第六章血清阴性脊柱关节病邹和建【概述】血清阴性脊柱关节病(Spondylarthropathy,SpA)是一组以脊柱和外周关节病为主，多系统受累的系统性炎性疾病。
70年代初，Wright和Moll将血清类风湿因子(rheumatoid factor,RF)阴性的关节炎统称为血清阴性关节炎，因该组疾病易并发脊柱炎，故又称血清阴性脊柱关节病。
目前认为该组疾病包括：强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)、赖特综合征(Reiter Syndrom,RS)、银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)、反应性关节炎(reactive arthritis,ReA)、炎性肠病关节炎、幼年发病的脊柱关节病和一组分类未定的所谓“未分化脊柱关节病”。
有学者还将Whipple病和白塞病纳入SpA范围。
该组疾病有以下共同特点：①有家族聚集倾向；②与HLA-B27基因有不同程度的相关；③在临床表现上有很多共同和重叠之处；④外周关节炎常为病程中突出表现；⑤类风湿因子阴性(准确地说，类风湿因子阳性率与正常人相似)；⑥无类风湿皮下结节；⑦有不同程度的骶髂关节炎；⑧病理变化以肌腱端周围和韧带附着于骨的部位为主(附着端炎)而非滑膜，也可发生在眼、主动脉瓣、肺实质和皮肤，而【发病机制】尚不明了。
目前研究认为，环境因素与遗传特性(易感性)是导致SpA发病的两个重要因素。
研究发现，血清阴性脊柱关节病与HLA-B27有密切关联，AS患者中HLA-B27阳性率高达90%～95%，赖特综合征或反应性关节炎为60%～80%，银屑病关节炎为50%，而正常人群中HLA-B27阳性率仅为4%～8%。
在HLA-B27阳性的AS患者一级亲属中，有10%～27% HLA-B27阳性的成年人患AS，因此认为HLA-B27与SpA密切相关。
以前认为HLA-B27可能是易感基因，也可能是与其他致病基因连锁不平衡而在SpA患者中阳性率增高，但近年在HLA-B27转基因大鼠研究中发现，大鼠在接受了HLA-B27基因后所表现的脊柱关节病以及全身表现与人类SpA酷似，这更支持HLA-B27与SpA的直接相关。
但在HLA-B27阳性患者中，仅有2%发生SpA，而在AS患者中，亦有10%患者为HLA-B27阴性，因此认为HLA-B27并非直接致病基因，而是这组疾病的易感基因。
感染是血清阴性脊柱关节病发病的另一重要因素。
肠道和泌尿道感染后可引起赖特综合征，福氏志贺痢疾杆菌、沙门菌属、耶而森菌和幽门螺杆菌感染可导致反应性关节炎，以及肠道肺炎克雷白杆菌感染与AS 相关都支持这一观点。
国内研究发现，肺炎克雷白杆菌表面固氮酶第188～193位的6个氨基酸多肽结构与HLA-B27超变区第72～77位6个氨基酸多肽结构相同，提示微生物表达的抗原与B27抗原相似，微生物抗原被视为异物而引起剧烈免疫反应，但同时与自身组织交叉反应引起发病。
这一学说称为“分子模拟机制”。
其他一些学说认为HLA-B27可能是病原体抗原的受体，与抗原结合后呈递给T细胞而导致发病。
另外T细胞【临床表现、实验室检查及X线表现】血清阴性脊柱关节病的共同特点为侵犯脊柱、外周关节和关节周围结构，常伴有特征性关节外表现。
主要的几种疾病特点见表22-6-1。
表22-6-1 几种血清阴性脊柱关节病临床比较强直性脊柱炎Reiter’s综合征银屑病关节炎肠病性关节炎反应性关节炎未分化脊柱关节病性别男＞女男＞女男＝女男＝女男＝女男＝女年龄16～30为多青中年任何年龄任何年龄任何年龄任何年龄起病方式缓慢急不定缓慢急不定HLA-B27＞90％60％～80％20％(有骶髂关节炎50%)＜50% 80% ±骶髂关节炎25%下肢＞上肢90%下肢＞上肢＞95%上肢＞下肢下肢＞上肢＞95%下肢＞上肢+下肢＝上肢葡萄膜炎++ ++ + + + ±结膜炎- + - - + -皮肤指甲受累- 多见几乎全有- - ±粘膜受累- + - + - ±尿道炎- + - - ±±脊柱受累+++ + + + + ±自限性- ±±±±±缓解、复发- ±±- ±±(一)强直性脊柱炎男性发病明显高于女性，发病高峰年龄为20～30岁，40岁以后及8岁以下发病者少见。
国内部分地区患病率约为0.3%，本病发病缓慢，开始感到腰背部或腰骶部不适或疼痛，有时可放射至髂嵴或大腿后侧，疼痛可因咳嗽、喷嚏或其他牵扯腰背的动作而加重。
清晨或久坐、久站后腰背部疼痛加重并伴僵硬感，活动后疼痛及僵硬可缓解，数月或数年后可出现胸或颈椎疼痛，进行性脊柱运动受限甚至僵硬、畸形。
半数左右的患者以外周关节为首发症状，几乎绝大部分患者在病程中均出现外周关节症状，以髋、膝、踝和肩关节居多。
髋关节受累高达66%，出现髋部疼痛，活动障碍，有时患者主诉为腹股沟处疼痛，其中三分之一患者发展为关节强直。
肌腱、韧带骨附着点炎症为AS特征性改变。
胸肋关节、胸骨柄、胸骨联合等部位附着点炎症可导致胸痛、呼吸受限；跟腱、足弓附着点炎症可导致站立、行走时疼痛。
患者全身症状一般较轻，少数有低热、疲劳和体重下降。
虹膜炎或虹膜睫状体炎见于四分之一的患者，部分可先于AS关节症状出现；其他全身改变包括主动脉瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全、心脏扩大、房室传导阻滞和束支传导阻滞，见于3.5%～10%患者。
肺部改变为：双肺上部纤维化、囊状变，甚至空洞形成；四分之一患者有慢性中耳炎改变；由于脊柱骨折导致脊髓压迫可出现相应的神经症状；慢性进行性马尾综合征为强直性脊柱炎后期罕见而重要的并发症，表现为尿道、肛门括约肌功能不全，大腿或臀部痛觉消失，逐渐发展为尿、便失禁、阳痿等其发生原因未明。
肾脏损害少见，主要为IgA肾病和肾淀粉样变。
早期强直性脊柱炎体征不多，可有骶髂关节、髂嵴、耻骨联合等部位以及肌腱、韧带附着点压痛。
有周围关节或关节外表现者可有相应的体征。
随着疾病的发展可见明显脊柱关节活动障碍甚至畸形。
“4”字试验、骶髂关节压迫试验、髂嵴推压试验、骨盆侧压试验阳性提示骶髂关节炎。
枕墙距＞0cm，胸廓活动度＜2.5cm以及Schober 试验＜4cm阳性率大于90%，近活动期患者血沉增快，血清C反应蛋白增高，RF阴性，HLA-B27半数血清抗肺炎克雷白杆菌抗体水平增高。
X线骶髂关节摄片具有特征性，表现为关节边缘模糊、骨质糜烂、骨硬化、关节间隙变窄及关节融合等，脊柱X线早期有椎体方形变，椎小关节模糊和轻度椎旁韧带钙化，晚期椎间盘钙化，纤维环及前后韧带钙化、骨化、并有骨桥形成，形成“竹节样改变”儿童强直性脊柱炎(juvenile ankylosing spondylitis,JAS)临床特点：8岁至16岁间发病，以外周关节(尤其是膝、髋关节)以及附着端炎为主要表现，足根、足弓受累常见。
全身症状，如发热，较成年人发病多见。
中轴关节表现不明显。
X现骶髂关阳性对JAS诊断价值远大于节炎常在发病数年后才出现，故X线检查意义有限。
HLA-B27成人AS女性强直性脊柱炎：发病较晚，外周关节，尤其是膝关节受累多于男性，耻骨炎多见，脊柱受累少，疾病预后较HLA-B27阴性强直性脊柱炎：发病年龄较大，急性虹膜炎不如HLA-B27阳性者多见，(二)赖特综合征(Reiter syndrom)消化道或泌尿道感染3～30天后出现关节炎、非淋球菌性尿道炎及结膜炎为赖特综合征三联症，亦称完全型赖特综合征；只有初始感染(尿道炎、宫颈炎或痢疾)和随后发生的关节炎，而无无菌性尿道炎、结膜炎者为不完全型赖特综合征。
在前驱感染后3～30天（多数在2周内）发病，首发症状以尿道炎居多，其次为结膜炎和关节炎。
全身症状有发热、体重骤减、衰弱和大汗。
关节症状出现在初发感染2～4周后，多为非对称性多关节或少关节炎，轻重不等，主要累及膝、髋、踝等负重关节，也可累及肩、肘、跖、掌、骶髂关节。
由于关节炎发作与消退期间隔出现，给人以“游走性”的印象。
关节炎一般持续1～3月，个别病例长达半年以上，或可迁延不愈，最后演变为慢性关节炎。
肌腱附着点病变和腊肠指(趾)是较为特异的表现；还可有背部、足底、足跟、胸壁和下肢软组织刺痛。
90%病例可出现非特异性泌尿生殖系炎症的症状和体征，表现为尿频、尿痛、排尿困难、尿道分泌粘液或脓性分泌物，男性常并发前列腺炎、副睾炎、出血性膀胱炎等；女性偶可有阴道炎、宫颈炎或输卵管炎。
三分之二病例可出现轻重不等的双侧结膜炎，约于1～4周内缓解。
少数病例可出现角膜炎、巩膜炎、虹膜睫状体炎、视网膜炎。
25%病例出现皮损，最常见于足底和手掌。
皮疹开始呈棕色斑，迅速转为小丘疹，继而发展为脓疱疹，破溃后渗出液中含角化质，常在其他症状出现几周内发生，持续3～4周。
其他临床表现尚有无痛性口腔浅表性溃疡、漩涡状龟头炎及心脏、神经系统和肺部受累等实验室检查可见血沉增快，C反应蛋白及外周血白细胞增高、类风湿因子及抗核抗体阴性。
60%～80%患者HLA-B27阳性。
尿道分泌物检查见大量白细胞、常出现脓尿或伴血尿，但培养为无菌或非致病菌。
X线检查早期无异常改变，随着病程进展，常见关节附近骨质疏松，关节腔变窄和骨侵蚀性改变。
病程长者可有骶髂关节炎和脊柱韧带骨赘的X线表现。
骨膜反应、足跟骨刺等附着端病变常被认为是Reiter综合征X线特征。
(三)银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)银屑病关节炎见于5%皮肤银屑病患者。
发病高峰年龄约40岁。
多数缓慢发病，约三分之一患者可起病较急，伴发热等全身症状。
大部分患者关节症状在银屑病发病5～10年后出现，亦有三分之一患者先于银屑病或与银屑病同时出现。
关节症状的轻重与银屑病皮损的活动性相一致。
目前将银屑病关节炎分为五型1.非对称性关节炎此型最常见，见于50%～70%患者中，以手、足的远端或近端指(趾)间关节及跖趾关节多见，膝、髋、踝和腕关节亦可受累。
由于伴发腱鞘炎症，受累的指或趾可呈典型的“腊肠指(趾)”2.远端指间关节炎此型为典型的银屑病关节炎。
约占5%～10%，常伴有指甲凹陷、3.对称性多关节炎占15%。
有些临床上与类风湿关节炎较难鉴别，但受侵犯的关节不及类风湿关节炎广泛，畸形程度亦较轻。
类风湿因子常阴性，类风湿结节罕见。
4.银屑病脊柱炎见于20%银屑病关节炎患者。
可出现骶髂关节炎、韧带骨赘。
韧5.残毁性关节炎(arthritis mutilans) 见于5%患者中，出现手、足、脊柱侵蚀性和破坏性多关节炎，可引起关节畸形和致残银屑病关节炎大多伴有银屑病皮损和指(趾)甲病变。
三分之一患者伴炎症性眼病，如：结膜炎、虹膜炎等。
