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第四章手性药物的制备技术2

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第四章 手性药物的制备技术2

第四章 手性药物的制备技术2


3.手性配体的来源及其与过渡金属的络合
不对称合成中使用的大量手性配体主要来自手性 库中的天然原料，典型的例子是酒石酸及其酯类和 金鸡纳生物碱，酒石酸在非均相镍催化的不对称氢 化和均相钛催化的不对称环氧化等反应中充当手性 配体，金鸡纳生物碱作为手性配体用于非均相钯催 化的不对称氢化和均相锇催化的烯烃的不对称二羟 基化。金鸡纳生物碱本身作为不对称催化剂，用于 一系列碱催化反应中。大部分手性二瞵配体是以相 对便宜的天然化合物原料合成的。
在不对称催化合成中，手性配体有两方面的作用， 一是加速反应，二是手性识别和对映体控制。
在不对称催化合成反应中，手性配体与过渡金属 的络合加快了反应速度，并提高了反应的立体选择性， 这种现象被称为配体促进的催化。换句话说，当过渡 金属配合物催化活性远远高于过渡金属本身时，才能 看到反应的高度立体选择性。
5.生物碱类 生物碱类分子量大、价格高。常用的金鸡纳生物
碱类仅作为拆分剂用于某些外消旋酸的拆分，结构见 图4-7。关于金鸡纳生物碱类作为不对称催化剂的手性 配体或不对称催化反应的碱性催化剂的研究很多，有 一定的应用前景。
三、手性药物合成实例
直接结晶法简单经济，但适用范围有限。 非对映体结晶法较通用，但需要大量的拆分剂和 溶剂，操作繁琐，还有非目标对映体的消旋化、拆分 剂回收套用等工序。 动力学拆分中非目标异构体的自发消旋化提高了 收率，并可通过调节转化率控制产物光学纯度，可与 不对称合成相媲美。 催化不对称合成所用的手性催化剂结构明确、种 类繁多；反应条件温和，生产效率高，已成为合成手 性药物的重要方法。
▪
树立质量法制观念、提高全员质量意 识。20.12.2020.12.20Sunday, December 20, 2020
▪
手性制药技术

手性制药技术


不对称合成
手性辅助剂法
特点： 与第一代方法类似 ，手性控制仍是通过底 物中的手性基团在分子内实现的。但需预先 连接手性辅助剂，反应完成后还要脱去，麻 烦。 例：降血压药 甲基多巴的合成。
不对称合成
手性辅助剂法
不对称合成
手性辅助剂法
特点： 1）与第一代及第二代方法不同 ，立体化学 的控制是通过分子间的作用进行的。 2）没有手性试剂与底物的连接，避免了 手性辅助剂与底物的连接与脱离的麻烦，而 且手性试剂能部分被回收。
诱导结晶法
优点：不需拆分剂，工艺简单，母液可套用多 次，成本低，是比较理想的大规模拆分法； 缺点：预先需要有纯的单一异构体晶体作为晶 种，而且拆分过程是间歇操作，生产周期较长。 另外得到的异构体纯度不够高。
化学拆分法
用手性试剂（拆解剂）通过化学反应的方法将 外消旋体中的两种对映体转变成非对映异构体， 然后利用非对映异构体之间的物理和化学性质的 差异将它们分开，得到单一的非对映异构体后再 转化成原来的手性化合物。 通常也叫做：非对映异构体拆分法 适用于对外消旋化合物的拆分。
诱导结晶法
将外消旋混合物加热形成热饱和溶液，向其中加 入一种纯对映体的晶种，然后冷却，此时与晶种 相同的对映体将附在晶体上不断析使 之达到饱和，然后加入另一种对映体的晶种，冷却 使另一对映体析出。交替进行，可得到大量纯对映 体的结晶。
基本概念
手性化合物的标记
R,S型，苏 赤式，D,L 型 将连接手性碳的四个基团按从大到小排序，并将 最小基团放在距观察者最远的位置 (纸面后方 )， 然后观察其它三个基团的排列，如果按由大到小 顺时针方向排列则该手性碳为R 构型， 若按逆时针方向排列则为S 构型。 常用透视式和费歇尔 投影式表示。
4制药工艺学_手性药物的制备技术

4制药工艺学_手性药物的制备技术


pKa=3.83(25oC)
pKa=3.86(25oC)
29
特
点
结构：镜影与实物关系 内能：内能相同。 物理性质和化学性质在非手性环境中相同，在手性 环境中有区别。 旋光能力相同，旋光方向相反。 对映体的生理性质不同。
30
外消旋体
一对对映体等量混合，得到外消旋体。
外消旋体与纯对映体的物理性质 不同，旋光必然为零。

T D


cl
D-钠光源，波长为589nm T-测定温度，单位为℃ -实测的旋光度 l-样品池的长度，单位为dm c-为样品的浓度，单位为g· -1 ml
10
对映体和手性
Louis Pasteur (1822-1895.9.25)法 国微生物学家、化 学家，近代微生物 学的奠基人。1848 年得到的酒石酸盐 晶体
13
不对称碳原子
不对称碳原子: (asymmetric carbon atom) 与四个互不相同的基 团相连的碳原子叫不 对称碳原子﹡.
C*
不对称碳原子是一种手性中心, 但手性中心不一定是不对称碳原子. 有不对称碳的分子不一定是手性分子.
14
• 饱和碳原子具有四面体结构. (sp3杂化) 例: 乳酸(2-羟基丙酸CH3-CHOH-酒石酸的情况分析 HOCH2CHCHCH2OH
HO OH
COOH
(R) (S)
H H
OH OH COOH
O N O
(S)
O O NH O O N COOH COOH
惨痛的教训使人们意识到，药物必须注意它们的 构型。从此，手性药物的开发引起了人们越来越多 5 的关注。
旋光性和手性
1 旋光性 (optical activity)
手性制药技术

手性制药技术

11
手性化合物的标记
R,S型
CHFClBr分子
12
手性化合物的标记
取代基的次序规则
1)原子序数大的为优先基团；同位素中，原子量 大的为优先基团； 如：I ＞ Br ＞ Cl ＞ F, D ＞ H
2)如果与手性碳原子相连的两个原子相同，则比 较与这两个相同原子相连的其他原子的先后顺 序，把比较出的次序作为与手性碳相连的两基 团的先后顺序；
药物 普萘洛尔 噻吗洛尔
萘普生 奥美拉唑
药理作用 β-阻断作用 β-阻断作用
抗炎作用 H+,K+-ATP酶抑制剂
ER (S)/(R)： 100 (S)/(R)：80～90
(S)/(R)：50 (S)/(R)：38
24
手性药物的构型与活性
4）两个对映体具有不同的药理活性； 药物作用于不同的靶点而呈现不同的作用模式。 在临床用于不同目的。
13
手性化合物的标记 取代基的次序规则
3)对于重键化合物：
14
手性化合物的标记 取代基的次序规则
4)当两个基团有不同的取代基时，先比较在每个 基团中具有最高原子序数的取代基，依据这些 取代基的顺序来决定基团的顺序，含有优先取 代基的基团有最高的优先权； 如：-CH2OH ＞ -CN
15
手性化合物的标记 R
7
基本概念
外消旋化合物：当同种对映体之间的晶间力小
于异种对映体的晶间力时，两种相反的对映体
总是配对地结晶，就像真正的化合物一样在晶
胞中出现，形成的是外消旋化合物。
或者说，晶体是 R 和 S 两种构型对映体分子
的有序排列，每个晶核包含等量的两种对映异
构体。
SR
8
基本概念
第4章手性制药技术

第4章手性制药技术

第四章手性制药技术4.1 概述4.1.1 手性及其标记1、手性手性（chirality）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语，是指一个实物与其镜中的影像不能重合的性质，正如我们的左、右手互为镜像却永远不能重合。

如果化合物的实物和其镜像不能重合，则这个分子具有手性，就是手性分子。

反之，实物和镜像能重合，此物质是非手性的，无旋光性。

表示分子的立体结构关系可用透视式和费歇尔投影式（图4－1）。

透视式用实楔和虚楔，实楔代表指向纸前，虚楔代表指向纸后。

费歇尔的投影规则是：（1）把手性C原子置于纸面，用横竖两线交点代表C原子；（2）投影时竖线上的取代基在纸面的下方，横线的取代基在纸面的上方；（3）习惯上把含C原子的基团放在竖线方向，并把“最大”的取代基（编号最小的基团）放在上端。

COOH镜面费歇尔投影式透视式HOCOOHCH3HCCOOH3图4－1 乳酸的透视式（左）和费歇尔投影式（右）具有药理活性的手性化合物就是手性药物。

目前临床使用的药物相当一部分具有手性，其药理作用是通过与酶、核酸等手性大分子进行严格的手性匹配，产生分子识别而实现的。

为了使药物对人体内的各种酶、核酸有识别和选择性，就要选择与之匹配的药物的立体结构。

2、手性的种类手性化合物根据其不对称元素的不同，又有四面体中心手性、轴手性、平面手性和螺旋手性之分，它们的构型的定义方法也根据不对称元素的不同而各有不同。

（1）四面体中心手性绝大部分手性化合物是四面体中心手性的，当一个原子上连接的四个原子或基团（包括孤对电子）不同时，这个原子就是中心手心原子。

假设中心手性原子C上连接有四个不同基团x、y、z、w，其中x > y > z > w，如果从C到w的方向看，x→y→z 是顺时针方向，则这个碳的构型被定义为R；否则，就定义为S。

C x zRC xS（2） 轴手性对于四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系，当每对基团不同时，有可能是不对称的，这样的体系称之为轴手性体系。

第四章 手性药物的制备技术

第四章 手性药物的制备技术


39
三、 对映异构体的动力学拆分
动力学拆分的特点 过程简单，生产效率高
可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体 过量
40
40
三、 对映异构体的动力学拆分
4. 动态动力学拆分（dynamic kinetic resolution） 利用手性底物或手性中间体的消旋化的动态平 衡，使其中一种手性底物或手性中间体转化成另 外一种立体异构体，达到最大限度得到单一手性 化合物的目的。
28
二、 结晶法拆分非对映异构体
（4）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越 好。 （5）合成拆分剂的优点是两种对映体都能得到。 （6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。 （7）同等条件下应优先考虑低分子量的拆分剂， 这是因为低分子量拆分剂的生产效率高。
29
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S = K×t =
二、 结晶法拆分非对映异构体
手性配合物催化 Sharpless不对称环氧化法
36
36
三、 对映异构体的动力学拆分
3. 对映异构体比E与动力学拆分效率 对映异构体比E 两种对映异构体假一级反应速度 常数的比值，常用于比较和衡量动力学拆分的效 率
37
37
三、 对映异构体的动力学拆分
38
对映体过量（e.e.）与转化率的关系曲线
镜像重合
手性优择（ chiral preference）：天然存在的手
性化合物以对映体中的一种存在的现象
手性药物（chiral drug） ：以单一异构体注册为
药物
4
4
表4-1 手性药物与外消旋药物所占市场比例
药物总数 手性药物 数量 前10种最畅销药物 前30种最畅销药物 前60种最畅销药物 8 22 39 混旋体药物 非手性药物
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第四章手性制药技术
4.1 概述
4.2 化学法制备手性药物
4.3 生物酶法制备手性药物
1
4.1 概述
（一）基本概念
（二）手性化合物的标记
（三）手性药物的纯度表征
（四）手性药物的构型与活性
2
CHFClBr分子
R S
侧时叫苏式。

赤式苏式
4.2 化学法制备手性药物
化学法制备手性药物的方法（一）拆分法（二）不对称合成
1）直接结晶拆分法2）化学拆分法
3）柱色谱法
4）动力学拆分法1）手性源法
2）手性辅助剂法
3）手性试剂法
4）不对称催化合成法5）双不对称诱导法
26
4.3生物酶法制备手性药物
生物酶法制备手性药物的优势
1）反应条件温和；
2）催化效率高；
3）专一性强；
4）涉及的反应广泛；
5）底物的结构多样；
6）无毒可降解，环境友好。

49
思考题
4-1 手性药物单一对映体的制备方法有哪几种？分析它们的优缺点及使用范围。

4-2 化学拆分外消旋药物有几种方法？分别举例加以阐述。

4-3 不对称化学合成在手性药物制备中的原理及其应用。

4-4 举例叙述生物酶法制备手性药物的原理及其应用。

50。

《手性药物制备技术》课件

《手性药物制备技术》课件

2 反应控制
如何控制反应过程中的温度、pH值、反应时间等因素？
3 手性分离
如何有效分离左旋和右旋异构体，制备旋光性纯的手性药物？
手性分离技术
化学手性分离
利用手性反应、手性识别等方 法区分左旋和右旋异构体，分 离手性药物。
物理手性分离
利用晶态、液液萃取等方法区 分左旋和右旋异构体，分离手 性药物。
机理介绍
手性药物制备技术
手性药物是医学领域研究的热门话题，本课程将带你深入了解手性药物制备 技术。
手性药物概述
概念
手性药物是由手性分子组成 的药物，左旋和右旋异构体 在人体内的性质和作用不同。
特点
手性药物的两个异构体具有 不同的药效和副作用，需要 认真研究并纯化。
应用领域
手性药物广泛应用于治疗抑 郁症、心血管疾病等疾病， 也用于肿瘤治疗等领域。
化学手性分离和物理手性分离 的区别和原理是什么？
手性药物合成案例
手性莫西沙星制备
莫西沙星是一种广谱抗生素，制备时需纯化左旋异 构体。
手性阿莫西林制备
阿莫西林是一种常用的抗生素，制备时需纯化右旋 异构体。
未来发展趋势
新型手性合成方法
利用新型催化剂、反应条件和反应机制，发展高效、环保的手性药物制备方法。
手性药物制备方法
1
化学合成法
通过选择不同的试剂、催化剂、反应条件等，在反应过程中控制反应环境，制备 手性药物。
2
生物法
利用生物学技术，如酶工程、发酵等方法，制备手性药物。
3
分离法
通过手性分离技术，将左旋和右旋异构体分离，制备手性药物。
手性药物制备过程中的技术问题
1 反应选择性
如何实现特定的手性选择性，增大有用产物的比例？
第四章 手性制药技术

第四章 手性制药技术


化学制药工艺路线
工艺路线的设计
6.2. 手性辅助剂的不对称反应 6.2.
A S* AS* S* S*T* T*
第二代不对称合成 与第一代方法类似， 与第一代方法类似，手性控制仍是通过底物中的手 性基团在分子内实现的，不同点： 分子内实现的 性基团在分子内实现的，不同点：在非手性底物上 定向基团（ 连接了定向基团 即辅助剂）以使反应进行定位， 连接了定向基团（即辅助剂）以使反应进行定位， 并在达到目的后脱去再分离回收。 并在达到目的后脱去再分离回收。
化学制药工艺路线
工艺路线的设计
6. 不对称合成法制备手性药物
• 也叫手性合成，利用手性环境 也叫手性合成， 手性合成 化学试剂、溶剂、催化剂） （化学试剂、溶剂、催化剂） 把潜手性原料转化为手性产物 的合成方法。 的合成方法。 • 当手性环境为手性催化剂时， 当手性环境为手性催化剂时， 就叫做不对称催化合成 不对称催化合成。 就叫做不对称催化合成。
命名 Fischer规则 规则---D,L法 规则 法 目前只用于糖和氨基酸的命名
CHO H OH HO CH2OH D-甘油醛 CHO H CH2OH L-甘油醛
OH O CHO OH HO OH OH CH2OH HO CH2OH H O OH OH H OH a-D-(+)-呋喃葡萄糖 H OH OH OH OH OH OH H OH H
CHO OH CH2OH D-****糖
CHO HO H CH2OH L-****糖
OH O OH
a-D-(+)-吡喃葡萄糖 -D-(+)吡喃葡萄糖
Cahn-Ingold-Prelog (CIP)规则 规则---R,S-法 规则 法
手性分子的类型 四面体中心手性分子
第四章 手性药物

第四章 手性药物

O H N OHH CH3
CH3O COOH
普萘洛尔 ER=130 以外消旋体上市
萘普生 ER=35 以单一异构体上市
• 3.对映体具有不同的药理活性 • 3.1一个对映体具有治疗作用，另 一个仅有副作用或毒性
治疗作用的对映体 （S）-体,镇咳 (S）-体,安眠镇痛 (-)-体,免疫抑制,抗 风湿 四咪唑 (S）-体,广谱趋虫 芬氟拉明 (S）-体,减肥 乙胺丁醇 （S,S）-体,抗结核 米安色林 (S）-体,抗忧郁 药物 羟基哌嗪 氯胺酮 青霉胺 毒副作用对映体 （R）-体,嗜睡 （R）-体,术后幻觉 (+)-体,致癌 （R）-体,呕吐 （R）-体,头晕,催眠 (R,R)-体,失明 （R）-体,细胞毒性
• 3.2 对映体活性不同，但作用互补
Cl Cl HO O O O CH3 HO O Cl O Cl O CH3
（R）-茚达立酮
（S）-茚达立酮
（R）-茚达立酮具有利尿的作用，但（R）-茚达立酮 可增加血中尿酸的浓度，而（S）-茚达立酮可促进尿酸的 排泄。二则可配合使用，最佳比例为1：4~1：8。
CHO H OH HO CH2OH D-甘油醛
CHO H CH2OH L-甘油醛
CHO OH CH2OH D-****糖
CHO HO H CH2OH L-****糖
OH O H OH OH OH OH OH H OH OH OH O OH
COOH H2N R LH H
COOH NH2 R D-
CHO
（R）-体：利尿作用
（S）-体：抗利尿作用
手性物的分类
• 1.对映体之间有相同的药理活性，且作用 强度相近 • 2. 对映体具有相同的药理活性，但强度不 同 • 3.对映体具有不同的药理活性
第四章手性药物制备技术

第四章手性药物制备技术

第四章手性药物制备技术
（三）结晶法拆分非对映异构体的新技术 1、特制的拆分剂——一个发展方向 2、相互拆分—— 拆分剂的两个对映异构体均可以得到， 那么可以运用Marckwald原理，向第一次拆分后的母液 中加入拆分剂的另一个对映异构体，即可得到另一个异 构体产物。 3、用少于1当量的拆分剂进行拆分——理论上，利用形 成非对映异构体进行外消旋体的拆分时，只有其中的一 个立体异构体的结晶从溶液中析出。因此有可能利用 1/2当量的拆分剂来完成经典拆分，这种改进称为半量 方法。
第四章手性药物制备技术
由于手性药物具有副作用少、使用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
第四章手性药物制备技术
3、拆分参数 一个拆分剂的拆分能力可以用拆分参数S表示，S
等于产物的化学收率K（收率50%时，K=1） 和光学纯 度t（光学纯度100%时，t=1）的乘积。因为拆分的化 学收率最大为50%，得到拆分的手性化合物光学纯度最 大为100% ，所以S最大为1。根据式4-2，S与p和n盐的 溶解度差别有关。
第四章手性药物制备技术
当最低共熔点混合物的组成接近其中一个纯组 分时，收率可达到最大理论量 （如图4-6所示）。 从 1:1混合物得到的纯P盐的最大理论收率可由式4-1计算：
第四章手性药物制备技术
就工业化的实际情况而言，通过一次结晶处理 得到光学纯度大于95%的产物，若化学收率大于 40% ，通常被认为是经济可行的拆分方法。目前存 在的主要问题是理论上尚不能预测两个非对映异构 体盐的溶解度之差，选择拆分剂的有效方法只能是 经验指导下的实践与尝试。

手性药物的生物合成2

（2）所形成的非对映异构体溶解度有较大的差别，其中之一容 易结晶。
（3）拆分剂应达到旋光纯。从原理上，拆分后对映体纯度不会 超 过 拆 分 剂 纯 度 。 假 定 拆 分 剂 (-)-B 碱 的 旋 光 纯 度 为 90% （ 即 含 有 10%的(+)-B），被用来拆分(±)-A酸，那么所形成的盐中将有10% 的含量。
种酒石酸铵钠晶体分开。这就是 合物”。
历史上有名的第一个对映体拆分
实验。
接种晶体拆分法
在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入其中的一个纯对 映体的晶种，然后冷却，则同种的对映体将附在晶体上析出；
滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋体使之达到 饱和，冷却使另一对映体析出。
这样交替进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。 在没有纯对映体晶种的情况下，有时用结构相似的其它 手性化合物（有时甚至非手性化合物）作晶种，也能获得成 功。（为什么？）
Dutch Resolution（家族拆分剂法）
99年9月在英国剑桥召开的国际手性学术会议上， Vries T发展了一种称为“Dutch Resolution”的新的 非对映体结晶方法，大大地扩展了化学拆分方法实 际应用。这是一种组合拆分方式，即采用一组类似 的拆分剂家族(families of resolving agents) ，同时加入 到一待拆分的外消旋体样品溶液中。经过沉淀过程， 这时析出的非对映体晶体比使用单一拆分剂大得多， 甚至其中的一部分拆分剂可采用消旋化合物。
手性药物的生物合成
手性分离技术
手性分离和分析的重要性
★ 获取单一对映体化合物 ★ 对于涉及分子手性分析的领域要采用高对 映体选择性的分析方法
手性分离的特殊性
在非手性环境中，对映体的物理化学性质（如熔 点、沸点、折射率、蒸气压、溶解度、红外、核磁 谱和质谱等）大都相同，这就造成对映体分离的困 难。

手性药物的制备和分离技术

手性药物的制备和分离技术手性药物是指由手性分子构成的药物。

手性分子是指在空间构型上存在镜像对称的分子，即左旋和右旋异构体。

由于手性异构体之间的药物作用差异较大，因此，研究手性药物的制备和分离技术对于药物研发和生产至关重要。

一、手性药物的制备手性药物的制备分为对映选择性合成和手性分离两种方式。

对映选择性合成是指在化学反应过程中，通过调节反应条件，控制反应产物的手性形态，从而选取特定的对映异构体。

手性分离是指将手性混合物中的对映异构体分离出来。

对映选择性合成方法包括：1. 手性诱导剂合成法该方法是利用手性诱导剂将非手性反应物的手性信息“传递”到产物中，控制产物的手性。

目前广泛应用的手性诱导剂有葡萄糖、天然蛋白质等。

2. 催化剂合成法该方法是利用手性催化剂，使催化反应产生手性产物。

手性催化剂包括非对称合成、核磁共振催化等。

手性分离方法包括：1. 液相色谱法液相色谱法是通过改变手性固定相的化学性质或物理性质，控制手性药物在柱子中的分配行为。

常用的手性固定相有环糊精、聚乙烯亚胺等。

2. 粉末衍射分析法粉末衍射分析法是利用衍射图案分辨出手性分子的对映异构体，对于具有晶体结构的手性分子比较有效。

二、手性药物的分离和纯化手性药物的分离和纯化主要涉及手性液体-液体萃取、手性气相色谱和手性无机杂化材料等技术。

这些技术的实现原理基本上是通过利用手性相互作用，将手性分子与其它化合物区分开来。

手性液体-液体萃取法：手性药物在酸性或碱性条件下会形成盐，通过萃取可以实现手性药物的分离。

手性气相色谱法：利用手性固定相的化学性质实现手性药物分离纯化。

手性无机杂化材料：无机杂化材料具有良好的表面静电相互作用，可以用于分离手性药物。

总之，手性药物的制备和分离技术对于药物研发和生产具有重要的意义。

随着手性药物市场前景的不断扩大，手性药物的制备和分离技术也逐渐得到了广泛的应用。

第4章 手性药物.jsp


阿替洛尔 （异构体活性比ER:12）
普萘洛尔 (ER:130)
美托洛尔 （ER:270）
抗抑郁药
帕罗西汀 以单一立体异构体上市。
舍曲林
非甾体类抗炎药
萘普生、布洛芬， ER分别为35和28
环磷酰胺
常用抗肿瘤药，在肝微粒体 酶催化下分解释出烷化作用很 强的氯乙基磷酰胺，对肿瘤细 胞产生细胞毒作用，本品还具 有显著免疫作用。
E
外消旋混合物
如果M在曲线右边，可结晶出 R。 对外消旋混合物，总是可以 结晶得到两个对映体。
E’【R:S=1:1】熔点最大，M’ 【R:S=4:6】熔点较低；
M熔融降温，优先析出E’（外 消旋物），直至E；
合计
182
94
4.1.5 获得手性药物的主要技术与方法
手性源诱导合成 化学合成 不对称合成 天然物提取 生物合成 发酵工程 酶催化 悬浮生长细胞 固定化细胞 悬浮酶 固定化酶 手性源 化学计量型 手性助剂、手性试剂
手 性 合 成
催化计量型
酶工程
结晶法拆分 手 性 拆 分 包结拆分 动力学拆分 酶拆分 色谱分离技术 包括化学催化的动态动力学拆分 优先结晶法 分布结晶法
外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有较大的亲和力时， 它们可分别结晶成（+）-或（-）-对映体的晶体； 外消旋固体溶液：当一个外消旋体的相同构型分子和相反构 型分子之间的亲和力差别不大时，其分子排列是混乱的。
外消旋混合物
两个对映体结晶外观上不一样，熔点低于任一纯对映体， 而溶解度高于纯对映体。
酶催化的动力学拆分及动态动力学拆分 模拟移动床色谱
4.1.6 手性药物与生物活性之间的关系
4.1.6.1 手性药物与受体
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不对称合成分为对映体选择合成和非对映异构体选择 合成两类。
对映体选择合成指潜手性底物在反应中有选择的生成 一种对映体；非对映异构体选择性合成指手性底物在 生成一个新的不对称中心时，选择性生成一种非对映 异构体。
例如潜手性烯烃和手性烯烃的环氧化反应：
由此可见：在不对称合成反应中，底物和反应剂结合 形成非对映过渡态，两个反应物中至少有一个手性中 心以便在反应位点上诱导不对称性。通常不对称性是 在官能团点位上由三面体碳转化为四面体碳时产生的， 这些官能团包括羰基、烯胺、烯醇、亚胺或碳-碳不饱 和双键。
第三节 利用前手性原料制备手性药物
一、不对称合成的定义和发展
（一）不对称合成
Morrison和Mosher的将不对称合成定义为“一个反应， 底物分子中的非手性单元在反应剂作用下以不等量地 生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说 不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为 手性单元，并产生不等量的立体异构产物。”
在不对称催化合成中，手性配体有两方面的作用， 一是加速反应，二是手性识别和对映体控制。
在不对称催化合成反应中，手性配体与过渡金属 的络合加快了反应速度，并提高了反应的立体选择性， 这种现象被称为配体促进的催化。换句话说，当过渡 金属配合物催化活性远远高于过渡金属本身时，才能 看到反应的高度立体选择性。
在催化不对称合成反应中，手性配体能区别潜手
性底物的立体特征，也就是说，对于潜手性底物的对 映位面或非对映位面，手性催化剂具有区别能力，并 以不同的速率反应形成不同的非对映异构体过渡态， 产物的对映体选择性由两个非对映异构过渡态自由能 的差别程度所决定。对映体过量超过80% 的不对称合 成反应具有应用价值，对映体过量超过80%，两个过 渡态的自由能需相差至少8.37kJ/mol对映体过量达到 99%，自由能需相差12.56kJ/mol。
3.手性配体的来源及其与过渡金属的络合
不对称合成中使用的大量手性配体主要来自手性 库中的天然原料，典型的例子是酒石酸及其酯类和 金鸡纳生物碱，酒石酸在非均相镍催化的不对称氢 化和均相钛催化的不对称环氧化等反应中充当手性 配体，金鸡纳生物碱作为手性配体用于非均相钯催 化的不对称氢化和均相锇催化的烯烃的不对称二羟 基化。金鸡纳生物碱本身作为不对称催化剂，用于 一系列碱催化反应中。大部分手性二瞵配体是以相 对便宜的天然化合物原料合成的。
二、常见的不对称合成反应及其在手 性药物合成中的应用
1.羰基化合物的α-烷基化合催化烷基化加成反应
2.醇醛缩合
（1）底物控制 （2）试剂控制 （3）双不对称反应
（2）氧化加成(oxidative addition)和还原消除 （reductive elimination）
（3）迁移插入(insertion)和移出(extrusion)
上述反应过程中遵循16/18电子规则， 16/18电子规则 的内容是：过渡金属催化的过程，也就是不同16和18 电子配合物形成的过程。某一金属的共价电子数由它 在周期表中的位置决定，与其氧化态无关。
不对称合成的目标不仅是得到光学活性化合物，而且 要达到高度的非对映选择性。因此，一个成功的不对 称合成反应的标准是：
（1）具有高的对映体过量；
（2）手性试剂易于制备并能循环使用
（3）可以制备R和S两种构型的目标产物；
（4）最好是催化型的合成反应。
（二）不对称合成的发展
20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是不对 称合成研究的主流。60年代后期发现了均相催化剂三 苯膦氯化铑（Rh(PPh3)3Cl）,1971年，Kagan和Dang发 明了含有手性二膦DIOP的不对称催化氢化催化剂， DIOP-Rh(I)配合物催化α-（酰胺）丙烯酸及其酯的不 对称催化氢化反应，生成相应的氨基酸衍生物，对映 体过量高达80%，由此带来了不对称催化领域的突破 性进展。30年来，许多研究结果表明含有手性取代基 的二膦类化合物在有机过渡金属催化的反应中是最有 效的多功能配体，已在氢化、环氧化、环丙烷化、烯 烃异构化、氢氰化和双烯加成等几十种反应中取得成 功，其中DIOP、BINAP等手性二膦配体催化某些反应， 立体选择性达到或接近100%。
对映体选择性由形成非对映异构过渡态的第一步
所决定。由于难于直接观察过渡态，因此过渡态的结 构和稳定性只能通过反应物、中间体和产物推测。
例如Hammond推测法，认为过渡态的结构与反应中能 量和反应活性与它最接近的物质相似，在一个放热反 应中，最稳定的过渡态与催化剂-反应物配合物的非对 映异构体相似，这个反应被称为反应物控制型反应； 在吸热反应中，最稳定的过渡态与催化剂-产物配合物 的非对映异构体相似，这个反应被称为产物控制型反 应。例如由手性铑配合物催化的不对称氢化反应是一 个放热反应，意味着立体选择性形成的产物来自于催 化剂-反应物配合物的非对映异构体。
简言之，过渡金属配合物具有如下特征：
（1）一种过渡金属可具有多个氧化态和偶合数目；
（2）过渡金属以特定方式与配体络合，生成的过渡 金属具有立体选择性或区域选择性；
（3）能活化小分子，如CO、H2、HCN等； （4）以形成δ和π键的形式稳定许多活性中间体，如H、 R、Ar作用
手性二齿瞵与Ru、Rh、Pd等过渡金属络合， 形成大小不等的环状结构，这些配合物的共同特 征是四个苯环分别处于两个垂直的平面。
手性二瞵BINAP是一个非常有效的配体，它的独 特之处在于络合环构象的变化不会引起瞵原子上的四 个基团手性的改变，而其它的1,4-二瞵，如DIOP，七 元络合环的柔性结构变化幅度较大，可导致手性的消 失。
水溶性手性膦配体的过渡金属配合物解决了均相催化 剂不易复原与回收的问题。向手性膦配体结构中引入 磺酸盐、羧酸盐或四烷基铵盐等强极性官能团，形成 水溶性膦配体。
（三）过渡金属催化的基本原理 1.过渡金属配合物催化的基本步骤 （1）配体解离（dissociation）或整合(coordination)