手性药物制备技术PPT课件

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总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
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第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
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沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
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2.手性药物的地位与发展趋势
美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。
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由等量对映异构体组成的外消旋混合物是 一种低共熔混合物 ，两种对映异构体互相作用， 使得外消旋混合物的熔点低于任一对映异构体。 实际上，了解一个外消旋体是不是外消旋混合 物非常重要，因为只有外消旋混合物才能利用 直接结晶法进行拆分。
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例一：L-多巴（L-Dopa，4-1） 例二：对头孢氨苄（Cefalexin，4-3）
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例三：左氟沙星（Levofloxacin，4-4）
从药效学角度看，药物与靶分子之间的作用，与药 物分子手性识别及手性匹配能力相关，即手性药物 的立体选择性。同样药物的吸收、分布、转化和排 泄过程也都存在立体选择性。由于药效学和药代动 力学性质的不同，组成混旋体药物的不同立体异构 体可表现出不同的治疗作用与副作用。
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（二）手性药物的分类
❖ 对映体之间有相同的某一药理活性，且作用 强度相近
❖ 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著 差异
❖ 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著 差异
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❖ （1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对 映体仅有副作用或毒性
❖ （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、 相辅相成”的作用
❖ （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成 两个药物
❖ （4）对映体具有相反的作用
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（三）手性药物的作用机制 手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的
严格手性匹配与分子识别而实现的，也就是在人体内 药物通过与具有特定物理形态的受体反应起作用。药 物的两种立体异构体中，只有一种更适合与受体或活 性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体，结 合将是不太紧密的，因而药物将会不太活泼。通常， 一种同分异构体有选择地结合，而另一种具有较小的 或无活性。
纪后期崛起的高技术产业，其特点是经济、有 效地利用为主要内涵的手性工业是自然资源， 有利于环境保护，符合可持续发展战略要求， 在现代科学技术中占有重要的地位。
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我国手性药物的研发方向： 一是加强单一异构体的合成技术开发； 二是开发具有自主知识产权的新药； 三是重视手性分析设备特别是手性柱的开发应用； 四是加强与制剂、生物学等学科的合作交流。研究 人员在选择手性药物产品开发课题前，应加强交流， 优势互补联合攻关，避免重复投入。
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我国在1999年由国家经贸委颁布的《医药 行业技术发展重点指导意见》中将研究不对称 合成和拆分技术列为化学原料药的关键生产技 术。这些政策和法规极大地推动着手性药物的 研究和发展。
手性药物大量增长的时代正在来临，手性
技术的发展和日趋完善，为手性工业的建立和 壮大奠定了基础。以制备和生产手性药物 世
手性药物的制备技术
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知识回顾： （1）配料比 （2）溶剂 （3）温度和压力 （4）催化剂 （5）反应时间及其监控 （6）后处理 （7）产品的纯化和检验
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主要内容
第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物
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第一节 概 述
一、手性药物与生物活性
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一、结晶法拆分外消旋混合物
（一）外消旋化合物和外消旋混合物 外消旋体主要分为两种类型：外消旋化合
物和外消旋混合物。其中外消旋化合物较为常 见，大约占所有外消旋体的90% 。外消旋化合 物的晶体是R 和S 两种构型对映体分子的完美 有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异 构体。外消旋混合物是等量的两种对映异构体 晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性， 但是每个晶核仅包含一 种对映异构体。
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二、手性药物的制备技术
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三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早 地进行。 （6）非目标立体异构体的转化利用非目标对 映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程 的经济价值。