a lH e a l t hR e sC o u n c,2021,19(3):644-646.[24] R e e dE,H e d s t röm A K,H a n s s o n M,e ta l.P r e s e n c eo fa u t o a n t ib o d i e si n s e r o n e g a t i v e r h e u m a t o i da r t h r i t i s a s s o c i a t e sw i t hc l a s s i c a l r i s kf a c t o r sa n dh i g hd i s e a s ea c t i v i t y[J].A r t h r i t i sR e sT h e r,2020,22(1):170.[25]吴滔,陈楚涛,杨莉娟,等.血清学自身抗体阴性类风湿关节炎患者抗氨基甲酰化蛋白抗体的检测及临床意义[J].新医学,2022,53(4):243-248.[26] P o n i k o w s k aM,W i e r k o t J,N o w a kB,e t a l.A u t o a n t i b o d y a n dm e t a l l o p r o t e i n a s e a c t i v i t y i n e a r l y a r t h r i t i s[J].C l i nR h e u m a t o l,2019,38(3):827-834.[27] H u a n g F,L i uX,C h e n g Y,e t a l.A n t i b o d y t o p e p t i d o g l y c a nr e c o g n i t i o n p r o t e i n(P G L Y R P)-2a s a n o v e lb i o m a r k e ri n r h e u m a t o i d a r t h r i t i s[J].C l i nE x p R h e u m a t o l,2021,39(5): 988-994.[28] D a i g oK,I n f o r z a t o A,B a r a j o nI,e ta l.P e n t r a x i n si nt h ea c t i v a t i o na n dr e g u l a t i o n o fi n n a t ei mm u n i t y[J].I mm u n o lR e v,2016,274(1):202-217.[29] W i t t e T.M e t h o t r e x a t e a s c o m b i n a t i o n p a r t n e r o f T N Fi n h i b i t o r s a n d t o c i l i z u m a b.W h a t i s r e a s o n a b l e f r o m a ni mm u n o l o g i c a l v i e w p o i n t[J].Z R h e u m a t o l,2015,34(4):629-634.[30]S z e k a n e c zZ,M c i n n e s I B,S c h e t tG,e t a l.A u t o i n f l a mm a t i o na n d a u t o i mm u n i t y a c r o s s r h e u m a t i c a n d m u s c u l o s k e l e t a ld i se a s e s[J].N a tR e vR h e u m a t o l,2021,17(10):585-595.[31] F l o u d a s A,C a n a v a n M,M c g a r r y T,e ta l.A C P A s t a t u sc o r r e l a t e s w i t hd i f fe r e n t i a li mm u n e p r of i l ei n p a t i e n t s w i t hr h e u m a t o i d a r t h r i t i s[J].C e l l s,2021,10(3):647.收稿日期:2023-03-21编辑:张婷婷㊃657㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

血清阴性类风湿关节炎合并肘管综合征1例并文献复习作者：郭书婷张瑞雪来源：《风湿病与关节炎》2021年第09期【关键词】类风湿关节炎;血清阴性;肘管综合征;周围神经病;医案类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性、对称性、侵蚀性关节炎为主要表现的自身免疫病。

研究表明，RA患者体内存在多种自身抗体，如类风湿因子（RF）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗核周因子（APF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、抗Sa抗体及抗突变型瓜氨酸化波形蛋白（MCV）抗体等。

RA是一种异质性疾病，部分患者RF和（或）抗CCP抗体阳性（简称血清阳性），另一部分患者RF和抗CCP抗体均阴性（简称血清阴性）[1]。

RA除关节表现外，还易合并关节外病变。

有研究发现，血清阴性类风湿关节炎（seronegative rheumatoid arthritis，SNRA）的关节外表现与血清阳性RA相比，差异无统计学意义（P > 0.05）[2]。

其中，RA合并周围神经病变并不少见，但SNRA合并周围神经病变的报道不多。

现将清华大学附属第一医院诊治的SNRA合并肘管综合征病例报道如下。

1 病例资料患者，男，66岁，2020年7月14日就诊。

患者于2020年7月初因双手麻木就诊外院骨科，以双手尺侧麻木为著，行颈椎磁共振未见明显异常，未予特殊处理。

后患者逐渐出现多关节疼痛，以双髋、双手第3～5掌指关节为著，就诊外院风湿免疫科，查RF、抗CCP抗体均为阴性，暂不考虑RA，予洛索洛芬钠每次60 mg，每日3次，口服，患者症状无明显缓解。

后就诊于清华大学附属第一医院风湿免疫科门诊，症见：疼痛累及双侧髋关节、双侧肩关节、双手第3～5掌指关节，伴晨僵，晨僵持续时间0.5～1 h，仍有双手尺侧麻木，无反复低热，无皮疹，无脱发、光过敏，无反复口腔溃疡，无反复腮腺肿大，无口干、眼干，无尿频、尿急、尿痛，无腰背疼痛等不适。

成人斯蒂尔病（still’s）斯蒂尔病是一种血清阴性的多关节炎，为幼年类风湿关节炎的一种。

最早由斯蒂尔(1897)报道，其临床特征有长期不规则发热，伴有肝脾淋巴结肿大，贫血白细胞增多，多发性大、中小关节炎，肌肉病变等。

本病在临床表现和病理上都与成人类风湿关节炎不同。

其全身症状较突出类风湿因子多为阴性，且与HLA-B27相关。

(图1为斯蒂尔病皮疹)成人斯蒂尔病又叫变应性亚败血症(still's)，本病是一种较少见的综合症，以儿童为多见。

其临床特点：起病急骤，主要有长期持续或间歇性发热；反复出现一过性皮疹；游走性关节痛疼及淋巴节肿大，肝脾肿大；周围血白细胞明显增高，核左移，血沉增快，血培养阴性；抗生素治疗无效，皮质类固醇激素能使症状缓解，但减量或停用激素时症状常可复发。

发病年龄14－83岁，16－35岁青壮年多发，男女基本相等。

病程2个月－14年。

发病率：法国：0.16/10万，日本：0.22/10万，0.34/10万。

患病率：日本男女分别为：日本：0.73/10万，1.47/10万。

过敏史占23%。

现代研究对本病病因尚未完全阐明，多数患者发病前有感染史，尤其是链球菌和葡萄球菌感染，由于血培养阴性，故一些学者认为与感染性变态反应有关。

本病诊断主要依据临床特点，由于本病尚无特异性诊断方法，只有排除其它疾病后才能肯定诊断。

本病常应与败血症、风湿热、淋巴瘤、系统性红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎，少年类风湿关节炎等疾病相鉴别。

现代医学对本病主要采用类固醇抗炎药及非类固醇抗炎药治疗，近年来也有人应用细胞毒药物治疗，但效果却不尽人意。

中医认识对本病的认识，一是认为本病属“温病”范畴，主要依据是证见壮热，发热时烦躁不宁，口不甚渴，斑疹时隐时现，舌质红绛，脉细数等症状为主，病势在气营之间徘徊，或是气营两燔之象。

二是认为本病应归属“痹症”、“厉节风”的范畴，结合本病关节病变以疼痛为主，间有游走或肿胀等特点，认为是寒邪为主，可分属风寒也痛、寒湿痹痛范畴。

血清阴性脊柱关节病与起止点炎关键词起止点炎血清阴性脊柱关节病本文就(多)起止点炎的定义、与SpA的关系、发病机制、诊断以及治疗方面进行综合论述。

起止点炎起止点炎的定义：起止点是指肌腱、韧带或者关节囊与骨相连接的部位。

起止点炎就这些组织与骨相连接的部位所发生的炎症、纤维化、以及骨化的表现［1］。

多起止点炎的定义及特点：多起止点炎即肌腱、韧带或关节囊附着处多部位的炎性改变。

本病临床多急性起病，短时间内疼痛达高峰，少数患者疼痛严重，但以中等程度痛居多，大部分夜间痛加重，白昼减轻。

受累起止点压痛明显，部分肿胀，少数伴有单关节炎或小关节炎，短期内可消退，不遗留关节损害。

个别可伴有结膜炎或口腔溃疡，但程度较轻。

也可多伴有腹泻、泌尿系感染。

发病年龄多集中在50岁，在青年及老年人中也可见一些散发病例，性别男多于女，可能与种族差别或病例数较少出现统计学偏倚有关。

起止点炎的临床意义：大量研究表明［2］，起止点是SpA的病变首发部位，起止点炎是SpA的最重要病理变化以及特征性的临床表现，而且SpA的所有亚型均存在外周起止点炎，但是至今对于外周起止点炎作为SpA的诊断还常常被忽视，且缺乏确定的临床诊断标準。

2008年EULAR会议上，专家认为：①外周起止点炎是SpA分类诊断标准中的一项重要指标。

②幼年型脊柱关节病的外周起止点炎与外周关节炎是幼年型脊柱炎的标志，并且强调外周起止点炎的特异性和诊断价值比外周关节炎以及HLA-B27更大。

③核磁影像学研究发现，起止点炎在SpA患者的滑膜关节处普遍存在，而且起止点炎的发生与长期相邻骨的炎症有较强的相关性。

起止点炎的病因、发病机制起止点炎的病因和发病机制较为复杂，至今未完全明了。

起止点炎可以出现在所有SpA的亚型中，即使在同一类型中也存在异质性，其发病可能是某种或几种致炎因子作用于起止点而引起的一种炎性反应。

总体来说有如下几方面。

生物因子作用：研究表明发生起止点炎时［3］，病变部位可增量调节致炎细胞因子以及转录因子，将组织的正常稳态平衡打破而形成炎性反应。

血清阴性脊柱关节病血清阴性脊柱关节病概述血清阴性脊柱关节病是一组包括4种炎症性关节炎的疾病,其定义为类风湿因子阴性。

患者通常为HLA-B27阳性。

这4种血清阴性脊柱关节病分别是强直性关节炎、银屑病关节炎、反应性骨关节炎(旧称Reiters关节病)和炎性肠病(IBD)相关性关节病。

骶髂关节炎是脊柱关节病的特征性标志与骨性关节炎侵及范围类似，血清阴性脊柱关节病仅侵犯骶髂关节(SI)下部，因为仅下部为滑膜(可动)关节。

侵蚀最先累及骶髂关节的髂骨面。

对称性的骶髂关节炎有IBD和强直性脊柱炎(巧记:英文都从元音字母开始)。

非对称性骶髂关节炎有银屑病关节炎及反应性关节病(巧记:英文都从辅音字母开始)。

单侧骶髂关节炎的一个重要原因是化脓性关节炎,尤其是免疫功能不全的患者或静脉吸毒者。

化脓性关节炎常表现为侵蚀性改变伴有发热和骶髂关节疼痛。

炎性肠道病变骶髂关节炎伴炎性肠病可见于溃疡性结肠炎、Crohn病、Whipple 病(小肠吸收不良)和胃旁路手术后的患者。

IBD相关性骶髂关节炎通常为对称性。

强直性脊柱炎(AS)主要见于年轻男性伴HLA-B27阳性,表现为背部疼痛和僵直。

AS可能与肺纤维化(上叶为主)、主动脉炎、心脏传导阻滞相关。

AS最早的平片征象为骶髂关节对称性骨质侵蚀、关节间隙增宽以及骨质硬化。

脊柱随后不可避免地受到侵犯，其X线表现有特定的发展顺序,即从腰椎上行到颈椎。

Romanus病变是椎体终板前上缘或前下缘的骨质侵蚀，由纤维环椎体附着点炎症(韧带及肌腱附着点的炎症)引起。

亮角代表先前椎体角Romanus病变发生硬化。

四方形椎体间盘边缘形成是由于骨的侵蚀与缺损。

脆弱的韧带骨赘表现为连接邻近椎体边缘的骨桥，在晚期病例形成经典的竹节样脊柱(脊柱强直)。

在晚期病例，完全性强直脊柱的骨折风险极高，即使受轻微外伤。

对于晚期强直性脊柱炎病人，如有轻微外伤或外伤后出现疼痛，必须进行CT检查。

Andersson病变是指在完全性脊柱强直时出现的假关节。