2020年化学制药工艺学课件--第4章手性药物的制备技术参照模板
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化学制药工艺学——第4章
第四章 手性药物的制备技术
第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物
1
第一节 概述
一、手性药物与生物活性 手性(chirality) 一个物体不能与其镜像重 合。 手性物体与其镜像被称为对映异构体。
2
1 手性分子的构型标记法-1
①R/S (绝对构型) • 顺时针：R1>R2>R3 R构型 • 逆时针：R3>R2>R1 S构型
4
2 手性药物
定义：以单一异构体存在并注册的药物 特点：毒副作用小、使用剂量低和疗效高
5
例1 L-多巴 (L-Dopa)
活性药物是L-多巴在多巴脱羧酶催化下经脱羧 反应形成的无手性化合物多巴胺。 多巴胺不能透过血脑屏障进入作用部位，因此 L-多巴作为多巴胺的生物前体发挥作用。 多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥 脱羧催化作用。 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集， 可引起粒细胞减少等严重不良反应。
22
•由等量对映异构体组成的外消旋混合物是一种 低共熔混合物，两种对映异构体互相作用，使 得外消旋混合物的熔点低于任一对映异构体。 •只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进行拆 分。
23
一、结晶法拆分外消旋混合物
1 结晶法拆分外消旋混合物
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加 入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结 晶方法叫做直接结晶法。
实际工作中，损失一点产率以获得高光学纯 产物是经常采用的策略。
38
例 氨基酸的拆分(生物酶催化)
动力学拆分的不利之处是需要一步额外的反 应，完成非目标立体异构体的消旋化。 在动力学拆分过程中实现非目标异构体自动 消旋化，动力学拆分的最高产率为 100% ，而 不是 50% ，那么，动力学拆分可与其它拆分方 法以及不对称合成相媲美。
第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物
1
第一节 概述
一、手性药物与生物活性 手性(chirality) 一个物体不能与其镜像重 合。 手性物体与其镜像被称为对映异构体。
2
1 手性分子的构型标记法-1
①R/S (绝对构型) • 顺时针：R1>R2>R3 R构型 • 逆时针：R3>R2>R1 S构型
4
2 手性药物
定义：以单一异构体存在并注册的药物 特点：毒副作用小、使用剂量低和疗效高
5
例1 L-多巴 (L-Dopa)
活性药物是L-多巴在多巴脱羧酶催化下经脱羧 反应形成的无手性化合物多巴胺。 多巴胺不能透过血脑屏障进入作用部位，因此 L-多巴作为多巴胺的生物前体发挥作用。 多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥 脱羧催化作用。 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集， 可引起粒细胞减少等严重不良反应。
22
•由等量对映异构体组成的外消旋混合物是一种 低共熔混合物，两种对映异构体互相作用，使 得外消旋混合物的熔点低于任一对映异构体。 •只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进行拆 分。
23
一、结晶法拆分外消旋混合物
1 结晶法拆分外消旋混合物
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加 入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结 晶方法叫做直接结晶法。
实际工作中，损失一点产率以获得高光学纯 产物是经常采用的策略。
38
例 氨基酸的拆分(生物酶催化)
动力学拆分的不利之处是需要一步额外的反 应，完成非目标立体异构体的消旋化。 在动力学拆分过程中实现非目标异构体自动 消旋化，动力学拆分的最高产率为 100% ，而 不是 50% ，那么，动力学拆分可与其它拆分方 法以及不对称合成相媲美。
第四章 制药工艺
O O
O
4%L-proline DMF
O O OH
收率100%, ee.93.4%
3、不对称D-A反应及其它成环反应
1*R
1*R
LA* +
R*2 R*2
O
O
4、不对称催化氢化等还原反应
H2 BINAP-Ru 98% ee
H
OH
OH
5、不对称氧化反应 （1）Sharpless环氧化反应 （2）前手性硫醚的对映选择性的氧化成亚砜
（二）不对称合成的发展 非均相催化反应 均相催化反应
（三）过渡金属催化的基本原理 1、过渡金属配合物催化的基本步骤 配体解离或整合 氧化加成和还原消除 迁移插入和移出
16/18电子规则； (Ph3P)3RhCl催化烯烃不对称氢化反应；
2、手性配体在不对称催化合成过程中的作用 一是 加速反应， 二是 手性识别和对映体控制。
对一个外消旋化合物，随着低共熔物的组 分向相图的边缘靠近，收率会显著下降。 收率=EF/EG
二、结晶法拆分非对映异构体
( 一) 结晶法拆分非对映异构体
(dl) -A + (d) –B 拆分剂
(d) –A (d) –B + (l) –A (d) –B p盐 n盐
T
M E p 1：1 n
具有最低共熔点非对映异构体混合物的相图
（二）拆分剂 1、常用拆分剂 2、选择或设计拆分剂的原则 3、拆分参数 S = (Kp-Kn)/(1/2C0)
(三) 结晶法拆分非对映异构体的新技术 1、特制的拆分剂 2、相互拆分
(dl) -A + (d) –B (d) –A (d) –B + (l) –A (d) –B Less soluble salt (d) –A (dl) -B + (d) –A (d) –A (d) –B + (l) –B (d) –A Less soluble salt (d) –B
O
4%L-proline DMF
O O OH
收率100%, ee.93.4%
3、不对称D-A反应及其它成环反应
1*R
1*R
LA* +
R*2 R*2
O
O
4、不对称催化氢化等还原反应
H2 BINAP-Ru 98% ee
H
OH
OH
5、不对称氧化反应 （1）Sharpless环氧化反应 （2）前手性硫醚的对映选择性的氧化成亚砜
（二）不对称合成的发展 非均相催化反应 均相催化反应
（三）过渡金属催化的基本原理 1、过渡金属配合物催化的基本步骤 配体解离或整合 氧化加成和还原消除 迁移插入和移出
16/18电子规则； (Ph3P)3RhCl催化烯烃不对称氢化反应；
2、手性配体在不对称催化合成过程中的作用 一是 加速反应， 二是 手性识别和对映体控制。
对一个外消旋化合物，随着低共熔物的组 分向相图的边缘靠近，收率会显著下降。 收率=EF/EG
二、结晶法拆分非对映异构体
( 一) 结晶法拆分非对映异构体
(dl) -A + (d) –B 拆分剂
(d) –A (d) –B + (l) –A (d) –B p盐 n盐
T
M E p 1：1 n
具有最低共熔点非对映异构体混合物的相图
（二）拆分剂 1、常用拆分剂 2、选择或设计拆分剂的原则 3、拆分参数 S = (Kp-Kn)/(1/2C0)
(三) 结晶法拆分非对映异构体的新技术 1、特制的拆分剂 2、相互拆分
(dl) -A + (d) –B (d) –A (d) –B + (l) –A (d) –B Less soluble salt (d) –A (dl) -B + (d) –A (d) –A (d) –B + (l) –B (d) –A Less soluble salt (d) –B
4制药工艺学_手性药物的制备技术
pKa=3.83(25oC)
pKa=3.86(25oC)
29
特
点
结构：镜影与实物关系 内能：内能相同。 物理性质和化学性质在非手性环境中相同，在手性 环境中有区别。 旋光能力相同，旋光方向相反。 对映体的生理性质不同。
30
外消旋体
一对对映体等量混合，得到外消旋体。
外消旋体与纯对映体的物理性质 不同，旋光必然为零。
T D
cl
D-钠光源，波长为589nm T-测定温度，单位为℃ -实测的旋光度 l-样品池的长度，单位为dm c-为样品的浓度，单位为g· -1 ml
10
对映体和手性
Louis Pasteur (1822-1895.9.25)法 国微生物学家、化 学家，近代微生物 学的奠基人。1848 年得到的酒石酸盐 晶体
13
不对称碳原子
不对称碳原子: (asymmetric carbon atom) 与四个互不相同的基 团相连的碳原子叫不 对称碳原子﹡.
C*
不对称碳原子是一种手性中心, 但手性中心不一定是不对称碳原子. 有不对称碳的分子不一定是手性分子.
14
• 饱和碳原子具有四面体结构. (sp3杂化) 例: 乳酸(2-羟基丙酸CH3-CHOH-酒石酸的情况分析 HOCH2CHCHCH2OH
HO OH
COOH
(R) (S)
H H
OH OH COOH
O N O
(S)
O O NH O O N COOH COOH
惨痛的教训使人们意识到，药物必须注意它们的 构型。从此，手性药物的开发引起了人们越来越多 5 的关注。
旋光性和手性
1 旋光性 (optical activity)
chapter04手性药物参考PPT
•10
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用
•11
§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才 能得到光学纯异构体。
(S)-amine-CAS salt
pKa
通过发酵方式大量生产的氨基酸，均为L-氨基酸。利 用非对映异构体的相互转化可将价廉易得的L-氨基酸 转化成D-氨基酸。例如以L-脯氨酸（4-38）为原料生 产D-脯氨酸（4-39）。
HO COOH
H
HO COOH
这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发 展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术 的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定 了基础。
•5
(三)、手性药物的分类
1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近 如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的 两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体 还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此 作为单一对映体药物上市。
（R）-体也有毒副作用。
O
O
H
N
O
N
H
N
O
N
OO H
OO H
(R)
(S)
(4-5)
•4
(二)、手性药物的地位与发展趋势 1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在
美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告 说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床 效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体 形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。
第四章手性药物的制备技术
第三节利用前手性原料制备手性药物-、不对称合成的定义和发展（一）不对称合成Morrison和Mosher的将不对称合成定义为“一个反应, 底物分子中的非手性单元在反应剂作用下以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。
也就是说不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，并产生不等量的立体异构产物。
”不对称合成分为对映体选择合成和非对映异构体选择合成两类。
对映体选择合成指潜手性底物在反应中有选择的生成一种对映体；非对映异构体选择性合成指手性底物在生成一个新的不对称中心时，选择性生成一种非对映异构体。
R -CH -CH 2+ R 1COOH例如潜手性烯桂和手性烯炷的环氧化反应: 由此可见：在不对称合成反应中，底物和反应剂结合 形成非对映过渡态，两个反应物中至少有一个手性中 心以便在反应位点上诱导不对称性。
通常不对称性是 在官能团点位上由三面体碳转化为四面体碳时产生的, 这些官能团包括拨基、烯胺、烯醇、亚胺或碳■碳不饱 和双键。
手蛙傕化剂■R'COjll+ RTOOH不对称合成的目标不仅是得到光学活性化合物，而且要达到高度的非对映选择性。
因此，一个成功的不对称合成反应的标准是：(1)具有高的对映体过量；;;;；；(2)手性试剂易于制备并能循环使用；：!(3)可以制备R和S两种构型的目标产物；(4)最好是催化型的合成反应。
（二）不对称合成的发展20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是不对称合成研究的主流。
60年代后期发现了均相催化剂三苯麟氯化错（Rh（PPh3）3Cl） ,1971 年，Kagan和Dang发明了含有手性二麟DIOP的不对称催化氢化催化剂, DIOP-Rh⑴配合物催化a-（酰胺）丙烯酸及其酯的不对称催化氢化反应，生成相应的氨基酸衍生物，对映体过量高达80%,由此带来了不对称催化领域的突破性进展。
30年来，许多研究结果表明含有手性取代基的二麟类化合物在有机过渡金属催化的反应中是最有效的多功能配体，已在氢化、环氧化、环丙烷化、烯桂异构化、氢氧化和双烯加成等几十种反应中取得成功，其中DIOP、BINAP等手性二麟配体催化某些反应, 立体选择性达到或接近100%oPPh2PP%("-DKJPH3C ctiy/_\ph2p PPh? Ph* pPh2 (R) - PROPHOS ⑴ 5>CHIRAPHOSH3e{RRASKEWPHOS (凡&-CH1RAPH0S(RR)-NORPHOS(R&卜PYRPHOS(55)-8PPM水溶性手性麟配体的过渡金属配合物解决了均相催化剂不易貞原与回q攵的问题。
制药工艺学第四章
第四章手性制药技术
4.1 概述
4.2 化学法制备手性药物
4.3 生物酶法制备手性药物
1
4.1 概述
（一）基本概念
（二）手性化合物的标记
（三）手性药物的纯度表征
（四）手性药物的构型与活性
2
CHFClBr分子
R S
侧时叫苏式。
赤式苏式
4.2 化学法制备手性药物
化学法制备手性药物的方法（一）拆分法（二）不对称合成
1）直接结晶拆分法2）化学拆分法
3）柱色谱法
4）动力学拆分法1）手性源法
2）手性辅助剂法
3）手性试剂法
4）不对称催化合成法5）双不对称诱导法
26
4.3生物酶法制备手性药物
生物酶法制备手性药物的优势
1）反应条件温和；
2）催化效率高；
3）专一性强；
4）涉及的反应广泛；
5）底物的结构多样；
6）无毒可降解，环境友好。
49
思考题
4-1 手性药物单一对映体的制备方法有哪几种？分析它们的优缺点及使用范围。
4-2 化学拆分外消旋药物有几种方法？分别举例加以阐述。
4-3 不对称化学合成在手性药物制备中的原理及其应用。
4-4 举例叙述生物酶法制备手性药物的原理及其应用。
50。
第四章 手性药物的制备技术
39
三、 对映异构体的动力学拆分
动力学拆分的特点 过程简单，生产效率高
可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体 过量
40
40
三、 对映异构体的动力学拆分
4. 动态动力学拆分（dynamic kinetic resolution） 利用手性底物或手性中间体的消旋化的动态平 衡，使其中一种手性底物或手性中间体转化成另 外一种立体异构体，达到最大限度得到单一手性 化合物的目的。
28
二、 结晶法拆分非对映异构体
（4）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越 好。 （5）合成拆分剂的优点是两种对映体都能得到。 （6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。 （7）同等条件下应优先考虑低分子量的拆分剂， 这是因为低分子量拆分剂的生产效率高。
29
29
S = K×t =
二、 结晶法拆分非对映异构体
手性配合物催化 Sharpless不对称环氧化法
36
36
三、 对映异构体的动力学拆分
3. 对映异构体比E与动力学拆分效率 对映异构体比E 两种对映异构体假一级反应速度 常数的比值，常用于比较和衡量动力学拆分的效 率
37
37
三、 对映异构体的动力学拆分
38
对映体过量（e.e.）与转化率的关系曲线
镜像重合
手性优择（ chiral preference）：天然存在的手
性化合物以对映体中的一种存在的现象
手性药物（chiral drug） ：以单一异构体注册为
药物
4
4
表4-1 手性药物与外消旋药物所占市场比例
药物总数 手性药物 数量 前10种最畅销药物 前30种最畅销药物 前60种最畅销药物 8 22 39 混旋体药物 非手性药物
手性药物制备技术PPT课件
16
总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
17
第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
7
沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
8
2.手性药物的地位与发展趋势
美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。
总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
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第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
7
沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
8
2.手性药物的地位与发展趋势
美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。
第四章 手性药物的制备技术.
非目标立体异构体的转化-构型翻转
第二节 外消旋体拆分
适用于外消旋混合物
适用于外消旋化合物
目前很多重要的手性药物或它们的手性中间体是利用 传统的结晶法拆分外消旋体得到的。
结晶法拆分在手性药物生产中仍发挥重要的作用
人们对映异构体与非对映异构体的性质，如相图，有 了较为深入和全面的认识，大大提高了结晶法拆分的合 理性和有效性；
拆分对象是外消旋混合物，自然可以用直接结晶法进
行拆分，但是这种几率不到10%。
通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合
物转变为外消旋混合物，扩大直接结晶法拆分的应用范
围。所有天然-多巴（4-1）与 盐酸成盐，DL-赖氨酸（4-34）与对氨基苯磺酸成盐后 也采用有择结晶法拆分。
对一个外消旋混合物来说，一个含 有过量的R-异构体的混合物M，所 需溶剂量为QB，从M和QB出发分别 作垂线和水平线，与溶解度曲线交 于点K。QB与QR之间的溶剂量之差 Q，意味着一个两相系统，由纯的R 异构体结晶和含R-和S-异构体的溶 液组成。 理论上，只要加入溶解样品中外消 旋体所需的溶剂量，即可分离得到 纯的光学异构体，实际操作多采用 通过加热将整个样品溶解，再冷却 使R-异构体结晶析出的方式。
（1）有择结晶法又称为带走结晶法是指在单一容器中 交替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结晶 的拆分方法。 例如，将R-对映体的晶种加到外消旋体的饱和溶液 中，通过人工方式提高R-对映体的含量，就可收集到一 批纯R-异构体，大约是加入晶种量的两倍。再取与得到 的R-构型产物等量的外消旋体，加热溶于滤液形成饱和 溶液，加入S型的晶种使其结晶析出，收集S构型产物。 理论上，这个过程可无限重复下去。
CHO H OH CH2OH HO CHO H CH2OH
第四章 手性制药技术
化学制药工艺路线
工艺路线的设计
6.2. 手性辅助剂的不对称反应 6.2.
A S* AS* S* S*T* T*
第二代不对称合成 与第一代方法类似， 与第一代方法类似，手性控制仍是通过底物中的手 性基团在分子内实现的，不同点： 分子内实现的 性基团在分子内实现的，不同点：在非手性底物上 定向基团（ 连接了定向基团 即辅助剂）以使反应进行定位， 连接了定向基团（即辅助剂）以使反应进行定位， 并在达到目的后脱去再分离回收。 并在达到目的后脱去再分离回收。
化学制药工艺路线
工艺路线的设计
6. 不对称合成法制备手性药物
• 也叫手性合成，利用手性环境 也叫手性合成， 手性合成 化学试剂、溶剂、催化剂） （化学试剂、溶剂、催化剂） 把潜手性原料转化为手性产物 的合成方法。 的合成方法。 • 当手性环境为手性催化剂时， 当手性环境为手性催化剂时， 就叫做不对称催化合成 不对称催化合成。 就叫做不对称催化合成。
命名 Fischer规则 规则---D,L法 规则 法 目前只用于糖和氨基酸的命名
CHO H OH HO CH2OH D-甘油醛 CHO H CH2OH L-甘油醛
OH O CHO OH HO OH OH CH2OH HO CH2OH H O OH OH H OH a-D-(+)-呋喃葡萄糖 H OH OH OH OH OH OH H OH H
CHO OH CH2OH D-****糖
CHO HO H CH2OH L-****糖
OH O OH
a-D-(+)-吡喃葡萄糖 -D-(+)吡喃葡萄糖
Cahn-Ingold-Prelog (CIP)规则 规则---R,S-法 规则 法
手性分子的类型 四面体中心手性分子
第四章 手性药物
O H N OHH CH3
CH3O COOH
普萘洛尔 ER=130 以外消旋体上市
萘普生 ER=35 以单一异构体上市
• 3.对映体具有不同的药理活性 • 3.1一个对映体具有治疗作用，另 一个仅有副作用或毒性
治疗作用的对映体 （S）-体,镇咳 (S）-体,安眠镇痛 (-)-体,免疫抑制,抗 风湿 四咪唑 (S）-体,广谱趋虫 芬氟拉明 (S）-体,减肥 乙胺丁醇 （S,S）-体,抗结核 米安色林 (S）-体,抗忧郁 药物 羟基哌嗪 氯胺酮 青霉胺 毒副作用对映体 （R）-体,嗜睡 （R）-体,术后幻觉 (+)-体,致癌 （R）-体,呕吐 （R）-体,头晕,催眠 (R,R)-体,失明 （R）-体,细胞毒性
• 3.2 对映体活性不同，但作用互补
Cl Cl HO O O O CH3 HO O Cl O Cl O CH3
（R）-茚达立酮
（S）-茚达立酮
（R）-茚达立酮具有利尿的作用，但（R）-茚达立酮 可增加血中尿酸的浓度，而（S）-茚达立酮可促进尿酸的 排泄。二则可配合使用，最佳比例为1：4~1：8。
CHO H OH HO CH2OH D-甘油醛
CHO H CH2OH L-甘油醛
CHO OH CH2OH D-****糖
CHO HO H CH2OH L-****糖
OH O H OH OH OH OH OH H OH OH OH O OH
COOH H2N R LH H
COOH NH2 R D-
CHO
（R）-体：利尿作用
（S）-体：抗利尿作用
手性物的分类
• 1.对映体之间有相同的药理活性，且作用 强度相近 • 2. 对映体具有相同的药理活性，但强度不 同 • 3.对映体具有不同的药理活性
CH3O COOH
普萘洛尔 ER=130 以外消旋体上市
萘普生 ER=35 以单一异构体上市
• 3.对映体具有不同的药理活性 • 3.1一个对映体具有治疗作用，另 一个仅有副作用或毒性
治疗作用的对映体 （S）-体,镇咳 (S）-体,安眠镇痛 (-)-体,免疫抑制,抗 风湿 四咪唑 (S）-体,广谱趋虫 芬氟拉明 (S）-体,减肥 乙胺丁醇 （S,S）-体,抗结核 米安色林 (S）-体,抗忧郁 药物 羟基哌嗪 氯胺酮 青霉胺 毒副作用对映体 （R）-体,嗜睡 （R）-体,术后幻觉 (+)-体,致癌 （R）-体,呕吐 （R）-体,头晕,催眠 (R,R)-体,失明 （R）-体,细胞毒性
• 3.2 对映体活性不同，但作用互补
Cl Cl HO O O O CH3 HO O Cl O Cl O CH3
（R）-茚达立酮
（S）-茚达立酮
（R）-茚达立酮具有利尿的作用，但（R）-茚达立酮 可增加血中尿酸的浓度，而（S）-茚达立酮可促进尿酸的 排泄。二则可配合使用，最佳比例为1：4~1：8。
CHO H OH HO CH2OH D-甘油醛
CHO H CH2OH L-甘油醛
CHO OH CH2OH D-****糖
CHO HO H CH2OH L-****糖
OH O H OH OH OH OH OH H OH OH OH O OH
COOH H2N R LH H
COOH NH2 R D-
CHO
（R）-体：利尿作用
（S）-体：抗利尿作用
手性物的分类
• 1.对映体之间有相同的药理活性，且作用 强度相近 • 2. 对映体具有相同的药理活性，但强度不 同 • 3.对映体具有不同的药理活性
手性药物的制备技术
两种异构体的药理活性比----ER(eudismic ratio)
药物
普萘洛尔
噻吗洛尔 萘普生 奥美拉唑
药理作用
β-阻断作用
β-阻断作用 抗炎作用 H+,K+-ATP酶抑制剂
ER
(S)- / (R)- 100
(S)- / (R)- 80~90 (S)- / (R)- 50 (S)- / (R)- 38
HO
H
HO 多巴脱羧酶 HO
COOH
NH2
帕金森氏病药物L-多巴经过多巴脱酸酶催化形成无手性因 素的活性成分--多巴胺，多巴胺可透过血脑屏障进入作用 部位。而D-多巴不能被多巴脱酸酶催化，无法发挥治疗 效用，不能被人体代谢。
手性药物的生物活性类型
1.两种对映体的作用相同 药物作用为手性中心，但不涉及活性中心，属于静态手性类药物。
racemization 外消旋的 手性醇 卤代烃 Kinetic resolution (R,S)-RX +H2O (R)-ROH + (S)-RX
racemization
(R)-RX
(S)-ROH
影响手性药物生产成本的主要因素 NCHO
71% 100% 5. 拆分或不对称合成在多步合成中位置 NCHO NMe
1330
手性药物的制备技术
包结拆分法 膜法拆分 拆分法 结晶法 动力学拆催化法 手性源合成 天然物提取 P101~102
影响手性药物生产成本的主要因素
1.起始原料的成本 2.拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 3.化学收率（转化率）和产物的光学纯度（选择性） （类似于两个平行反应） 4.反应步骤的数量尽可能少 (R,S)-RX +H2O Kinetic resolution (S)-RX + (R)-ROH P102-103
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非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物， 所以物理化学和生物学性质均不相同。
1850
六、手性药物与生物活性之间的关系 1、手性药物与受体
2、手性药物与生物活性之间的关系
β受体拮抗剂
均以外消旋体给药
阿替洛尔 （ER:12）
普萘洛尔 (ER:130)
美托洛尔 （ER:270）
（二）两个异构体有完全相反的药理作用
n盐
p盐
溶解度差异变大
结晶
(d)-A-(l)-B (l)-A-(l)B 离解
(l)-B (d)-A (l)-B (l)-A
P108~112
拆分剂的种类
例3
苯甘氨酸 (+)-樟脑磺酸
(D,L)-PG
+
(+)-CAS
(D)-PG-(+)-CAS 非对映体盐 (L)-PG-(+)-CAS
OH-
目前已开发和应用的CSPs
1.蛋白质类键合相； 2.多糖衍生化手性固定相； 3.Pirkle刷型手性固定相； 4.环糊精手性固定相； 5.配位基交换型手性固定相； 6.手性分子烙印固定相； 手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构 型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差 异，据此实现手性溶质的分离。
（三）一个异构体有毒或有严重的副作用
（四）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药
（五）两个异构体活性不同，合并用药有利 茚达立酮
内容
1 ⊙概述 2 ⊙外消旋体拆分 3 ⊙前手性原料制备手性药物 4 ⊙利用手性源制备手性药物
第二节
外消旋体混合物
外消旋体化合物
外销旋固溶体
具有一定光学纯度的立体异构体的纯化
力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。 P107
非对映体结晶法
(dl)-A + (l)-B
(d)-A-(l)-B +
(l)-A-(l)-B
外消旋酸与光学纯的碱； 外消旋碱与光学纯的酸
形成非对映体盐，物理 化学性质差异增大，可 方便分离得到两种盐， 然后解离脱掉拆分剂 （即光学纯的碱或酸）。
色谱拆分法
气相色谱法 液相色谱法
手性试剂衍生法 直接色谱拆分法
超临界色谱法 毛细管电泳法
手性流动相添加剂法 手性固定相法
P118~119
手性固定相(chiral stationary phase)法
Pulse Feed
Chiral Stationary Phase Mobile Phase
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。
以单个对映体 给药61种
以外消旋体 给药467种
❖ 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。
❖ 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的 分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理 学等方面均存在立体选择性。
❖ 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各 对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映 体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消 旋体，否则必须应用单一的手性化合物。
第四章 手性药物的制备技术
2020/8/17
内容
1 ⊙概述 2 ⊙外消旋体拆分 3 ⊙前手性原料制备手性药物 4 ⊙利用手性源制备手性药物
临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
非手性799种 手性528种
以单个对映体 给药509种
以外消旋于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，
且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化 学命名。
CHO
H
OH
CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
CHO
HO
H
CH2OH
(-) L-glyceraldehyde
对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相 同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中， 对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统 中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的 非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不 同，导致生物活性的差异。
OH-
(+)-CAS
(D)-PG
(L)-PG
(+)-CAS
racemization
(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，
结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与
此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化
后再行拆分。
p111
三、色谱拆分法
手性识别机理（1）----三点作用原理
手性识别机理（2）----手性空穴与包容
手性固定相法的优缺点
拆分范围广，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物质。 可实现大量制备，开发速度快。
操作不连续 固定相利用率低，产率较难提高 流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高
移动床(moving bed)色谱法
分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对 映体的含量不等。
T
T
S M M’
R
外消旋化合物
SM
R
外消旋混合物
对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。
对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红 色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型 的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等 量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用
a)普通色谱：不能连续操作，否则后出发的兔子总会追上先出发 的乌龟。 b)如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间，则乌龟会随 跑带向后移动，而兔子则仍向前运动，故可连续将龟兔放入跑 带。
移动床色谱(Moving bed chromatography)
龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动 床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动， 而流动相从下向上移动。从而强保留组分 随固定相逐渐下移，而弱保留组分则随流 动相逐渐上移。
❖ 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
❖ 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。
1850
六、手性药物与生物活性之间的关系 1、手性药物与受体
2、手性药物与生物活性之间的关系
β受体拮抗剂
均以外消旋体给药
阿替洛尔 （ER:12）
普萘洛尔 (ER:130)
美托洛尔 （ER:270）
（二）两个异构体有完全相反的药理作用
n盐
p盐
溶解度差异变大
结晶
(d)-A-(l)-B (l)-A-(l)B 离解
(l)-B (d)-A (l)-B (l)-A
P108~112
拆分剂的种类
例3
苯甘氨酸 (+)-樟脑磺酸
(D,L)-PG
+
(+)-CAS
(D)-PG-(+)-CAS 非对映体盐 (L)-PG-(+)-CAS
OH-
目前已开发和应用的CSPs
1.蛋白质类键合相； 2.多糖衍生化手性固定相； 3.Pirkle刷型手性固定相； 4.环糊精手性固定相； 5.配位基交换型手性固定相； 6.手性分子烙印固定相； 手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构 型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差 异，据此实现手性溶质的分离。
（三）一个异构体有毒或有严重的副作用
（四）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药
（五）两个异构体活性不同，合并用药有利 茚达立酮
内容
1 ⊙概述 2 ⊙外消旋体拆分 3 ⊙前手性原料制备手性药物 4 ⊙利用手性源制备手性药物
第二节
外消旋体混合物
外消旋体化合物
外销旋固溶体
具有一定光学纯度的立体异构体的纯化
力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。 P107
非对映体结晶法
(dl)-A + (l)-B
(d)-A-(l)-B +
(l)-A-(l)-B
外消旋酸与光学纯的碱； 外消旋碱与光学纯的酸
形成非对映体盐，物理 化学性质差异增大，可 方便分离得到两种盐， 然后解离脱掉拆分剂 （即光学纯的碱或酸）。
色谱拆分法
气相色谱法 液相色谱法
手性试剂衍生法 直接色谱拆分法
超临界色谱法 毛细管电泳法
手性流动相添加剂法 手性固定相法
P118~119
手性固定相(chiral stationary phase)法
Pulse Feed
Chiral Stationary Phase Mobile Phase
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。
以单个对映体 给药61种
以外消旋体 给药467种
❖ 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。
❖ 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的 分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理 学等方面均存在立体选择性。
❖ 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各 对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映 体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消 旋体，否则必须应用单一的手性化合物。
第四章 手性药物的制备技术
2020/8/17
内容
1 ⊙概述 2 ⊙外消旋体拆分 3 ⊙前手性原料制备手性药物 4 ⊙利用手性源制备手性药物
临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
非手性799种 手性528种
以单个对映体 给药509种
以外消旋于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，
且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化 学命名。
CHO
H
OH
CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
CHO
HO
H
CH2OH
(-) L-glyceraldehyde
对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相 同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中， 对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统 中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的 非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不 同，导致生物活性的差异。
OH-
(+)-CAS
(D)-PG
(L)-PG
(+)-CAS
racemization
(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，
结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与
此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化
后再行拆分。
p111
三、色谱拆分法
手性识别机理（1）----三点作用原理
手性识别机理（2）----手性空穴与包容
手性固定相法的优缺点
拆分范围广，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物质。 可实现大量制备，开发速度快。
操作不连续 固定相利用率低，产率较难提高 流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高
移动床(moving bed)色谱法
分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对 映体的含量不等。
T
T
S M M’
R
外消旋化合物
SM
R
外消旋混合物
对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。
对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红 色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型 的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等 量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用
a)普通色谱：不能连续操作，否则后出发的兔子总会追上先出发 的乌龟。 b)如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间，则乌龟会随 跑带向后移动，而兔子则仍向前运动，故可连续将龟兔放入跑 带。
移动床色谱(Moving bed chromatography)
龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动 床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动， 而流动相从下向上移动。从而强保留组分 随固定相逐渐下移，而弱保留组分则随流 动相逐渐上移。
❖ 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
❖ 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。