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第四章 手性药物的制备技术.

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第四章 手性药物的制备技术2

第四章 手性药物的制备技术2

3.手性配体的来源及其与过渡金属的络合
不对称合成中使用的大量手性配体主要来自手性 库中的天然原料，典型的例子是酒石酸及其酯类和 金鸡纳生物碱，酒石酸在非均相镍催化的不对称氢 化和均相钛催化的不对称环氧化等反应中充当手性 配体，金鸡纳生物碱作为手性配体用于非均相钯催 化的不对称氢化和均相锇催化的烯烃的不对称二羟 基化。金鸡纳生物碱本身作为不对称催化剂，用于 一系列碱催化反应中。大部分手性二瞵配体是以相 对便宜的天然化合物原料合成的。
在不对称催化合成中，手性配体有两方面的作用， 一是加速反应，二是手性识别和对映体控制。
在不对称催化合成反应中，手性配体与过渡金属 的络合加快了反应速度，并提高了反应的立体选择性， 这种现象被称为配体促进的催化。换句话说，当过渡 金属配合物催化活性远远高于过渡金属本身时，才能 看到反应的高度立体选择性。
5.生物碱类 生物碱类分子量大、价格高。常用的金鸡纳生物
碱类仅作为拆分剂用于某些外消旋酸的拆分，结构见 图4-7。关于金鸡纳生物碱类作为不对称催化剂的手性 配体或不对称催化反应的碱性催化剂的研究很多，有 一定的应用前景。
三、手性药物合成实例
直接结晶法简单经济，但适用范围有限。 非对映体结晶法较通用，但需要大量的拆分剂和 溶剂，操作繁琐，还有非目标对映体的消旋化、拆分 剂回收套用等工序。 动力学拆分中非目标异构体的自发消旋化提高了 收率，并可通过调节转化率控制产物光学纯度，可与 不对称合成相媲美。 催化不对称合成所用的手性催化剂结构明确、种 类繁多；反应条件温和，生产效率高，已成为合成手 性药物的重要方法。
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树立质量法制观念、提高全员质量意 识。20.12.2020.12.20Sunday, December 20, 2020
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手性制药技术

手性制药技术

不对称合成
手性辅助剂法
特点： 与第一代方法类似 ，手性控制仍是通过底 物中的手性基团在分子内实现的。但需预先 连接手性辅助剂，反应完成后还要脱去，麻 烦。 例：降血压药 甲基多巴的合成。
不对称合成
手性辅助剂法
不对称合成
手性辅助剂法
特点： 1）与第一代及第二代方法不同 ，立体化学 的控制是通过分子间的作用进行的。 2）没有手性试剂与底物的连接，避免了 手性辅助剂与底物的连接与脱离的麻烦，而 且手性试剂能部分被回收。
诱导结晶法
优点：不需拆分剂，工艺简单，母液可套用多 次，成本低，是比较理想的大规模拆分法； 缺点：预先需要有纯的单一异构体晶体作为晶 种，而且拆分过程是间歇操作，生产周期较长。 另外得到的异构体纯度不够高。
化学拆分法
用手性试剂（拆解剂）通过化学反应的方法将 外消旋体中的两种对映体转变成非对映异构体， 然后利用非对映异构体之间的物理和化学性质的 差异将它们分开，得到单一的非对映异构体后再 转化成原来的手性化合物。 通常也叫做：非对映异构体拆分法 适用于对外消旋化合物的拆分。
诱导结晶法
将外消旋混合物加热形成热饱和溶液，向其中加 入一种纯对映体的晶种，然后冷却，此时与晶种 相同的对映体将附在晶体上不断析使 之达到饱和，然后加入另一种对映体的晶种，冷却 使另一对映体析出。交替进行，可得到大量纯对映 体的结晶。
基本概念
手性化合物的标记
R,S型，苏 赤式，D,L 型 将连接手性碳的四个基团按从大到小排序，并将 最小基团放在距观察者最远的位置 (纸面后方 )， 然后观察其它三个基团的排列，如果按由大到小 顺时针方向排列则该手性碳为R 构型， 若按逆时针方向排列则为S 构型。 常用透视式和费歇尔 投影式表示。

4制药工艺学_手性药物的制备技术

4制药工艺学_手性药物的制备技术

pKa=3.83(25oC)
pKa=3.86(25oC)
29
特
点
结构：镜影与实物关系 内能：内能相同。 物理性质和化学性质在非手性环境中相同，在手性 环境中有区别。 旋光能力相同，旋光方向相反。 对映体的生理性质不同。
30
外消旋体
一对对映体等量混合，得到外消旋体。
外消旋体与纯对映体的物理性质 不同，旋光必然为零。

T D


cl
D-钠光源，波长为589nm T-测定温度，单位为℃ -实测的旋光度 l-样品池的长度，单位为dm c-为样品的浓度，单位为g· -1 ml
10
对映体和手性
Louis Pasteur (1822-1895.9.25)法 国微生物学家、化 学家，近代微生物 学的奠基人。1848 年得到的酒石酸盐 晶体
13
不对称碳原子
不对称碳原子: (asymmetric carbon atom) 与四个互不相同的基 团相连的碳原子叫不 对称碳原子﹡.
C*
不对称碳原子是一种手性中心, 但手性中心不一定是不对称碳原子. 有不对称碳的分子不一定是手性分子.
14
• 饱和碳原子具有四面体结构. (sp3杂化) 例: 乳酸(2-羟基丙酸CH3-CHOH-酒石酸的情况分析 HOCH2CHCHCH2OH
HO OH
COOH
(R) (S)
H H
OH OH COOH
O N O
(S)
O O NH O O N COOH COOH
惨痛的教训使人们意识到，药物必须注意它们的 构型。从此，手性药物的开发引起了人们越来越多 5 的关注。
旋光性和手性
1 旋光性 (optical activity)

第四章 手性药物的制备技术2

第四章 手性药物的制备技术2
对映体选择性由形成非对映异构过渡态的第一步
所决定。由于难于直接观察过渡态，因此过渡态的结 构和稳定性只能通过反应物、中间体和产物推测。
例如Hammond推测法，认为过渡态的结构与反应中能 量和反应活性与它最接近的物质相似，在一个放热反 应中，最稳定的过渡态与催化剂-反应物配合物的非对 映异构体相似，这个反应被称为反应物控制型反应； 在吸热反应中，最稳定的过渡态与催化剂-产物配合物 的非对映异构体相似，这个反应被称为产物控制型反 应。例如由手性铑配合物催化的不对称氢化反应是一 个放热反应，意味着立体选择性形成的产物来自于催 化剂-反应物配合物的非对映异构体。
在催化不对称合成反应中，手性配体能区别潜手
性底物的立体特征，也就是说，对于潜手性底物的对 映位面或非对映位面，手性催化剂具有区别能力，并 以不同的速率反应形成不同的非对映异构体过渡态， 产物的对映体选择性由两个非对映异构过渡态自由能 的差别程度所决定。对映体过量超过80% 的不对称合 成反应具有应用价值，对映体过量超过80%，两个过 渡态的自由能需相差至少8.37kJ/mol对映体过量达到 99%，自由能需相差12.56kJ/mol。
水溶性手性膦配体的过渡金属配合物解决了均相催化 剂不易复原与回收的问题。向手性膦配体结构中引入 磺酸盐、羧酸盐或四烷基铵盐等强极性官能团，形成 水溶性膦配体。
（三）过渡金属催化的基本原理 1.过渡金属配合物催化的基本步骤 （1）配体解离（dissociation）或整合(coordination)
（2）氧化加成(oxidative addition)和还原消除 （reductive elimination）
（3）迁移插入(insertion)和移出(extrusion)
上述反应过程中遵循16/18电子规则， 16/18电子规则 的内容是：过渡金属催化的过程，也就是不同16和18 电子配合物形成的过程。某一金属的共价电子数由它 在周期表中的位置决定，与其氧化态无关。

chapter04手性药物参考PPT

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•10
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用
•11
§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才 能得到光学纯异构体。
(S)-amine-CAS salt
pKa
通过发酵方式大量生产的氨基酸，均为L-氨基酸。利 用非对映异构体的相互转化可将价廉易得的L-氨基酸 转化成D-氨基酸。例如以L-脯氨酸（4-38）为原料生 产D-脯氨酸（4-39）。
HO COOH
H
HO COOH
这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发 展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术 的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定 了基础。
•5
(三)、手性药物的分类
1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近 如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的 两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体 还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此 作为单一对映体药物上市。
（R）-体也有毒副作用。
O
O
H
N
O
N
H
N
O
N
OO H
OO H
(R)
(S)
(4-5)
•4
(二)、手性药物的地位与发展趋势 1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在
美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告 说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床 效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体 形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。

第四章手性药物的制备技术

第四章手性药物的制备技术

第三节利用前手性原料制备手性药物-、不对称合成的定义和发展（一）不对称合成Morrison和Mosher的将不对称合成定义为“一个反应, 底物分子中的非手性单元在反应剂作用下以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。

也就是说不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，并产生不等量的立体异构产物。

”不对称合成分为对映体选择合成和非对映异构体选择合成两类。

对映体选择合成指潜手性底物在反应中有选择的生成一种对映体；非对映异构体选择性合成指手性底物在生成一个新的不对称中心时，选择性生成一种非对映异构体。

R -CH -CH 2+ R 1COOH例如潜手性烯桂和手性烯炷的环氧化反应: 由此可见：在不对称合成反应中，底物和反应剂结合 形成非对映过渡态，两个反应物中至少有一个手性中 心以便在反应位点上诱导不对称性。

通常不对称性是 在官能团点位上由三面体碳转化为四面体碳时产生的, 这些官能团包括拨基、烯胺、烯醇、亚胺或碳■碳不饱 和双键。

手蛙傕化剂■R'COjll+ RTOOH不对称合成的目标不仅是得到光学活性化合物，而且要达到高度的非对映选择性。

因此，一个成功的不对称合成反应的标准是：(1)具有高的对映体过量；;;;；；(2)手性试剂易于制备并能循环使用；：!(3)可以制备R和S两种构型的目标产物；(4)最好是催化型的合成反应。

（二）不对称合成的发展20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是不对称合成研究的主流。

60年代后期发现了均相催化剂三苯麟氯化错（Rh（PPh3）3Cl） ,1971 年，Kagan和Dang发明了含有手性二麟DIOP的不对称催化氢化催化剂, DIOP-Rh⑴配合物催化a-（酰胺）丙烯酸及其酯的不对称催化氢化反应，生成相应的氨基酸衍生物，对映体过量高达80%,由此带来了不对称催化领域的突破性进展。

30年来，许多研究结果表明含有手性取代基的二麟类化合物在有机过渡金属催化的反应中是最有效的多功能配体，已在氢化、环氧化、环丙烷化、烯桂异构化、氢氧化和双烯加成等几十种反应中取得成功，其中DIOP、BINAP等手性二麟配体催化某些反应, 立体选择性达到或接近100%oPPh2PP%("-DKJPH3C ctiy/_\ph2p PPh? Ph* pPh2 (R) - PROPHOS ⑴ 5>CHIRAPHOSH3e{RRASKEWPHOS (凡&-CH1RAPH0S(RR)-NORPHOS(R&卜PYRPHOS(55)-8PPM水溶性手性麟配体的过渡金属配合物解决了均相催化剂不易貞原与回q攵的问题。

第4章手性制药技术

第四章手性制药技术4.1 概述4.1.1 手性及其标记1、手性手性（chirality）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语，是指一个实物与其镜中的影像不能重合的性质，正如我们的左、右手互为镜像却永远不能重合。

如果化合物的实物和其镜像不能重合，则这个分子具有手性，就是手性分子。

反之，实物和镜像能重合，此物质是非手性的，无旋光性。

表示分子的立体结构关系可用透视式和费歇尔投影式（图4－1）。

透视式用实楔和虚楔，实楔代表指向纸前，虚楔代表指向纸后。

费歇尔的投影规则是：（1）把手性C原子置于纸面，用横竖两线交点代表C原子；（2）投影时竖线上的取代基在纸面的下方，横线的取代基在纸面的上方；（3）习惯上把含C原子的基团放在竖线方向，并把“最大”的取代基（编号最小的基团）放在上端。

COOH镜面费歇尔投影式透视式HOCOOHCH3HCCOOH3图4－1 乳酸的透视式（左）和费歇尔投影式（右）具有药理活性的手性化合物就是手性药物。

目前临床使用的药物相当一部分具有手性，其药理作用是通过与酶、核酸等手性大分子进行严格的手性匹配，产生分子识别而实现的。

为了使药物对人体内的各种酶、核酸有识别和选择性，就要选择与之匹配的药物的立体结构。

2、手性的种类手性化合物根据其不对称元素的不同，又有四面体中心手性、轴手性、平面手性和螺旋手性之分，它们的构型的定义方法也根据不对称元素的不同而各有不同。

（1）四面体中心手性绝大部分手性化合物是四面体中心手性的，当一个原子上连接的四个原子或基团（包括孤对电子）不同时，这个原子就是中心手心原子。

假设中心手性原子C上连接有四个不同基团x、y、z、w，其中x > y > z > w，如果从C到w的方向看，x→y→z 是顺时针方向，则这个碳的构型被定义为R；否则，就定义为S。

C x zRC xS（2） 轴手性对于四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系，当每对基团不同时，有可能是不对称的，这样的体系称之为轴手性体系。

第四章 手性药物的制备技术


39
三、 对映异构体的动力学拆分
动力学拆分的特点 过程简单，生产效率高
可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体 过量
40
40
三、 对映异构体的动力学拆分
4. 动态动力学拆分（dynamic kinetic resolution） 利用手性底物或手性中间体的消旋化的动态平 衡，使其中一种手性底物或手性中间体转化成另 外一种立体异构体，达到最大限度得到单一手性 化合物的目的。
28
二、 结晶法拆分非对映异构体
（4）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越 好。 （5）合成拆分剂的优点是两种对映体都能得到。 （6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。 （7）同等条件下应优先考虑低分子量的拆分剂， 这是因为低分子量拆分剂的生产效率高。
29
29
S = K×t =
二、 结晶法拆分非对映异构体
手性配合物催化 Sharpless不对称环氧化法
36
36
三、 对映异构体的动力学拆分
3. 对映异构体比E与动力学拆分效率 对映异构体比E 两种对映异构体假一级反应速度 常数的比值，常用于比较和衡量动力学拆分的效 率
37
37
三、 对映异构体的动力学拆分
38
对映体过量（e.e.）与转化率的关系曲线
镜像重合
手性优择（ chiral preference）：天然存在的手
性化合物以对映体中的一种存在的现象
手性药物（chiral drug） ：以单一异构体注册为
药物
4
4
表4-1 手性药物与外消旋药物所占市场比例
药物总数 手性药物 数量 前10种最畅销药物 前30种最畅销药物 前60种最畅销药物 8 22 39 混旋体药物 非手性药物

手性制药技术


顺时针：R构型
逆时针：S构型
第一节 概 述
二、对映异构体与非对映异构体
1、对映异构体 互为镜像关系的立体异构体。 2、非对映异构体 具有两个或多个手性中心，并且互相不为镜像的立体异
构体。
如：化合物2,3,4-三羟基丁醛
第一节 概 述
第一节 概 述
三、消旋体
1、内消旋化合物 若两个分子内具有两个或多个手性中心，同时又有对称 面时，二者能够重合，称为内消旋化合物。
OH
(R)-DAIB:
HO
手性烯醇盐
R1
非手 性醛
R * 手性烯丙基金属试剂 OH
第二节 化学制备手性药物
4、双不对称合成反应
底物* 试剂* 产物*
如：手性底物与手性的烯醇硼试剂反应
R* MeOOC CHO
OB(C4H9)2
MeOOC BuMe2SiO R= H OH
R
+
MeOOC OH
R
R*= BuMe2SiO H
>100:1
液相色谱法
直接色谱拆分法
手性流动相添加剂法
手性固定相法 超临界色谱法 毛细管电泳法
第二节 化学制备手性药物
手性固定相法拆分
脉冲速度
手性固定相
移动相
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。
第二节 化学制备手性药物
3、动力学拆分
R kR kS P
R，P，S，Q
kR>>kS R 分离 P，S
第二节 化学制备手性药物
手性底物控制反应的实例：
O O O
1.LDA 2.H2C=CHCH 2Br
OLi N N Me
O

制药工艺学第四章.pdf

第四章手性制药技术
4.1 概述
4.2 化学法制备手性药物
4.3 生物酶法制备手性药物
1
4.1 概述
（一）基本概念
（二）手性化合物的标记
（三）手性药物的纯度表征
（四）手性药物的构型与活性
2
CHFClBr分子
R S
侧时叫苏式。

赤式苏式
4.2 化学法制备手性药物
化学法制备手性药物的方法（一）拆分法（二）不对称合成
1）直接结晶拆分法2）化学拆分法
3）柱色谱法
4）动力学拆分法1）手性源法
2）手性辅助剂法
3）手性试剂法
4）不对称催化合成法5）双不对称诱导法
26
4.3生物酶法制备手性药物
生物酶法制备手性药物的优势
1）反应条件温和；
2）催化效率高；
3）专一性强；
4）涉及的反应广泛；
5）底物的结构多样；
6）无毒可降解，环境友好。

49
思考题
4-1 手性药物单一对映体的制备方法有哪几种？分析它们的优缺点及使用范围。

4-2 化学拆分外消旋药物有几种方法？分别举例加以阐述。

4-3 不对称化学合成在手性药物制备中的原理及其应用。

4-4 举例叙述生物酶法制备手性药物的原理及其应用。

50。

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非目标立体异构体的转化-构型翻转
第二节 外消旋体拆分
适用于外消旋混合物
适用于外消旋化合物
目前很多重要的手性药物或它们的手性中间体是利用 传统的结晶法拆分外消旋体得到的。
结晶法拆分在手性药物生产中仍发挥重要的作用
人们对映异构体与非对映异构体的性质，如相图，有 了较为深入和全面的认识，大大提高了结晶法拆分的合 理性和有效性；
拆分对象是外消旋混合物，自然可以用直接结晶法进
行拆分，但是这种几率不到10%。
通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合
物转变为外消旋混合物，扩大直接结晶法拆分的应用范
围。所有天然-多巴（4-1）与 盐酸成盐，DL-赖氨酸（4-34）与对氨基苯磺酸成盐后 也采用有择结晶法拆分。
对一个外消旋混合物来说，一个含 有过量的R-异构体的混合物M，所 需溶剂量为QB，从M和QB出发分别 作垂线和水平线，与溶解度曲线交 于点K。QB与QR之间的溶剂量之差 Q，意味着一个两相系统，由纯的R 异构体结晶和含R-和S-异构体的溶 液组成。 理论上，只要加入溶解样品中外消 旋体所需的溶剂量，即可分离得到 纯的光学异构体，实际操作多采用 通过加热将整个样品溶解，再冷却 使R-异构体结晶析出的方式。
（1）有择结晶法又称为带走结晶法是指在单一容器中 交替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结晶 的拆分方法。 例如，将R-对映体的晶种加到外消旋体的饱和溶液 中，通过人工方式提高R-对映体的含量，就可收集到一 批纯R-异构体，大约是加入晶种量的两倍。再取与得到 的R-构型产物等量的外消旋体，加热溶于滤液形成饱和 溶液，加入S型的晶种使其结晶析出，收集S构型产物。 理论上，这个过程可无限重复下去。
CHO H OH CH2OH HO CHO H CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
(-) L-glyceraldehyde
对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但 在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光 面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时， 由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结 合位点不同，导致生物活性的差异。 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物 理化学和生物学性质均不相同。
有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有时会伴随着 溶液中过量对映异构体的自发性外消旋化，这种现象被称 为结晶诱导的不对称转化。着意味着拆分的理论收率不再 是50%，而是100%。
自发地发生外消旋化往往是偶然的结果。而在大多数 情况下，依靠另外加入催化剂才能发生外消旋化。例如 a-氨基酸与催化量的醛形成可逆的Schiff碱，实现外消旋 化。
依托唑啉
六、手性药物的制备技术
六、手性药物的制备技术
七、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 不同的合成路线，不同的制备技 术，采用的起始原料不同。这是合成路线设计与选择时 首先遇到的问题。 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 拆分试剂，化 学或生物催化剂的回收利用是否方便可行，直接影响手性 药物生产的成本。 （3）化学收率和产物的光学纯度 实验室工艺中常常忽 视的一个因素是生成效率，即单位时间、单位体积反应器 所得的产物量。总的来说，反应物以较高的浓度参加反应， 并以较高的化学收率和光学纯度得到产物，那么，这是一 个经济的反应过程。在实际生产中，以牺牲一定的化学收 率为代价来提高产物的光学纯度的措施有时是可取的。
帕罗西汀
舍曲林
萘普生
布洛芬
环磷酰胺
3 . 对映体具有不同的药理活性
（1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅 有副作用或毒性。
芬氟拉明
氯霉素
氯胺酮
乙胺丁醇
（2）对映体活性不同，但具有“取长补短，相辅相成”的作用。
茚达立酮
（3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药。
丙氧芬
（4）两个异构体有完全相反的药理作用
反应式中，字母p表示旋光性相同的两种异构体形成的一个异构 体，字母n表示旋光性不同的两种异构体形成的另一个非对映异 构体，这里不考虑不对称中心的绝对构型。
2. 相图与非对映异构体拆分
拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。 如图所示，结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于 ME/PE，当最低共熔点混合物的组成接近其中一个纯组 分时，收率可达到最大理论量50%。图a所示的非对映异 构体混合物具有不利的低共熔点组成，而图b所示的混 合物具有有利的低共熔点组成。
第四章
手性药物的制备技术
1
⊙概述 ⊙外消旋体拆分
内 容
2
3 ⊙前手性原料制备手性药物
4 ⊙利用手性源制备手性药物
O N NH O O 沙利度胺 O
造成畸胎的原因是代谢转化的产物
S-()- 沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻 苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨 酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发 育，造成畸胎。
就工业化的实际情况而言，通过一次结晶处理得到的 光学纯度大于95%的产物，若化学收率大于40%，通常
被认为是经济可行的拆分方法。目前存在的主要问题是
理论上尚不能预测两个非对映异构体盐的溶解度之差， 选择拆分剂的有效方法只能使经验指导下的实践与尝试。
（二）拆分剂
1. 常用的拆分剂
常用的拆分剂包括天然拆分剂和合成拆分剂两大类。 自然界存在的或通过发酵可大规模生产的各种各样的 手性酸或碱是拆分剂两大类。自然界存在的或通过发 笑可大规模生产的各种各样的手性酸或碱是拆分剂的 主要来源。一些容易合成的手性化合物也可作为拆分 剂，工业上大规模生产的光学纯中间体构成了合成拆 分剂的重要组成部分。合成拆分剂的特别之处在于两 种对映异构体均可以得到。
体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消
旋体，否则必须应用单一的手性化合物。
美国食品药品管理局（FDA）1992年手性药物
指导原则
所有在美国申请上市的外消旋新药，生产商均需提 供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性 和临床效果。
我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学 活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床
研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，
已不符合国际与国内药品法规的要求。 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成 蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着 现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使
供应单一手性药物成为可能。
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第一节
概
述
由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆， 且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化 学命名。
手性528种
以外消旋体 给药467种
在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的 分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理 学等方面均存在立体选择性。
各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各
对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（4）反应步骤的数量 反应步骤多意味着反应时间 长，劳动力消耗多，生产效率低，增加产物成本。
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成 中，拆分或不对称合成要尽可能早地进行。
七、影响手性药物生产成本的主要因素
（6）非目标立体异构体的转化利用 非目标对映体能否 简便地转化利用，直接影响拆分过程的经济价值。非目 标立体异构体的转化利用包括外消旋化和构型翻转两种 途径。 外消旋化通常在强酸或强碱条件下加热完成。例如a位含氢原子的手性羰基化合物一般用强碱处理可使之外 消旋化；伯胺外消旋化的一个好方法是与催化量的羰基 化合物形成Schiff碱，经可逆性异构化得到消旋化产物； 应用均相或非均相过渡金属催化剂，可制备手性胺和醇 的外消旋化合物。
2、对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异
与靶标具有较高亲和力的对映体，被称为活性体； 而与靶标亲和力较低的对映体是非活性体。 异构体活性比（ER)越大，作用于某一受体或酶的 专一性越高，作为一个药物的有效剂量就越低。
阿替洛尔 （ER:12）
普萘洛尔（ER:130）
美托洛尔 （ER:270）
以L-酒石酸为拆分剂，在甲醇溶液中拆分2-氨基丁醇外 消旋体得到（S）-2-氨基丁醇，它是抗结核药物乙胺丁醇的 重要中间体。
2. 选择或设计拆分剂的原则
在总结大量实践经验的基础上，得出选择或设计拆分 剂的经验性指导原则： （1）在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定， 不发生消旋化。 （2）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于 相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。
手性药物（Chiral Drugs) 是指药物的分子结 构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手 性化合物组成的药物，其中只含单一有效对映 体或者以有效对映体为主。
五、手性药物的分类
手性药物与受体
五、手性药物的分类
1. 对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近
异丙嗪
氟卡尼
布比卡因
经典拆分法已有一百多年的历史，技术含量不高，但 仍然是当今应用最广泛的一种拆分方法。随着对这一过 程影响因素的深层次了解，且与更有效的操作方法相结 合，可以更合理、更有效地运用经典拆分法。
（一） 结晶法拆分非对映异构体
1. 非对映异构体混合物的类型
当一个外消旋酸A与一个光学纯的碱B发生反应时，就会 形成两种非对映异构体盐的混合物。
外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出，依赖
于熔点图和溶解性图的相关性。也就是，只有当它具
有最低的熔点和最大的溶解度时，才是可利用的外消 旋混合物。
直接结晶法广泛用于工业规模的拆分，工业上常采用 以下两种方式进行直接结晶法拆分：