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中国中西医结合肾病杂志2726年2月第21卷第2期 CJITWN, OcWber 2727
, Vh 21,
No.
2
-927
•
-讲座与综述•
新型降糖药对糖尿病肾病的作用进展张晴霄①
糖尿病肾病、
diadetic kidney disease, DKD)是糖尿病(dia-
be/f meUitu、,DM)患者最主要的微血管病变之一。随着我国 生活水平的提高、人口老龄化,DM及DKD患病率正逐年增加
,
2213年在我国成年人中DM患病率约为2. 9% ［透,2012年到
2215年，我国慢性肾脏病患者中DKD患者的比例从10.5%增 加至24. 3% ［ ］。DKD患者一旦发展为显性肾病，则会不断进 展，最终成为终末期肾脏病。目前糖尿病肾病的发病机制尚未
完全阐明，
包括慢性高血糖所致的糖代谢异常
、肾脏血流动力
学改变、脂代谢紊乱、血管活性因子、生长因子和细胞因子、氧
化应激、遗传等因素有关［］。既往用于糖尿病肾病的最佳循证
证据的治疗是使用RAS阻断剂
［］。近来应用于临床的胰高血
糖素样肽 11 glucagon - libe peptide - 1 , GLP - 1
)受体激动剂
、
二肽基肽酶 4( dipeptidyl peyWhaso -4 , DPP -4)抑制剂和钠-
葡萄糖协同转运蛋白 6 ( sodium - glucose co - Wanspor/r
6
,
SGLT6)抑制剂对肾脏的作用引起关注。现就这些新型降糖药
对DKD作用的研究进展做一综述
。
1 GLP-1受体激动剂GLP-1主要由胰高血糖素原基因转录翻译，蛋白水解酶 切割形成。机体的肠末梢L细胞、胰岛内分泌a细胞及中枢神 经系统的神经元细胞等均可生成GLP - 1。GLP -、
可增加胰
岛内分泌B细胞对葡萄糖的敏感度，刺激胰岛素的分泌，进而
控制血糖;并且可延缓胃排空、增加饱腹感，减少低血糖的发 生，改善胰岛B细胞功能，延缓糖尿病发展，研究表明
优格列汀说明
“DPP-4”抑制剂以其安全性和有效性，已是老年糖尿病患者考虑首选的药物之一，这一类药物具有调节胰岛功能，在低糖时不刺激胰岛素分泌，单独使用时不增加低血糖发生风险，因其良好的降糖效果和卓越的安全性已被临床医生和患者接受，而优格列汀II期临床研究数据表明，除安全性高外，优格列汀还有其独特的优势：1，优格列汀一周长效控糖，提高患者依从性。
优格列汀超长的消除半衰期及给药后168 h DPP-4抑制率均在80%以上，有力地支撑了优格列汀周制剂的特性。
因此，优格列汀一周服用一次，即可达到平稳控制血糖的目的。
2，优格列汀安全性更高，降糖更平稳。
在降低患者糖化血红蛋白方面效果显著，同时也可降低患者空腹及餐后血糖，且在目前的各项研究中均表现出良好的安全性。
3，优格列汀肾排泄率低，是糖尿病合并肾病患者的福音。
优格列汀经肾排泄率约8~25%，未来在糖尿病伴肾功能损伤的患者治疗中无需调整剂量，显著提高糖尿病肾病患者的顺应性。
与会的三位专家对优格列汀未来在糖尿病全程管理中的应用展开了精彩的讨论，一致认为：优格列汀高安全性、肾排泄率低以及强效降糖力等特性，期待在III期临床研究中得到确证，为糖尿病临床治疗提供更优的解决方案。
最后，优格列汀II期临床研究结果喜人。
相比目前临床常用降糖药物，优格列汀具有高安全性、肾排泄率低以及强效降糖力等特性，希望早日启动III期临床，早日上市、早日让糖尿病患者受益。
糖尿病药物研究进展摘要：药物治疗糖尿病包含降糖药治疗与胰岛素治疗。
临床常用西药控制该疾病，但存在较大副作用，全球也在不断研发新型高效、安全的糖尿病药物，而提高降糖效果，降低副作用。
本文主要综述口服降糖药、胰岛素、新研究降糖药在治疗糖尿病中的应用效果和副作用等，旨在为医务人员与患者提供帮助。
关键词：糖尿病；药物；胰岛素糖尿病(DM)是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，我国是糖尿病发病率增长最快的国家之一，由于人们生活不断改善，肥胖、高血压、血脂异常、糖尿病等问题逐渐增加。
糖尿病病机是胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素生物作用受损。
患者机体长期维持高血糖状态，其肾脏、眼、心脏、血管、神经等也会受到慢性侵害而发生功能障碍。
糖尿病的病因包含遗传与环境因素，饮食、运动、家族史等均可导致糖尿病发生。
临床治疗糖尿病需要患者限制饮食、加强运动，若食疗与运动不能控制，则需要长期坚持使用降糖药或胰岛素。
1胰岛素临床在治疗1型糖尿病与口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病则给予胰岛素治疗，还有一些不能通过饮食、运动、药物治疗的糖尿病也可以通过胰岛素治疗。
但胰岛素仅可以替代补充患者机体胰岛素分泌不足的情况，起到降低血糖，降低急性并发症的发生率的作用，并不能根治疾病。
强化胰岛素治疗是指一些患者胰岛β细胞缺乏，单纯在三餐前注射胰岛素不能有效控制空腹血糖与餐后夜间血糖，因此采用多次多成分皮下注射胰岛素的方法，使患者形成正常胰岛素生理作用，从而产生控制血糖效果。
常用胰岛素类型包含：门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素、生物合成人胰岛素、精蛋白生物合成人胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素、德谷胰岛素等。
朱莹等[1]在GDM治疗中比较赖脯胰岛素和生物合成人胰岛素的治疗效果，前者FPG、2hPG，血糖达标时间、胰岛素单日用量，低血糖总发生率，特别是夜间低血糖发生率低于后者，两组孕妇中餐前低血糖发生率与母婴不良分娩结局发生率相似。
说明赖脯胰岛素相比于生物合成人胰岛素在降低血糖、安全性等方面效果较好，在母婴结局方面影响相似。
2型糖尿病治疗新方向——第68届ADA年会DPP-4抑制剂研究速览第二军医大学附属长海医院邹大进--------------------------------------------------------------------------------胰岛β细胞功能衰竭是2型糖尿病致病机制的核心。
在治疗药物的开发上,重点针对胰岛β细胞再生及其功能改善的药物揭开了2型糖尿病治疗的新篇章。
在6月上旬刚刚结束的第68届美国糖尿病学会(ADA)年会期间,治疗2型糖尿病的新一类口服药物二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂再次成为被关注的焦点,其相关的医学继续教育(CME)会议也倍受关注。
2006年10月,美国FDA批准了首个DPP-4抑制剂西格列汀(Januvia)用于临床,次年又批准了西格列汀与二甲双胍的固定复方制剂联用。
DDP-4抑制剂反映了当前2型糖病治疗的新方向,即从单纯控制HbA1C向改善β细胞功能、稳定控制血糖和避免低血糖的目标迈进。
在此特结合本届ADA的内容,介绍DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的作用机制与相关临床研究。
基础研究篇肠促胰岛素生物学特性葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)主要由存在于近端肠道的K细胞分泌。
胰高血糖素样肽(GLP-1)主要由远端肠道的L细胞分泌。
GIP和GLP-1分泌后由DPP-4快速裂解而失去生物学效应。
GIP可促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素,即此种促进胰岛素释放的作用在血糖水平升高时非常明显,而当血糖水平恢复正常时则消失。
GLP-1不仅可促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素,还可通过葡萄糖依赖模式抑制α细胞分泌胰高糖素,从而抑制肝脏葡萄糖产生。
2型糖尿病患者GIP和GLP-1异常在健康个体中,大约60%~70%餐后胰岛素分泌反应(肠促胰岛效应)与GLP-1和GIP 相关。
2型糖尿病患者肠促胰岛效应仍存在,但与健康个体相比显著减低,尤其是GLP-1的分泌水平显著下降。
西格列汀联合胰岛素治疗对稳定晚期糖尿病肾病患者空腹血糖的效果蒲素【摘要】Objective:To observe the clinical efficacy and safety of sitagliptin in stabilizing blood glucose of patients with late diabetesnephropathy( DN). Methods:68 cases of patients with late DN were randomly divided into control group(34 cases)and treatment group(34 cases). On the basis of original chronic renal failure treatment,the control group were given insulin glargine and the treatment group were given sitagliptin(100 mg,once a day)combined with insulin glargine. Before and three months after treatment,fasting blood glucose and serum creatinine( Cr)were detected by enzyme method,C-reactiveprotein( CRP)level was determined by scattering turbidimetricmethod,glycosy-lated hemoglobin(HbA1c)level was detected by lion-exchange liquid chromatography,glomerular fil-tration rate( eGFR)was calculated,insulin glargine dosage and the incidence of hypoglycemia were recorded. Results:After treatment,both the two groups showed lower levels of FPG and HbA1c,but only the change of treatment group had statistical significance( P<0 . 05 ). After treatment ,the treat-ment group showed the improvements of eGFR and Cr ,but the change had no statistical significance ( P>0 . 05 ). The change of CRP in control group had no statistical significance( P>0 . 05 ),while the treatment group had lower level of CRP and the change had statistical significance( P<0 . 05 ). Com-paredwith control group,the treatment group had lower the dosage of insulin glargine and hypoglyce-mia incidence( P <0 . 05 ). Conclusion:The clinical efficacy of sitagliptin combined with insulin glargine in the treatment of late diabetic nephropathy is more effective than single insulin,the possible mechanism is related to decrease of inflammatory reaction level.%目的：观察西格列汀对稳定晚期糖尿病肾病（ DN）空腹血糖的疗效及安全性。
新型降糖药对肾脏保护作用的研究进展程聪【摘要】糖尿病患病率逐年增长,而糖尿病肾病(DN)是其最常见的慢性微血管并发症之一,并已成为终末期肾衰竭最重要的病因.DN发生机制极其复杂,持续高血糖是其根本原因,控制高血糖仅有限防治DN发生发展,故加强靶器官保护倍受关注.近年来,不少新型降糖药临床应用逐渐增多,有效降低血糖的同时显现不同程度的肾脏保护性作用.本文将就新型降糖药的肾脏保护作用机制及其相关研究进展给予综述.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2018(029)022【总页数】3页(P3223-3225)【关键词】糖尿病;糖尿病肾病;降糖药;肾脏保护【作者】程聪【作者单位】遵义医学院附属医院肾内科,贵州遵义 563000【正文语种】中文【中图分类】R587.2糖尿病正在全球流行，据估计，到2045年，全球的糖尿病患患者数将增加至6.93亿[1]。
对于糖尿病患者而言，首要问题是必须规律监测血糖和改变生活方式，以防止高血糖或低血糖事件的发生；其次是由糖尿病引起的并发症，尤其是糖尿病微血管、大血管并发症风险，其中之一即是糖尿病肾病。
传统的降糖药，如二甲双胍、磺酰脲类、胰岛素被证明有降低糖尿病并发症风险，但二甲双胍与磺酰脲类引起低血糖、胰岛素引起体重增加等副作用不可忽视。
近十年来，新型降糖药的出现让2型糖尿病的治疗前景更广阔[2]。
这些新型新型降糖药包括：钠-葡萄糖转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂、二肽酶-4(DPP4)抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂，目前的研究证据表明，这些新型降糖药中的一些药物不仅仅具有降血糖作用，还对肾脏有一定保护作用。
现将三类新型降糖药的肾脏保护作用及其可能的机制的研究进行综述。
1 SGLT-2抑制剂1.1 对肾脏的影响 SGLT-2抑制剂(如达格列净、伊格列净和坎格列净等)通过选择性地抑制肾脏近端小管上皮细胞SGLT-2，从而减少肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排出而达到降低血糖作用，故其对肾脏的影响备受关注。
西格列汀联合缬沙坦治疗早期糖尿病肾病疗效观察赵春云;郭洪涛;代红沙;田敬荣;赵玉芹【摘要】目的：观察西格列汀联合缬沙坦在早期2型糖尿病肾病中的疗效。
方法对照组采用胰岛素降糖,应用缬沙坦减少尿蛋白,观察组采用西格列汀联合缬沙坦治疗。
治疗6个月后,对两组的糖化血红蛋白(HbA1c)、体重指数(BMI)、平均动脉压(MAP)、血清胱抑素C(CysC)、尿微量白蛋白(mAlb)进行统计分析。
结果两组治疗前后BMI、MAP比较差异无统计学意义,两组治疗后HbA1c、CysC、mAlb较治疗前下降,且观察组的HbA1c、CysC、mAlb较对照组下降更显著。
结论西格列汀联合缬沙坦治疗不仅能降低HbA1c,同时也能改善2型糖尿病肾病早期的肾功能。
%Objective To investigate the curative effect of sitagliptin with valsartan in the early stage of dia-betic nephropathy. Methods Insulin was used in control group,with valsartan to decrease albuminuria,in contrast,sita-gliptin with valsartan was used in observation group. Statistical analysis was made after 6 months treatment on the inde-xes of glycolated hemoglobin(HbA1c),body mass index(BMI),diastolicpressure(SBP),serum cystatin C(CysC), microalbuminuria( mAlb) . Results As the BMI and SBP were concerned,there was no significant difference in both groups before and after treatment,but HbA1c,mAlb,CysC of both groups decreased after the treatment,and compared with control group,after the treatment the index of HbA1c,mAlb,CysC in observation group decreased more signifi-cantly. Conclusion Sitagliptin combined with valsartan can not only decrease HbA1c,at the same time it can improve renal function of the early stage diabetic nephropathy patients.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2014(000)011【总页数】4页(P1420-1423)【关键词】西格列汀;缬沙坦;糖尿病肾病【作者】赵春云;郭洪涛;代红沙;田敬荣;赵玉芹【作者单位】河北省邯郸市冀中能源峰峰集团总医院内分泌科，河北邯郸056200;河北省邯郸市冀中能源峰峰集团总医院内分泌科，河北邯郸056200;河北省邯郸市冀中能源峰峰集团总医院内分泌科，河北邯郸056200;河北省邯郸市冀中能源峰峰集团总医院内分泌科，河北邯郸056200;河北省邯郸市冀中能源峰峰集团总医院内分泌科，河北邯郸056200【正文语种】中文0 引言肠促胰素类药物是目前用于治疗2型糖尿病较新的一类药物，肠促胰素类药物有两类：一类是GLP-1(胰高血糖素样肽-1)类似物，一类是DPP-4(二肽基肽酶)抑制剂,它能通过抑制DPP-4的活性，减少DPP-4对GLP-1和GIP(葡萄糖依赖促胰岛素多肽)的降解，提高循环中的GLP-1和GIP 水平，而GLP-1具有葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌的特点，能大大降低发生低血糖的风险，并可抑制胰岛β细胞凋亡，改善β细胞功能，因此,肠促胰素类药物在临床上得到了越来越广泛的应用。
《DPP-4抑制剂临床应用专家共识》要点传统降糖药物在糖尿病的治疗中发挥着巨大的作用，但是由于糖尿病发病机制的复杂性，传统降糖药物仍然不能满足临床需要。
因此，开发具有新作用机制的抗糖尿病药物具有十分重要的意义。
近年涌现出一些与传统降糖药物作用机制迥异的新药，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂即是其中之一。
目前已问世的DPP-4抑制剂有几十种，国内上市的有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。
这些药物被统称为格列汀类，它们能增加肠促胰岛素水平，属于肠促胰岛素增强剂。
(DPP-4抑制剂作用独特，虽上市时间不长，但已受到广泛的重视。
一、作用机制DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而增强肠促胰岛素效应。
肠促胰岛素效应指的是口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的作用强于静脉注射葡萄糖的现象，该现象的存在是由于口服进入肠道的葡萄糖可刺激肠黏膜产生肠促胰岛素。
其中内皮源性DPP-4在GLP-1和GIP的降解中发挥着关键的作用。
DPP-4抑制剂抑制DPP-4,可使内源性活性GLP-1水平升高2～3倍，从而增强β细胞和α细胞对葡萄糖的敏感性，即增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌并增强葡萄糖对胰升糖素分泌的抑制作用，进而改善高血糖。
DPP-4抑制剂升高门脉血GLP-1的能力超过外周血，这有利于其调节胰岛功能。
DPP-4抑制剂刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖依赖性，即在低糖时并不刺激胰岛素分泌。
目前尚无证据显示DPP-4抑制剂影响胃排空、饱感、食欲及体重。
二、药代动力学特征DPP-4抑制剂口服吸收迅速。
目前在国内上市的DPP-4抑制剂均为日制剂，每日给药１次(维格列汀每日２次)。
三、临床应用DPP-4抑制剂的临床应用近年不断增加，其在指南中的地位也日益重要。
2017年中华医学会糖尿病分会制订的《中国２型糖尿病防治指南》推荐DPP-4抑制剂进入二联治疗主要路径。
DPP-4抑制剂既可降低餐后血糖，又可降低空腹血糖。
DPP-4抑制剂可单药治疗２型糖尿病，也可与其他降糖药联合治疗2型糖尿病。
《２型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)》要点慢性肾脏病(CKD)是一组以肾脏结构和(或)肾功能长期异常为特点的临床综合征,发病率不断增加, 已成为当前全球性重大公共卫生问题。
２型糖尿病常合并CKD,后者已成为中国糖尿病患者的主要死因之一。
血糖控制良好对于延缓早期CKD的发生发展至关重要。
口服降糖药是最常用的降糖药物之一。
更新要点包括：(1)CKD可根据估算肾小球滤过率(eGFR)和蛋白尿水平分为低危、中危、高危和极高危。
无论有无危险因素,糖尿病患者均应及早筛查蛋白尿并监测eGFR。
(2)CKD患者血糖管理的理想策略是遵循个体化原则,在降糖达标的同时尽量避免低血糖。
(3)常用口服降糖药在CKD患者中应用的临床证据更新,同时增加钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂类药物。
(4)SGLT-2抑制剂具有而部分二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂和格列喹酮可能具有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用。
(5)增加基于不同肾功能分期的口服降糖药治疗路径。
(6)增加特殊人群的用药推荐。
一、２型糖尿病合并CKD的流行病学中国成年人群血糖状况和CKD调查结果显示,高血糖是中国成人CKD的主要危险因素之一,糖尿病患者CKD发生风险较糖代谢正常者显著增加(2.05 倍)。
二、2型糖尿病合并CKD的诊断与分期CKD定义为肾脏结构或功能异常持续时间>３个月,且这种结构或功能的异常对健康有影响,其诊断标准见表１。
由糖尿病引起的CKD称为糖尿病肾病, 其诊断标准参考表２,符合任何一项者可考虑为糖尿病肾病(适用于１型及２型糖尿病)。
肾小球滤过率(GFR)是评价肾脏功能的重要指标之一。
推荐检测血清肌酐,使用慢性肾脏病流行病学协作组eGFR(CKD-EPI)计算公式计算eGFR (参考 )。
目前国内外大部分指南根据eGFR来进行CKD的肾功能分期。
除外eGFR,尿白蛋白水平也是诊断CKD的主要依据。
①山西医科大学第一临床医学院 山西 太原 030001通信作者：柳洁DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的研究进展韩海磊① 柳洁① 【摘要】 随着糖尿病病程的发生发展，各种并发症随之而来，其中之一是糖尿病肾病。
其是由机体持续的高血糖状态导致，而DPP-4抑制剂能够降低胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，改善机体的高血糖状态，使糖尿病肾病病程进展得到延缓。
除此之外，DPP-4抑制剂对其他与糖尿病肾病相关的底物起到作用，例如BNP，活化蛋白C，HCY 等的表达，均起到对肾脏的保护。
研究DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的作用，将为糖尿病肾病的治疗提供新的方向。
【关键词】 DPP-4抑制剂； 糖尿病； 糖尿病肾病 The Research Progress of DPP-4 Inhibitors on Diabetic Nephropathy/HAN Hai-lei，LIU Jie.//Medical Innovation of China，2015，12（03）：153-156 【Abstract】 With the development of the occurrence of diabetes duration，all sorts of complications ensued，one of them is diabetic nephropathy.It is caused by the body state of sustained high blood sugar，while the DPP-4 inhibitors can reduce glucagon sample peptide-1（GLP-1） degradation，it can improve the body blood sugar state，in order to delay the progression of diabetic nephropathy.In addition，the DPP-4 in order to delay the progression of diabetic nephropathy.In addition，the DPP-4 can also affect other related to diabetic nephropathy of glp-1substrates，for example the BNP，activated protein C，the expression of HCY，et al，all have the protection of the kidney.The DPP-4 inhibitors on the protective effects of diabetic nephropathy，will provide a new direction in the treatment of diabetic nephropathy. 【Key words】 DPP-4 inhibitors； Diabetes； Diabetic nephropathy First-author ’s address：The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.03.052 糖尿病肾病是最常见的糖尿病微血管并发症之一，晚期甚至会导致肾衰竭，对患者的身心健康造成严重影响，糖尿病肾病的发生发展是由持续的高血糖导致。
机体持续的高血糖能够活化己糖胺及多元醇途径，增加晚期糖基化终末产物的形成而促进微血管并发症的发生，导致糖尿病肾病[1]。
新型口服药物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可以通过减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，达到降糖目的。
新的研究表明DPP-4还可能具有降糖以外的肾脏保护作用[1]。
本文就DPP-4抑制剂在糖尿病肾病中的保护作用进行综述。
1 DPP-4抑制剂降糖机制 DPP-4是一种特异性的氨基肽酶，存在于血浆、肾脏、小肠绒毛及内皮细胞、肝细胞中，由血循环转运，调节蛋白或激素的活性，它能在几分钟降解体内天然胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。
正常人体在空腹状态下血浆GLP-1水平很低，进餐后数分钟内它的血浆水平会迅速升高，并发挥葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌作用，从而降低餐后血糖。
除了促胰岛素分泌作用外，GLP-1还可以抑制胰岛素A 释放胰高糖素，从而减少肝糖输出。
与促胰岛素释放作用相似，GLP-1对胰高血糖素的抑制作用也依赖于血浆中的葡萄糖水平，在低于正常空腹血糖水平的状态下，GLP-1的抑制作用消失，从而降低了低血糖的发生风险。
此外，GLP-1还可以通过胰腺内外的多个途径和机制共同参与血糖稳态调节：（1）诱导胰岛素基因的转录，促进胰岛素的生物合成和分泌。
（2）刺激B 细胞增殖和再生，抑制其凋亡，维持B 细胞的数量和功能。
（3）抑制胃酸分泌、延缓胃排空、增强中枢饱腹感，从而抑制食欲，减轻体重。
（4）增加外周肌肉组织对葡萄糖的摄取和利用。
（5）增加葡萄糖转运蛋白2（GLUT）表达，提高B 细胞对葡萄糖的反应。
（6）促进胰岛D 细胞分泌生长抑素，生长抑素又作为旁分泌激素参与抑制胰高糖素的分泌[2]。
DPP-4抑制剂可以与DPP-4酶活性部位的205位和206位谷氨酸形成盐桥从而抑制其活性，达到保护内源性肠促胰岛素GLP-1与GIP的活性，从而达到降血糖的目的[3]。
大量研究中，2型糖尿病患者单用DPP-4抑制剂观察12周以上，监测HbA1c平均下降水平达1.0%左右。
给药前HbA1c水平较高的人群中，HbA1c则下降的更明显，这种治疗的有效性与患者年龄及BMI无关[4]。
从联合治疗方面来看，口服DPP-4抑制剂同二甲双胍在治疗的机制上存在互补，对于胰高血糖素样肽1（GLP-1）的调控又具有协同作用。
因此关于两种药物联合治疗的研究也最为广泛。
通过西格列汀的研究（n=701）可发现，二甲双胍与西格列汀联合治疗较单用二甲双胍组，HbA1c下降约0.65%[5]。
而DPP-4抑制剂、磺脲类及噻唑烷二酮类药物分别与二甲双胍联合使用，观察3组的降糖效果显示，3组之间有相似的降糖效果。
除此之外还有关于DPP-4抑制剂与胰岛素、噻唑烷二酮类药物、磺脲类药物联合使用的研究，都能够显示联合治疗糖尿病的有效性[3]。
2 DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的作用 糖尿病是慢性肾脏疾病的主要原因之一，即使已经有很多研究发现良好的血糖控制对2型糖尿病患者的肾功能有保护作用，但是对慢性肾功能不全及肾衰竭的患者，很多口服降糖药物并不适合。
很多研究证实，DPP-4抑制剂对肾脏有保护效应。
在Liu等[6]的研究中，链脲佐菌素诱导的I型糖尿病大鼠胰岛B细胞受损，胰岛素分泌减少，但给予DPP-4抑制剂后，尿白蛋白减少，肌酐清除率得到改善，同时延缓肾脏间质的扩张、肾小球基底膜扩张的增厚，阻止糖尿病肾病的进展。
Glorie等[7]对肾脏缺血再灌注的大鼠模型研究发现，维格列汀的剂量达到一定水平能够保护肾脏，降低大鼠的血清肌酐水平；还发现维格列汀能够减弱肾小管细胞的凋亡，显著降低丙二醛在血清中的水平。
这可能与免疫细胞渗入、抗细胞凋亡及抗氧化等机制有关。
Alter等[8]使用血管紧张素受体阻滞剂（ARB）与林格列汀联合治疗除去一氧化氮合成酶的糖尿病肾病大鼠，发现DPP-4抑制剂对氧化应激反应及尿微量白蛋白的排泄率均起到降低作用，这种联合治疗将对糖尿病肾病患者的治疗提供一种新思路。
上述的改变除了与DPP-4活性下降导致的GLP-1水平升高有关外，还可能与DPP-4抑制剂的其它作用密切相关。
除了GLP-1，它还可以作用于多种底物，包括激素、细胞因子等，因此，DPP-4抑制剂存在增加GLP-1以外的治疗作用[9]。
胡军等[10]将74例口服降糖药物（除外DPP-4抑制剂）治疗的2型糖尿病合并早期糖尿病肾病患者，随机分为西格列汀组36例和对照组38例。
西格列汀组治疗方案加用西格列汀片100 mg，1次/d，控制血糖；对照组按原治疗方案增加药物剂量或联合除DPP-4抑制剂外的降糖药物联合治疗，两组控制目标均为糖化血红蛋白（HbAlc）<7%。
结果提示治疗12周后，两组胱抑素C（CysC）、β2微球蛋白（β2-MG）水平较治疗前显著降低（P<0.05），但西格列汀组下降更加明显，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。
提示西格列汀能显著改善早期糖尿病肾病的肾脏损害程度。
3 活化蛋白C的作用 蛋白C由PROC基因编码，位于染色体2q13-q14上，主要由肝脏合成。
其功能状态为12个氨基酸组成的活性多肽-活化蛋白C（APC），属于胰岛素样丝氨酸蛋白酶家族，正常血浆含量约为40 pM，半衰期约15 min[11]。
研究发现，DM患者血栓调节蛋白从内皮上丢失，导致蛋白C活化受限，至血浆APC不同程度的下降[12]。
Isermann等[13]通过基因过程获得了APC活化受阻和APC高表达的DN小鼠模型，28周后APC活化受限组出现严重的蛋白尿及肾小球细胞外基质的增生。
而高表达APC组蛋白尿明显减少。
有学者给DN 小鼠注入APC，一月后同未作任何处置的对照组比较，发现血清肌酐与血尿素氮水平、尿蛋白水平及尿微量蛋白与肌酐比值均得到明显改善[14]。
肾组织中的血管内皮生长因子（VEGF）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的浓度得到减少，且凋亡细胞百分比也相应的减少。
APC能延缓糖尿病的进展得益于其阻止肾小球内皮细胞核足细胞的凋亡作用[15]。
另有研究发现DM患者APC产生明显下降，且APC水平下降与动脉粥样硬化进展、颈动脉内-中膜厚度（IMT）呈负相关[16-17]。
孟祥龙等[18]用ELISA法检测30例非透析2型糖尿病肾病患者和26例体检健康的志愿者（对照组）血浆APC、可溶性血管内皮细胞蛋白C受体（sEPCR）、可溶性血管细胞粘附分子-1（sVCAM-1）、可溶性血栓调节蛋白（sTM）水平，彩色多普勒超声检测的颈动脉内-中膜厚度（IMT）。
结果提示2型糖尿病患者血浆APC水平与病情严重程度和IMT呈负相关，下降的血APC可能致炎性介质水平升高及内皮细胞损伤而参与糖尿病肾病动脉粥样硬化的发生发展。
虽然目前关于APC在糖尿病肾病中作用的研究多限于动物模型阶段，但目前的研究结果表明，APC或可成为糖尿病肾病的潜在治疗靶点。
3 Hcy、BNP对糖尿病肾病的影响 同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物，其致病机制包括：（1）Hcy可引起内皮细胞损伤，破坏血管壁弹力层及胶原纤维。
