DPP-4抑制剂-从指南到临床
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DPP 4抑制剂从指南到临床
便、低血糖风险低、不增加体重等优点，深受医生和患者的青睐。
DPP-4抑制剂市场现状
市场规模
随着糖尿病发病率的逐年上升，DPP-4抑制剂市场规模不断扩大。根据市场调查公司的数 据，全球DPP-4抑制剂市场规模已经超过数十亿美元。
竞争格局
目前，全球DPP-4抑制剂市场主要由几家大型制药公司主导，如默克、诺华、阿斯利康等 。这些公司拥有强大的研发实力和丰富的产品线，占据了市场的大部分份额。
口服降糖药联合治疗
在单独使用二甲双胍等口服降糖药不 能有效控制血糖时，DPP-4抑制剂可 作为联合治疗方案的一部分，进一步 改善血糖控制。
胰岛素联合治疗
对于需要胰岛素治疗的患者，DPP-4 抑制剂可联合胰岛素使用，有助于减 少胰岛素用量和低血糖风险。
DPP-4抑制剂剂量调整策略
1 2 3
初始剂量选择
降糖效果
DPP-4抑制剂和磺脲类药物均可 有效降低血糖，但DPP-4抑制剂 在降低餐后血糖方面更具优势。
不良反应
DPP-4抑制剂的不良反应相对较 少，主要为轻度胃肠道反应和上 呼吸道感染等。而磺脲类药物可 能导致低血糖、体重增加等不良 反应。
DPP-4抑制剂与双胍类药物比较
作用机制
双胍类药物主要通过抑制肝糖原 异生，减少肝糖输出，同时增加 外周组织对葡萄糖的摄取和利用 来降低血糖。与DPP-4抑制剂的
作用机制
DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4酶的活性，减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内 的浓度。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而
降低血糖。
DPP-4抑制剂发展历程
01
早期研究
DPP-4抑制剂的研究始于20世纪90年代，当时科学家们发现DPP-4酶
dpp4抑制剂有哪些
dpp4抑制剂有哪些
DPP-4抑制剂也叫二肽基肽酶4抑制剂，是一种降糖药，主要有沙格列汀、西格列汀、维格列汀等。
DPP-4抑制剂可通过抑制DPP-4活性而减少GLP-1的失活，提高内源性GLP-1水平发挥降低血糖的作用，包括沙格列汀、西格列汀、维格列汀等，可单独应用或与二甲双胍联合用于治疗2型糖尿病。
服用此类药物可能出现头痛、超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎等不良反应。
禁用于对DPP-4抑制剂过敏的患者，也不推荐用于重度肝肾功能不全、1型糖尿病患者。
在孕妇和儿童中用药的安全性未知。
建议此类药物在医师指导下服用，切勿自行服用。
更新时间：2022-08-18。
DPP-4抑制剂的临床应用及优势知识讲稿
90 -
NGT* (n = 8) T2DM (n = 8)
60 -
30 0
PG50
100
200
300
400
PG50 = 对AGRarg的抑制达最大值的一半时所需的血糖水平； T2DM = 2型糖尿病; * 健康者平均年龄 18–29岁
500
600
700
血糖水平 (mg/dL)
1.Ward WK, et al. J Clin Invest.1984(74):1318–1328. 2.Dunning BE, et al.Diabetologia.2005;48:1700–1713.
肝糖生成增多 神经递质功能障碍
改编自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795. Wolters Kluwer Health
脂解作用增强 葡萄糖重吸收增加
葡萄糖摄取减少
T2DM患者胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性降低
对精氨酸的平均急性胰高糖素反应 (pg/mL)
180 150 120 -
2型糖尿病现有口服药物治疗选择
治疗2型糖尿病
延缓肠道吸收葡萄糖 （胃肠道反应）
α-糖苷酶 抑制剂
二甲双胍
减少肝糖原分解 改善胰岛素抵抗
（胃肠道反应）
噻唑烷二酮
磺脲类 格列奈类
促进胰岛素分泌 （低血糖）
DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.
新药安立泽®上市引发的思考：
DPP-4抑制剂的临床 应用及优势
推广材料编号： ONG-SL-0002-0312-0313
主要内容
2型糖尿病的发病机制
NGT* (n = 8) T2DM (n = 8)
60 -
30 0
PG50
100
200
300
400
PG50 = 对AGRarg的抑制达最大值的一半时所需的血糖水平； T2DM = 2型糖尿病; * 健康者平均年龄 18–29岁
500
600
700
血糖水平 (mg/dL)
1.Ward WK, et al. J Clin Invest.1984(74):1318–1328. 2.Dunning BE, et al.Diabetologia.2005;48:1700–1713.
肝糖生成增多 神经递质功能障碍
改编自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795. Wolters Kluwer Health
脂解作用增强 葡萄糖重吸收增加
葡萄糖摄取减少
T2DM患者胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性降低
对精氨酸的平均急性胰高糖素反应 (pg/mL)
180 150 120 -
2型糖尿病现有口服药物治疗选择
治疗2型糖尿病
延缓肠道吸收葡萄糖 （胃肠道反应）
α-糖苷酶 抑制剂
二甲双胍
减少肝糖原分解 改善胰岛素抵抗
（胃肠道反应）
噻唑烷二酮
磺脲类 格列奈类
促进胰岛素分泌 （低血糖）
DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.
新药安立泽®上市引发的思考：
DPP-4抑制剂的临床 应用及优势
推广材料编号： ONG-SL-0002-0312-0313
主要内容
2型糖尿病的发病机制
DPP4抑制剂在2型糖尿病中的临床应用及研究进展
综述DPP4抑制剂在2型糖尿病中的临床应用及研究进展张瑾，齐一洁，向晨昱，郝晋璇，杨喜枫山西医科大学第一医院内分泌科，山西太原030001［摘要］2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）在我国具有较高的发病率，是中老年患者常见的一种慢性代谢疾病，可累及心脑血管等多个系统发生病变，危及生命安全，需及时治疗。
二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4, DPP4）可促进胰岛素生成，并分泌胰高血糖素，与T2DM有着密切关联，是目前我国T2DM治疗研究中的一个新方向。
DPP4抑制剂是多项研究的结果，能够提高降糖效果，对多种降糖无效的患者均有显著作用。
基于此，本文主要综述了DPP4抑制剂治疗T2DM的作用机制，分析DPP4抑制剂在T2DM中的应用及研究进展，以期为T2DM治疗提供参考。
［关键词］二肽基肽酶4抑制剂；2型糖尿病；进展［中图分类号］R5 ［文献标识码］A ［文章编号］1674-0742（2024）02(b)-0194-05 Clinical Application and Research Progress of DPP4 Inhibitors in 2 Diabe⁃tesZHANG Jin, QI Yijie, XIANG Chenyu, HAO Jinxuan, YANG XifengDepartment of Endocrinology, The First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan, Shanxi Province, 030001 China[Abstract] Type 2 diabetes mellitus (T2DM) has a high incidence rate in my country and is a common chronic meta⁃bolic disease in middle-aged and elderly patients. It can involve multiple systems such as the cardiovascular and cere⁃brovascular systems, endangering life and requiring prompt treatment. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) can promote in⁃sulin production and secrete glucagon. It is closely related to T2DM and is a new direction in the current research on T2DM treatment in my country. DPP4 inhibitors are the results of multiple studies and can improve the blood glucose-lowering effect and have significant effects on a variety of patients who are ineffective in lowering blood glucose. Based on this, this article mainly reviews the mechanism of action of DPP4 inhibitors in the treatment of T2DM, analyzes the application and research progress of DPP4 inhibitors in T2DM, in order to provide reference for the treatment of T2DM.[Key words] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors; Type 2 Diabetes Mellitus; Progress2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）是一种需终身服药治疗的疾病，治疗药物包括胰岛素促分泌剂、胰岛素增敏剂等，虽然能够在一定程度上改善血糖水平，但随着药物的长时间应用，部分患者可能出现降糖效果低、低血糖等情况的发生，对此，还需找出更有效的治疗药物。
DPP-4抑制剂
5、DPP-4抑制剂对血脂的影响
越来越多的临床研究显示，DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者的血脂异常有改善作用。2014年Derosa等进行了一项共纳入205例2型糖尿病患者，为期2年的随机双盲对照试验，分别给予患者西格列汀（100mg/d）和安慰剂。结果显示西格列汀使总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别降低13.3%、32.3%和20.4%，可明显改善患者的血脂。另外一项Tremblay等进行的双盲实验，共纳入36例2型糖尿病患者分别给予西格列汀（100mg/d）或者安慰剂，6周后进行脂质餐负荷试验，结果显示西格列汀组能显著降低餐后脂蛋白水平，同时TG及LDL-C也有不同程度的下降，这表明西格列汀能够改善糖尿病患者的血脂水平。
2、与其他降糖药比较
Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的随机双盲对照实验，患者分别经西格列汀（100mg）或者二甲双胍（2000mg）治疗24周，结果显示两组HbA1c降幅（分别为0.43%和0.57%）和达标率（分别为69%和76%）差异无统计学意义。在西格列汀（50mg，每日1次）与伏格列波糖（0.2mg，每日3次）头对头的对比研究中，Iwamoto等发现西格列汀组HbA1c的降幅（0.7%）显著大于伏格列波糖组（降幅为0.3%）。此外西格列汀的胃肠道不良反应显著少于二甲双胍和伏格列波糖，可用于二甲双胍不耐受或疗效不佳的2型糖尿病患者。在一项包括1035例2型糖尿病患者的临床研究中，Arechavaleta等在二甲双胍的基础上分别给予患者西格列汀（100mg，每日1次）或者格列美脲（1~6mg/d）进行治疗，经过30周的随访发现，两组患者HbA1c水平较基线降幅差异无统计学意义（0.47%对0.54%），同时与格列美脲组比较，西格列汀组的低血糖发生率显著降低（7%对22%，P<0.01），增重风险更低（-0.8kg对1.2kg，P< 0.01）。
越来越多的临床研究显示，DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者的血脂异常有改善作用。2014年Derosa等进行了一项共纳入205例2型糖尿病患者，为期2年的随机双盲对照试验，分别给予患者西格列汀（100mg/d）和安慰剂。结果显示西格列汀使总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别降低13.3%、32.3%和20.4%，可明显改善患者的血脂。另外一项Tremblay等进行的双盲实验，共纳入36例2型糖尿病患者分别给予西格列汀（100mg/d）或者安慰剂，6周后进行脂质餐负荷试验，结果显示西格列汀组能显著降低餐后脂蛋白水平，同时TG及LDL-C也有不同程度的下降，这表明西格列汀能够改善糖尿病患者的血脂水平。
2、与其他降糖药比较
Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的随机双盲对照实验，患者分别经西格列汀（100mg）或者二甲双胍（2000mg）治疗24周，结果显示两组HbA1c降幅（分别为0.43%和0.57%）和达标率（分别为69%和76%）差异无统计学意义。在西格列汀（50mg，每日1次）与伏格列波糖（0.2mg，每日3次）头对头的对比研究中，Iwamoto等发现西格列汀组HbA1c的降幅（0.7%）显著大于伏格列波糖组（降幅为0.3%）。此外西格列汀的胃肠道不良反应显著少于二甲双胍和伏格列波糖，可用于二甲双胍不耐受或疗效不佳的2型糖尿病患者。在一项包括1035例2型糖尿病患者的临床研究中，Arechavaleta等在二甲双胍的基础上分别给予患者西格列汀（100mg，每日1次）或者格列美脲（1~6mg/d）进行治疗，经过30周的随访发现，两组患者HbA1c水平较基线降幅差异无统计学意义（0.47%对0.54%），同时与格列美脲组比较，西格列汀组的低血糖发生率显著降低（7%对22%，P<0.01），增重风险更低（-0.8kg对1.2kg，P< 0.01）。
DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的研究进展及临床应用
DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的研究进展及临床应用刘琼;何翠英;卫家芬【摘要】DPP-4抑制剂是治疗2型糖尿病的新型药物。
较传统的降糖药物而言,DPP-4抑制剂对降低2型糖尿病患者的血糖有更好的疗效,可以降低低血糖的危险,安全性及耐受性良好。
本文通过分析DPP-4抑制剂类药物,综述其化学性质、物理作用、临床研究和当前待解决的问题,对DPP-4抑制剂类药物的研究进展及临床应用疗效进行探究和展望。
%DPP-4 inhibitor is a new drug in the treatment of type 2 diabetes. Compared with traditional antidia-betic drugs,DPP-4 inhibitors have better curative effect on reducing blood sugar in patients with type 2 diabetes,and re-duce the risk of hypoglycemia with good safety and tolerability. In this paper,we review the chemical properties,physi-cal function,clinical research and the problems to be solved of DPP-4 inhibitors,explore and prospect its research pro-gress and clinical application.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2015(000)007【总页数】4页(P856-859)【关键词】DPP-4抑制剂;2型糖尿病;血糖;进展;临床应用【作者】刘琼;何翠英;卫家芬【作者单位】上海市嘉定工业区社区卫生服务中心，上海201815;上海市嘉定工业区社区卫生服务中心，上海201815;上海市嘉定工业区社区卫生服务中心，上海201815【正文语种】中文糖尿病是由多种病因如胰岛素相对不足、靶细胞对胰岛素敏感度降低等引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。
从指南的变迁看DPP-4抑制剂的临床地位
：
苏省 中 西 医结 合 医院 院 长助 理 ， 内 分泌 代谢 病科 主 任 。
ｉ亚 洲 和 大 洋 洲 甲状 腺 学 会
（ Ａ Ｏ Ｔ Ａ ） 委 员 ，Ａ Ｏ Ｔ Ａ学术 分 会
主 席 ， 中华 医学会 内分泌 学 分会 常委 ， 中华 医 学会 内 分
泌 学 分会 青 年 委 员会 主 任 委 员， 中华 医学会 内 分泌 学分 会 甲状 腺 组 副 组 长 。 《 药 品 评 价》 副主 编 。
治疗 可 降低Ｈ ｂ Ａ 。 ０ ． ７ ０ ％（ 未 经安慰 剂校 正） 。
一
然而 随着观 察 时间 的延 长和研 究 的增多 ，这 一 问题 再
直 以来 ，不少 临床研 究 试 图证实胰 岛素 治疗 患 次引起 重视 。今年 ，美 国蓝 十字 蓝盾 协 会（ Ｂ ｌ ｕ ｅ Ｃ ｒ ｏ ｓ ｓ
２ ０ １ ４ ｑ ￣１ ｌ 卷第７ 期 药品评价 １ １
物与临床 Ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ａ ｎ ｄＣ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ
抑 制剂 降 ｛ ｋ ￣ Ｈ ｂ Ａ 的 效果 。２ ０ ０ ８ 年 ，对 ２ ５ 个 安慰 剂 对 抑 制剂 的 临床 研究 ，结果 表 明 ，接受 Ｄ Ｐ Ｐ 一 ４ 抑 制剂 治 照 临 床试 验 （ 近１ ３ ０ ０ ０ 例 患者 ） 进 行 的Ｍｅ ｔ ａ 分析显示 ， 疗 的患 者 低 血 糖 和 体 重 增 加 的 风 险 较 低 】 。次 年 ，
使 用 西 格 列 汀 和 维 格 列 汀后 ，Ｈｂ Ａ 。 分 别降低０ ． ６ ％ Ｒ ｉ ｃ ｈ ａ ｒ ｄ 等 再次 对４ ５ 项 临床研 究 进行 系统 分析 ，这 些
和０ ． ７ ％ｌ 】 ｌ 。晚 近 ，再 次评 估Ｄ Ｐ Ｐ 一 ４ 抑 制剂 临 床疗 效 的 研 究 经过 １ 至１ ０ ４ 周 不等 观察ＤＰ Ｐ ． ４ 抑制 剂 的最 常见 不 Ｐ Ｐ 一 ４ 抑 制剂 总 体上 具有 良 研 究 显示 ，西格 列 汀和 维 格列 汀 使用 后Ｈ ｂ Ａ 。 降低 了 良反应 ，结果 再 次表 明 ，Ｄ ０ ． ７ ％。在 另一 篇 已发 表 的Ｍｅ ｔ ａ 分 析研 究 中 ，９ 个临 床 好 的安 全性 和耐受 性 。
苏省 中 西 医结 合 医院 院 长助 理 ， 内 分泌 代谢 病科 主 任 。
ｉ亚 洲 和 大 洋 洲 甲状 腺 学 会
（ Ａ Ｏ Ｔ Ａ ） 委 员 ，Ａ Ｏ Ｔ Ａ学术 分 会
主 席 ， 中华 医学会 内分泌 学 分会 常委 ， 中华 医 学会 内 分
泌 学 分会 青 年 委 员会 主 任 委 员， 中华 医学会 内 分泌 学分 会 甲状 腺 组 副 组 长 。 《 药 品 评 价》 副主 编 。
治疗 可 降低Ｈ ｂ Ａ 。 ０ ． ７ ０ ％（ 未 经安慰 剂校 正） 。
一
然而 随着观 察 时间 的延 长和研 究 的增多 ，这 一 问题 再
直 以来 ，不少 临床研 究 试 图证实胰 岛素 治疗 患 次引起 重视 。今年 ，美 国蓝 十字 蓝盾 协 会（ Ｂ ｌ ｕ ｅ Ｃ ｒ ｏ ｓ ｓ
２ ０ １ ４ ｑ ￣１ ｌ 卷第７ 期 药品评价 １ １
物与临床 Ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ａ ｎ ｄＣ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ
抑 制剂 降 ｛ ｋ ￣ Ｈ ｂ Ａ 的 效果 。２ ０ ０ ８ 年 ，对 ２ ５ 个 安慰 剂 对 抑 制剂 的 临床 研究 ，结果 表 明 ，接受 Ｄ Ｐ Ｐ 一 ４ 抑 制剂 治 照 临 床试 验 （ 近１ ３ ０ ０ ０ 例 患者 ） 进 行 的Ｍｅ ｔ ａ 分析显示 ， 疗 的患 者 低 血 糖 和 体 重 增 加 的 风 险 较 低 】 。次 年 ，
使 用 西 格 列 汀 和 维 格 列 汀后 ，Ｈｂ Ａ 。 分 别降低０ ． ６ ％ Ｒ ｉ ｃ ｈ ａ ｒ ｄ 等 再次 对４ ５ 项 临床研 究 进行 系统 分析 ，这 些
和０ ． ７ ％ｌ 】 ｌ 。晚 近 ，再 次评 估Ｄ Ｐ Ｐ 一 ４ 抑 制剂 临 床疗 效 的 研 究 经过 １ 至１ ０ ４ 周 不等 观察ＤＰ Ｐ ． ４ 抑制 剂 的最 常见 不 Ｐ Ｐ 一 ４ 抑 制剂 总 体上 具有 良 研 究 显示 ，西格 列 汀和 维 格列 汀 使用 后Ｈ ｂ Ａ 。 降低 了 良反应 ，结果 再 次表 明 ，Ｄ ０ ． ７ ％。在 另一 篇 已发 表 的Ｍｅ ｔ ａ 分 析研 究 中 ，９ 个临 床 好 的安 全性 和耐受 性 。
从《指南》谈DPP-4抑制剂的临床地位
预 防具 有 明显优 势 。 Ｄ Ｐ４ 糖尿 病 指南 中的 临床 地位 Ｐ ．在
２ 国外糖 尿病 防治 指南对 Ｄ Ｐ４ 用的 解释 ． Ｐ ．使
２ １版 （ Ｄ 型糖 尿病 指南 指 出 ，糖 尿病 一 ０２ （ Ａ２ Ａ
经诊 断 ，起始 生活方式干预和二 甲双胍治疗 ，除非
型糖尿病患者 ， 鉴于低血糖 的严重危 害 ，在各项 大型循证研 究 有二 甲双胍的禁忌证 ；在新诊 断的２
Ｈ 险。中 有 效性及 安全性 给予了充分 肯定。对于糖尿病 的治
Ａ。 控 枢神经系统 以葡萄糖作为唯一的能量来源 ，故短暂的 疗 ， 目前 强调 在 关 注Ｈｂ 制达 标 的 同 时 ，应该 避 Ｐ ．抑 低血糖 即可产生神经症状 ，如反应迟钝 、嗜睡、行为 免 低 血糖 发生 。Ｄ Ｐ４ 制 剂 除 了能全 面有 效 控制 血
增加发生率等优势 ，逐渐受到各方 有重 要 的作 用 ：它可 以促进 胰 岛
面 的关注和重视 。 素 分 泌 和 抑 制 胰 高 血 糖 素 分 泌 的
不 适 当 升 高 ，从 而 使 血 糖 降 低 ； Ｄ Ｐ４ 型糖尿 病控制中的临床地位 当血 糖 降 低 时 ，其 促 进 胰 岛 素 分 Ｐ－ 在２ 肠 促 胰 素 是 一 类 由肠 道 分 泌 泌 和 抑 制 胰 高 血 糖 素 分 泌 的 效 应 的 可 促 进 葡 萄 糖 刺 激 的 胰 岛 素 分 逐渐 减弱 ，从 而避免 低血糖 的 发 泌 作用 的 因子 。１ ０年 ，Ｂ ｙｉ 和 生 。此外 ，Ｇ Ｐ １ ９２ ａｌ ｓ ｓ Ｌ ．还具有增加提 高
美 国 临床 内分 泌 医师协 会（ Ａ Ｅ等 饮 食 比低碳水 化合物 饮食 或高 脂 Ａ Ｃ） Ｌ ．释 Ｐ１ ２ 型糖 尿病 指南 及 中国２ 糖 饮 食 更 能 增 加 Ｇ Ｐ １ 放 。ＧＬ ． 型 尿病 防 治指 南 均 进 一 步突 出 降糖 通 过葡 萄 糖 依 赖 性 方 式刺 激 胰 岛Ｂ 目标 的 个体 化 ，并强 调 安全 治疗 的 细 胞释 放 胰 岛 素 ，同 时抑 制 胰 岛Ａ 重要意义 。Ｄ Ｐ４ 制剂 因其 全面有 细 胞 释 放 胰 高 血 糖 素 ，对 胰 岛 素 Ｐ． 抑 效控 制 血糖 、较低 的低 血糖 和 体重 与胰 高血糖 素分 泌之 间的平衡 具
２ 国外糖 尿病 防治 指南对 Ｄ Ｐ４ 用的 解释 ． Ｐ ．使
２ １版 （ Ｄ 型糖 尿病 指南 指 出 ，糖 尿病 一 ０２ （ Ａ２ Ａ
经诊 断 ，起始 生活方式干预和二 甲双胍治疗 ，除非
型糖尿病患者 ， 鉴于低血糖 的严重危 害 ，在各项 大型循证研 究 有二 甲双胍的禁忌证 ；在新诊 断的２
Ｈ 险。中 有 效性及 安全性 给予了充分 肯定。对于糖尿病 的治
Ａ。 控 枢神经系统 以葡萄糖作为唯一的能量来源 ，故短暂的 疗 ， 目前 强调 在 关 注Ｈｂ 制达 标 的 同 时 ，应该 避 Ｐ ．抑 低血糖 即可产生神经症状 ，如反应迟钝 、嗜睡、行为 免 低 血糖 发生 。Ｄ Ｐ４ 制 剂 除 了能全 面有 效 控制 血
增加发生率等优势 ，逐渐受到各方 有重 要 的作 用 ：它可 以促进 胰 岛
面 的关注和重视 。 素 分 泌 和 抑 制 胰 高 血 糖 素 分 泌 的
不 适 当 升 高 ，从 而 使 血 糖 降 低 ； Ｄ Ｐ４ 型糖尿 病控制中的临床地位 当血 糖 降 低 时 ，其 促 进 胰 岛 素 分 Ｐ－ 在２ 肠 促 胰 素 是 一 类 由肠 道 分 泌 泌 和 抑 制 胰 高 血 糖 素 分 泌 的 效 应 的 可 促 进 葡 萄 糖 刺 激 的 胰 岛 素 分 逐渐 减弱 ，从 而避免 低血糖 的 发 泌 作用 的 因子 。１ ０年 ，Ｂ ｙｉ 和 生 。此外 ，Ｇ Ｐ １ ９２ ａｌ ｓ ｓ Ｌ ．还具有增加提 高
美 国 临床 内分 泌 医师协 会（ Ａ Ｅ等 饮 食 比低碳水 化合物 饮食 或高 脂 Ａ Ｃ） Ｌ ．释 Ｐ１ ２ 型糖 尿病 指南 及 中国２ 糖 饮 食 更 能 增 加 Ｇ Ｐ １ 放 。ＧＬ ． 型 尿病 防 治指 南 均 进 一 步突 出 降糖 通 过葡 萄 糖 依 赖 性 方 式刺 激 胰 岛Ｂ 目标 的 个体 化 ，并强 调 安全 治疗 的 细 胞释 放 胰 岛 素 ，同 时抑 制 胰 岛Ａ 重要意义 。Ｄ Ｐ４ 制剂 因其 全面有 细 胞 释 放 胰 高 血 糖 素 ，对 胰 岛 素 Ｐ． 抑 效控 制 血糖 、较低 的低 血糖 和 体重 与胰 高血糖 素分 泌之 间的平衡 具
DPP-4抑制剂概述
四、DDP-4抑制剂简介——安全性评价
安全 性
临床实践中，并未 发现DPP-4抑制剂治 疗 与 DPP-8 和 DPP-9 活性抑制相关的不 良反应。
四、DDP-4抑制剂简介——安全性评价
均存在轻微增加头
痛的副作用
头痛
低血糖 ADR 最近研究表明有保 护心血管作用 心血管病
引起低血糖的风险
非常低
基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素
来源：2013年中国2型糖尿病防治指南
三、DDP-4抑制剂在指南中的地位
来源：2013年AACE指南：综合的糖尿病管理步骤
四、DDP-4抑制剂简介
上市概况
1 2 5
4
疗效 相互作用
药动学药代学 用法用量
3
6
安全性评价
四、DDP-4抑制剂简介——国内外上市概况
血液透析的监护和护理
录
目
Contents
A
B
血液透析
血液透析的并发症
C
血液透析病人护理
D
动静脉内瘘护理
一、传统的2型糖尿病治疗药物的局限性
胰岛素
胃肠道吸收 葡萄糖 胰岛素抵抗 分泌不足 β细胞 功能异常 细胞 功能失调 慢性β细胞 功能衰竭
α-糖苷酶 抑制剂
二甲双胍 格列酮类
磺脲类 格列奈类
待解决
指南 地位
DDP-4抑制剂因其全面 有 效 控 制血 糖 ，较 低
合理 选择
DDP-4抑制剂疗效确切， 相 互 作 用 少 ， 不良 反
岛 素的生成和分泌 ，
还 可 抑 制胰 高 血糖 素 的 分 泌 ，并 且 具有 潜 在 改 变 疾病 进 程的 作 用。
的 低 血 糖发 生 率和 体
DPP-4抑制剂-从指南到临床
2013 IDF老年2型糖尿病防治全球指南 DPP-4抑制剂可作为一线治疗药物
生活方式干预
此后，在每一步骤，如果未达到个体化的HbA1c 目标 考虑一线治疗
二甲双胍 磺脲
或 DPP-4抑制剂
阿卡波糖或 格列奈类或 胰岛素或 SGLT2抑制剂或 噻唑烷二酮 阿卡波糖或 格列奈类或 GLP-1RA或 胰岛素或 SGLT2抑制剂或 噻唑烷二酮 阿卡波糖或 格列奈类或 SGLT2抑制剂或 噻唑烷二酮
*西格列汀与沙格列汀中国批准适应症为单药治疗，以及与二甲双胍联用；维格列汀中国批准适应证为与二甲双胍联用 Accepted from FDA, EMA by Mar,2013. http://www.ema.europa.eu/ema/,/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm
• 更复杂的胰岛
素治疗方案
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1379.
2013年美国临床内分泌医师协会(AACE)流程
糖尿病的血糖控制流程
生活方式干预 (包括使用药物干预降低体重)
当HbA1c < 7.5% 单药治疗* 二甲双胍 GLP-1 RA DPP4-i AG-i SGLT-2** TZD SU/GLN
DPP-4抑制剂不增加体重
DPP-4抑制剂自身不会引起低血糖
1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2. Deacon CF, Diabetes Obes Metab 2011;13:7–18.
主要内容
DPP-4抑制剂在指南中的地位 DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总
根据推荐合理使用DPP-4抑制剂
住院治疗过程：
• • • •
首先使用“胰岛素泵”持续皮下注射降糖； 下泵后使用“甘精胰岛素16U皮下注射； 二甲双胍0.25,3次每日； 阿卡波糖，每日3次”控制血糖。
各种权威指南和共识陆续发表
2013年CDS指南推荐 二甲双胍控制不佳的患者可加用DPP-4抑制剂
主要治疗路径
生活方式干预
备选治疗路径 血糖控制不达标 (HbA1C>7.0%), 则进入下一步治疗
尿素氮：7.13mmol/l,肌酐62umol/l,
8.44% 9.43 11.43 16.77 17.5 18.74 随机血糖(mmol/L) 空腹胰岛素(mIU/L) 餐后半h胰岛素(mIU/L) 餐后1h胰岛素(mIU/L) 餐后2h胰岛素(mIU/L) 餐后3h胰岛素(mIU/L) 12.5 4.63 7.85 15.59 16.79 10.52
12
2014年中国老年糖尿病诊疗措施专家共识 推荐DDP-4 抑制剂为一线用药
20糖尿病指南
DPP-4抑制剂地位不断提高
DPP-4 抑制剂获权威指南推荐
DPP-4抑制剂在指南中的地位一直提升，从仅 用于特定患者变更成为首选药物之一
德国糖尿病协会 国际糖尿病协会
2012 2010 2009
ADA-EASD指南 仅用于特定患者9
非劣性
对于糖尿病CV终点研究， FDA 要求95% 置信区间 上限<1.3
目前 所有的DPP-4抑制剂 都达到了 FDA对心血管安全性的 审查的要求
0
HR 1.00
0.89 1.12
1.12 为95% 置信 区间上限，小于 1.3
1
一线药物治疗
二甲双胍
生活方式干预
DPP—IV抑制剂治疗2型糖尿病的临床应用
DPP—IV抑制剂治疗2型糖尿病的临床应用DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4（二肽基肽酶-4）而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，改善糖代谢、减少β细胞凋亡和促进β细胞增殖作用。
在2型糖尿病患者临床应用中，具有降低HbA1c、FPG（空腹血糖）、PPG（餐后血糖）水平、体重及减少低血糖和副反应发生的作用。
DPP-4抑制剂逐渐成为治疗2型糖尿病的重要选择。
本文着重阐述DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病疗效和安全性。
标签：DPP-4抑制剂；GLP-1；2型糖尿病；临床应用；HbA1c（糖化血红蛋白）近年来，糖尿病（主要是2型糖尿病）的发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，成为继心血管病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病[1]。
国际糖尿病联合会预计到2030年，将有5.52亿人患有2型糖尿病。
根据2013年版中国2型糖尿病防治指南，降糖治疗多基于胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。
其中DPP-4抑制剂是促进胰岛素分泌为主要作用的药物。
本文就几种常见DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的相关临床应用进行相关阐述。
1 代谢及机制在ADA和EASD联合声明的糖尿病药物中，DPP-4抑制剂被放在二线和三线治疗用药位置上。
DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使后者以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。
相关试验证明，DPP-4抑制剂能缓解胰岛β细胞数目的减少及其功能的衰退，GLP-1能增加餐后胰岛素水平和减缓胃排空速度，也能降低2型糖尿病患者中血糖不适当提升的水平，这些作用减少了有关糖尿病治疗上的低血糖事件，长期的这种多肽的作用，可增加饱腹感，并致体重减轻[2]。
目前在国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀和利格列汀。
2 临床应用Dpp-4抑制剂无论是单用或是与其他传统口服降糖联用，都显示出其良好性价比。
DPP-4抑制剂——糖尿病治疗新里程碑
Ｐ４ 排空的作用。更重要的是 ，实验室研究显示 ，ＧＬ 一 Ｐ １ ＤＰ 一抑 制 剂 的不 良反 应也 相 对 较 少 ，虽 然 有研 究
一 抑制剂有增加急性胰腺炎的可 能性 ，但 加 快 Ｂ 胞 增殖 并 阻 止其 凋 亡 。但 由于 组织 中存在 一 提 出ＤＰＰ ４ 细
Ｐ４ 种跨膜丝氨酸蛋白酶——ＤＰ －（ 肽基肽酶－） Ｐ４ － ４ ．可 尚不 能 确 定 是 否 ＤＰ 一 抑制 剂 的使 用 直 接 导致 急 性 Ｐ４ ￣ ｐ 迅速 降 解外 源注 射 的天 然ＧＬ 一 ．使 其丧 失生 物 学活 胰 腺 炎发 生增 加 。而更 重要 的是 ．ＤＰ －ｔ ％Ｎ 突破 Ｐ
ｍｇ ０ ４ 岛素 多肽 ） 等肠 促 胰 素 可 以有效 增强 胰 岛素 分 泌 ，维 者使 用西格列汀 １ ０ 单 药治疗２ 周 并与安慰剂 持血糖水平 ，其中ＧＬ －还能够抑制胰高血糖素的释 比较低血糖的发生率 ．结果发现两组低血糖发生率 Ｐ１ ＰＰ ４［ ０ 放 ，降低 餐 后肝糖 输 出 ，同 时具 有抑 制食 欲 ，延缓 胃 相 当．显示了Ｄ － ｔ 制剂 良好 的低血糖安全性 。
同时具有抑制胰高血糖素的作用 ，降＂ ， 糖输 其成为糖尿病治疗领域新的里程碑。
７
专题 读 Ｇｕｉ ｄ ａｄ ｎｇ 导 ｄｅ Ｒｅ ｉ
还具有抑制食欲 、延缓 胃排空等 多种有益于降糖 的 机制。动物体内研究表明．ＤＰ －抑制剂能有效改善 Ｐ４ 糖耐量及增加胰岛素分泌。最早考察ＤＰ －： ｛｛ 的 Ｐ４；￣ ｔ Ｊ ＪＪ Ｉ ｐ 临床效果的研究 ．入选９ 名２ ３ 型糖尿病患者每天 １服 ３ 两到三次Ｎ Ｐ Ｐ ２ （ Ｖ ＤＰ ７ ８早期Ｄ Ｐ４； Ｐ 一ｔ ￣ ｐ ） ，连续服
用４ ，结 果显 示 餐 时血 糖 的波 动 值有 所 降低 ．并且 周 Ｈｂ ， 平 下降 了０６ Ａ 水 ．％。随 后 ，长 效 的Ｄ Ｐ４ Ｐ －抑制 剂 被 开 发 出来 ．并在 二 期 和 三 期 临床 试 验 中经 过 了 多 方面 的评 价 。研 究 结 果显 示 ，ＤＰＰ４ 制 剂 在服 用 －抑
一 抑制剂有增加急性胰腺炎的可 能性 ，但 加 快 Ｂ 胞 增殖 并 阻 止其 凋 亡 。但 由于 组织 中存在 一 提 出ＤＰＰ ４ 细
Ｐ４ 种跨膜丝氨酸蛋白酶——ＤＰ －（ 肽基肽酶－） Ｐ４ － ４ ．可 尚不 能 确 定 是 否 ＤＰ 一 抑制 剂 的使 用 直 接 导致 急 性 Ｐ４ ￣ ｐ 迅速 降 解外 源注 射 的天 然ＧＬ 一 ．使 其丧 失生 物 学活 胰 腺 炎发 生增 加 。而更 重要 的是 ．ＤＰ －ｔ ％Ｎ 突破 Ｐ
ｍｇ ０ ４ 岛素 多肽 ） 等肠 促 胰 素 可 以有效 增强 胰 岛素 分 泌 ，维 者使 用西格列汀 １ ０ 单 药治疗２ 周 并与安慰剂 持血糖水平 ，其中ＧＬ －还能够抑制胰高血糖素的释 比较低血糖的发生率 ．结果发现两组低血糖发生率 Ｐ１ ＰＰ ４［ ０ 放 ，降低 餐 后肝糖 输 出 ，同 时具 有抑 制食 欲 ，延缓 胃 相 当．显示了Ｄ － ｔ 制剂 良好 的低血糖安全性 。
同时具有抑制胰高血糖素的作用 ，降＂ ， 糖输 其成为糖尿病治疗领域新的里程碑。
７
专题 读 Ｇｕｉ ｄ ａｄ ｎｇ 导 ｄｅ Ｒｅ ｉ
还具有抑制食欲 、延缓 胃排空等 多种有益于降糖 的 机制。动物体内研究表明．ＤＰ －抑制剂能有效改善 Ｐ４ 糖耐量及增加胰岛素分泌。最早考察ＤＰ －： ｛｛ 的 Ｐ４；￣ ｔ Ｊ ＪＪ Ｉ ｐ 临床效果的研究 ．入选９ 名２ ３ 型糖尿病患者每天 １服 ３ 两到三次Ｎ Ｐ Ｐ ２ （ Ｖ ＤＰ ７ ８早期Ｄ Ｐ４； Ｐ 一ｔ ￣ ｐ ） ，连续服
用４ ，结 果显 示 餐 时血 糖 的波 动 值有 所 降低 ．并且 周 Ｈｂ ， 平 下降 了０６ Ａ 水 ．％。随 后 ，长 效 的Ｄ Ｐ４ Ｐ －抑制 剂 被 开 发 出来 ．并在 二 期 和 三 期 临床 试 验 中经 过 了 多 方面 的评 价 。研 究 结 果显 示 ，ＤＰＰ４ 制 剂 在服 用 －抑
DPP-4抑制剂概述
20
四、DDP-4抑制剂简介——安全性评价
DPP-4抑制剂 DPP-2 西格列汀 ＞5 550 维格列汀 ＞100 000 沙格列汀 ＞50 000 阿格列汀 ＞14 000 利格列汀 ＞100 000
DPP-8 ＞2 660 270 390 ＞14 000 40 000
DPP-9 ＞2 660 32 77 ＞14 000 ＞10 000
血液透析的监护和护理血液透析病人护理血液透析的并发症动静脉内瘘护理血液透析细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性细胞功能衰竭胰岛素分泌不足细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类糖苷酶抑制剂待解决待解决一传统的2型糖尿病治疗药物的局限性噻唑烷二酮体重增加水肿肝脏毒性充血性心力衰竭糖苷酶抑制剂胃肠道反应一传统的2型糖尿病治疗药物的局限性二dpp4抑制剂的作用机制胃肠道胰腺dpp4dpp4抑制剂肝糖入血减少无活性的glp1gip肠促胰素释放glp1gip细胞血糖控制更稳定细胞葡萄糖依赖性胰岛素释放增加glp1细胞葡萄糖依赖性胰高血糖素释放减少肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取和储存增加进食dpp抑制剂胰岛素抵抗细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性细胞功能衰竭胰岛素分泌不足细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类糖苷酶抑制剂二dpp4抑制剂的作用机制dpp4抑制剂可增加胰岛素的生长和分泌同时还可抑制胰高糖素减少肝糖输出并且具有潜在的改变疾病进程的作用
肝糖入血减少
5
二、DPP-4抑制剂的作用机制
胃肠道吸收 葡萄糖
胰岛素抵抗
胰岛素 分泌不足
β细胞 功能异常
胰高糖素 抑制不足
细胞 功能失调
慢性β细胞 功能衰竭
α-糖苷酶 抑制剂
二甲双胍 格列酮类
磺脲类 格列奈类
DPP – 4抑制剂
DPP-4抑制剂可增加胰岛素的生长和分泌，同时还可抑制胰高糖素，减少肝糖输出，并
四、DDP-4抑制剂简介——安全性评价
DPP-4抑制剂 DPP-2 西格列汀 ＞5 550 维格列汀 ＞100 000 沙格列汀 ＞50 000 阿格列汀 ＞14 000 利格列汀 ＞100 000
DPP-8 ＞2 660 270 390 ＞14 000 40 000
DPP-9 ＞2 660 32 77 ＞14 000 ＞10 000
血液透析的监护和护理血液透析病人护理血液透析的并发症动静脉内瘘护理血液透析细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性细胞功能衰竭胰岛素分泌不足细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类糖苷酶抑制剂待解决待解决一传统的2型糖尿病治疗药物的局限性噻唑烷二酮体重增加水肿肝脏毒性充血性心力衰竭糖苷酶抑制剂胃肠道反应一传统的2型糖尿病治疗药物的局限性二dpp4抑制剂的作用机制胃肠道胰腺dpp4dpp4抑制剂肝糖入血减少无活性的glp1gip肠促胰素释放glp1gip细胞血糖控制更稳定细胞葡萄糖依赖性胰岛素释放增加glp1细胞葡萄糖依赖性胰高血糖素释放减少肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取和储存增加进食dpp抑制剂胰岛素抵抗细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性细胞功能衰竭胰岛素分泌不足细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类糖苷酶抑制剂二dpp4抑制剂的作用机制dpp4抑制剂可增加胰岛素的生长和分泌同时还可抑制胰高糖素减少肝糖输出并且具有潜在的改变疾病进程的作用
肝糖入血减少
5
二、DPP-4抑制剂的作用机制
胃肠道吸收 葡萄糖
胰岛素抵抗
胰岛素 分泌不足
β细胞 功能异常
胰高糖素 抑制不足
细胞 功能失调
慢性β细胞 功能衰竭
α-糖苷酶 抑制剂
二甲双胍 格列酮类
磺脲类 格列奈类
DPP – 4抑制剂
DPP-4抑制剂可增加胰岛素的生长和分泌，同时还可抑制胰高糖素，减少肝糖输出，并
DPP-4抑制剂调节血糖的作用机制及临床疗效
降低 血糖 水平 ．使 胰 岛素 早时 相和 晚 时相分 泌恢 复到 正 常水平 。
啮齿 动物模 型 中 ，研 究证 实ＤＰ 一抑制 剂治 疗可 Ｐ４ 以增加 Ｂ 胞质 量 和胰 岛素 的敏 感 性 ．但缺 乏 在人 细 ’
ＧＬ － 在 远 端 回肠 和结 肠 的Ｌ Ｐ１ 细胞 分 泌 ．迅 速被 类 的研 究数据 。
０７ ％和０９ ％。 与安 慰剂 相 比 ．标 准餐 负荷后 ２ 血 （２ ．９ ．４ ｈ ３ ％和３ 。而且 ，西格 列 汀治疗 体重 轻度 下降 格 ％）
糖 水平 降 ｌ４ ｍｇｄ ｌ 因此 ，西 格 列汀 单 药 治疗 可 列吡 嗉则 引起 显著 的体重 增 加（ 加１１ ｇ。 因此 ，西 ＇ ７ ／ 。 ￣ ｌ 增 ＿ ） ｋ
机 分 配 到 西格 列 汀 １ ０ 、２ ０ 或 安 慰 剂组 治 疗 比例 分 别达 ］６ ％和 ５ ％ ，而 接 受格列 吡嗪 治疗 的患 ０ ｍｇ ０ ｍｇ ￣３ Ｊ ９
２ 周 ，西 格 列 汀 １ ０ ￣２ ０ 组 Ｈｂ １ 别 下 降 者低 血糖 发 生比例 显 著高 于接 受西 格列 汀治 疗 的患者 ４ ０ ｍｇ ｌ ０ ｍｇ ： １ Ａ。 分
发生率相似 。表 明二 甲双胍联 合西格 列汀治疗 比二 清除。沙格列汀以共价键的形式与受体结合 ．缓慢解 甲双胍或西格列汀单独应用能够更有效地降低Ｈ Ａ。 离 ，作 用 时 间长 。 ｂ
水平。
２１ 格列 汀单 药治 疗 ．沙 ３８ ３ 名未 接 受 药 物 治疗 的２ 型糖 尿 患 者 ，分 别给
酶 ．与 多 肽 的氨 基 末 端 部 分 结 合 ，使 其 裂 解 为 无 活
性 的 多肽 。 在体 外 ，ＤＰＰ ４能 降 解大 量 趋 化 因子 和 一
最新从指南更新看DPP-4抑制剂在糖尿病合并CVD患者中的优选地位课件PPT
• 控制血糖、血压、血脂和生活方式的改变是心血管保护的主要措施
生活方式 改变
控制 血糖
控制 血脂
控制 血压
19
老年糖尿病患者的血压、血脂控制 目标
• 老年糖尿病患者通常的血脂控制目标为： • 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)＜2.0 mmol/L • 甘油三酯＜2.3 mmol/L • 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)＞1.0mmol/L
老年糖尿病患者分类
指南将老年患者按患者机体功能情况 分为3大类：
1. 生活自理 2. 生活不自理
a) 体弱 b) 痴呆 3. 临终状态
指南中的推荐即基于以上分类
16
指南推荐对无糖尿病的老年人进行糖尿病筛查
• 生活自理的老年人：
• 至少每3年进行一次筛查测试，若有临床指征(如居家养老且糖耐量 异常的个体)则需更加频繁的筛查
• 据IDF估计，超过一半的2型糖尿病患者未被确诊，这 导致糖尿病诊断前致残性并发症的发展
• 目前，许多老年糖尿病患者的管理并不理想，大部分 患者的临床和社会需求未被满足
1. https:///new-guideline-addresses-shortfalls-diabetes-care-older-people
2. International Diabetes Federation. Managing Older People with Type 2 Diabetes Global
14
Guideline. 2013
指南强调个体化、整体性的治疗原则
• 指南建议对老年糖尿病患者临床医生应进行多方面整体综合管理 • 指导原则指出，当计划监测管理老年糖尿病患者时需考虑以下状况
从指南更新看DPP-4抑制剂在糖 尿病合并CVD患者中的优选地位
生活方式 改变
控制 血糖
控制 血脂
控制 血压
19
老年糖尿病患者的血压、血脂控制 目标
• 老年糖尿病患者通常的血脂控制目标为： • 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)＜2.0 mmol/L • 甘油三酯＜2.3 mmol/L • 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)＞1.0mmol/L
老年糖尿病患者分类
指南将老年患者按患者机体功能情况 分为3大类：
1. 生活自理 2. 生活不自理
a) 体弱 b) 痴呆 3. 临终状态
指南中的推荐即基于以上分类
16
指南推荐对无糖尿病的老年人进行糖尿病筛查
• 生活自理的老年人：
• 至少每3年进行一次筛查测试，若有临床指征(如居家养老且糖耐量 异常的个体)则需更加频繁的筛查
• 据IDF估计，超过一半的2型糖尿病患者未被确诊，这 导致糖尿病诊断前致残性并发症的发展
• 目前，许多老年糖尿病患者的管理并不理想，大部分 患者的临床和社会需求未被满足
1. https:///new-guideline-addresses-shortfalls-diabetes-care-older-people
2. International Diabetes Federation. Managing Older People with Type 2 Diabetes Global
14
Guideline. 2013
指南强调个体化、整体性的治疗原则
• 指南建议对老年糖尿病患者临床医生应进行多方面整体综合管理 • 指导原则指出，当计划监测管理老年糖尿病患者时需考虑以下状况
从指南更新看DPP-4抑制剂在糖 尿病合并CVD患者中的优选地位
《DPP-4抑制剂临床应用专家共识》要点
《DPP-4抑制剂临床应用专家共识》要点传统降糖药物在糖尿病的治疗中发挥着巨大的作用，但是由于糖尿病发病机制的复杂性，传统降糖药物仍然不能满足临床需要。
因此，开发具有新作用机制的抗糖尿病药物具有十分重要的意义。
近年涌现出一些与传统降糖药物作用机制迥异的新药，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂即是其中之一。
目前已问世的DPP-4抑制剂有几十种，国内上市的有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。
这些药物被统称为格列汀类，它们能增加肠促胰岛素水平，属于肠促胰岛素增强剂。
(DPP-4抑制剂作用独特，虽上市时间不长，但已受到广泛的重视。
一、作用机制DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而增强肠促胰岛素效应。
肠促胰岛素效应指的是口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的作用强于静脉注射葡萄糖的现象，该现象的存在是由于口服进入肠道的葡萄糖可刺激肠黏膜产生肠促胰岛素。
其中内皮源性DPP-4在GLP-1和GIP的降解中发挥着关键的作用。
DPP-4抑制剂抑制DPP-4,可使内源性活性GLP-1水平升高2～3倍，从而增强β细胞和α细胞对葡萄糖的敏感性，即增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌并增强葡萄糖对胰升糖素分泌的抑制作用，进而改善高血糖。
DPP-4抑制剂升高门脉血GLP-1的能力超过外周血，这有利于其调节胰岛功能。
DPP-4抑制剂刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖依赖性，即在低糖时并不刺激胰岛素分泌。
目前尚无证据显示DPP-4抑制剂影响胃排空、饱感、食欲及体重。
二、药代动力学特征DPP-4按捺剂口服吸收迅速。
目前在国内上市的DPP-4按捺剂均为日制剂，每日给药１次(维格列汀每日２次)。
三、临床应用DPP-4抑制剂的临床应用近年不断增加，其在指南中的地位也日益重要。
2017年XXX制订的《中国２型糖尿病防治指南》推荐DPP-4抑制剂进入二联治疗主要路径。
DPP-4按捺剂既可降低餐后血糖，又可降低空肚血糖。
DPP-4抑制剂可单药治疗２型糖尿病，也可与其他降糖药联合治疗2型糖尿病。
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二甲双胍
磺脲类或α-糖 苷酶抑制剂
考虑二线药物治疗
磺脲类
二甲双胍 （如未作为一线）
或
α-糖苷酶抑制剂或 DPP-4抑制剂或TZDs
考虑三线药物治疗
基础胰岛素 或预混胰岛素
α-糖苷酶抑制剂或
或 DPP-4抑制剂或TZDs 或
GLP-1受体激动剂
考虑四线药物治疗
基础胰岛素 +餐时胰岛素
基础或预混胰岛素 (之后基础+餐时)
GLP-1 RA TZD
SGLT-2** 基础胰岛素
DPP4-i 考来维仑 溴隐亭速释片
AG-i SU/GLN
若治疗3个月后， HbA1c未达标，则 开始胰岛素强化治疗
两种药物 联合治疗
或
三种药物 联合治疗
胰岛素± 其他药物
胰岛素强化治疗
不良反应少或可能获益 需谨慎使用
GLP-1 RA 胰高血糖素样多肽1受体激动剂
R
6.5%–9.0%
筛选期
单盲安慰剂导入期
西格列汀 100 mg qd (n=528)
二甲双胍 2000 mg (n=522)a 活性治疗期
1周
筛选
2周
第1天 随机分组
24周
• 首要终点：符合试验方案人群b(非劣效性分析)中21周时HbA1c较基线的变化
OHA=口服降糖药；qd=每日1次；T2DM=2型糖尿病 a3-5周内升剂量至1000mg bid。 b包括完成研究和无任何原因而被排除这个人群的患者，其中基线数据或24周时数据丢失或违反治疗方案的患者也在其中（例如药物依从性<75%， 加用研究规定外的降糖药或不正确使用双盲治疗药物）。
1. NAASO. Arch Intern Med 2000;160:898–904 2. Davis. Int J Obesity 2004;28(Suppl. 2):S14–22 3. Korytkowski. Int J Obesity 2002;26(Suppl. 3):S18–24 4. Alberti. Pract Diab Int 2002;19:22–4 5. Kyrou et al. 2008. Hormones (Athens, Greece) 7:287-93 6. Bogers et al. Archives of Internal Medicine 2007;167:1720–8
CVD
获益
中性
中性
中性
骨骼
中性
中性
中性
中度
不良事件较少或可能获益
需谨慎使用
AGI 中性 中性 中性 中度
COLSVL 中性
BCR-QR
SU GLN
中性
中度/重 度 轻度
胰岛素
中至 重度
中性
中性
增加
增加
中性
中性
ห้องสมุดไป่ตู้
低血糖 风险 增加
低血糖 风险和 液潴留
增加
轻度
中度
中性
中性
SGLT-2 中性 减轻 感染 中性
素治疗方案
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1379.
DPP-4 抑制剂
2013年美国临床内分泌医师协会(AACE)流程
糖尿病的血糖控制流程
生活方式干预 (包括使用药物干预降低体重)
当HbA1c < 7.5%
当HbA1c ≥ 7.5%
常规治疗路径 备选治疗路径
2011 IDF Treatment Algorithm for People with Type 2 Diabetes. /treatment-algorithm-people-type-2-diabetes
2013 IDF老年2型糖尿病防治全球指南 DPP-4抑制剂可作为一线治疗药物
基础+餐时 胰岛素
阿卡波糖或 格列奈类或 胰岛素或 SGLT2抑制剂或 噻唑烷二酮
阿卡波糖或 格列奈类或 GLP-1RA或
胰岛素或 SGLT2抑制剂或
噻唑烷二酮
阿卡波糖或 格列奈类或 SGLT2抑制剂或 噻唑烷二酮
常规治疗路径 备选治疗路径
其它治疗选择 （按字母排序）
需考虑的患者因素： • 身体功能 • 虚弱 • 痴呆 • 临终
主要内容
▪ DPP-4抑制剂在指南中的地位 ▪ DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总
– 西格列汀单药治疗 – 西格列汀与二甲双胍联用 – DPP-4抑制剂的汇总分析
西格列汀 vs. 二甲双胍 治疗2型糖尿病：研究设计1
单药治疗
T2DM ， 18–78 岁 ，
初 治 或 停 用 OHA ≥4 个 月 ， HbA1c
PRAML 中性 减轻 中性 中度
中性
中性
中度
中性
中性
中性
中性
中性 中性
中性 中性
安全 中性
？ 中性
中性 中性
中性
骨质 流失？
中性 中性
可能发生不良反应
MET=二甲双胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制剂；GLP-1 RA=胰高血糖素样多肽1受体激动剂；TZD=噻唑烷二酮类；AGI=α糖苷酶抑制剂； COLSVL=考来维仑；BCR-QR=溴隐亭速释片；SU=磺脲类；GLN=格列奈类；SGLT-2=钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物。 CHF=充血性心衰；CVD=心血管疾病；GU：生殖泌尿
生 活 二线药物治疗 方 式 干 预 三线药物治疗
α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂
基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素
α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类 /DPP-4抑制剂/ GLP-1受体激动剂
四线药物治疗
基础胰岛素+餐时胰岛素/ 每日3次预混胰岛素类似
物
基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素
• 在头对头的研究中，降糖药物之间的差异都很小。因此药物及患者的特 点经常决定临床选择，包括服药频率、不良反应、费用及其他益处等
• 二甲双胍单药若在3个月内不能有效控制血糖达标，可加用第二种药物 ……平均而言，加用第二种药物HbA1c的进一步降幅~1%
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1379.
生活方式干预
此后，在每一步骤，如果未达到个体化的HbA1c 目标
考虑一线治疗 二甲双胍
磺脲 或 DPP-4抑制剂
考虑二线治疗：在一线药物基础上增加为两药治疗
磺脲 或 DPP-4抑制剂
二甲双胍
（若未作为一线用药）
考虑三线治疗：三种口服药物治疗、胰岛素或GLP-1RA
DPP-4抑制剂 或磺脲
或
基础胰岛素 或预混胰岛素
8
2012 ADA/EASD 立场声明 DPP-4抑制剂的降糖临床疗效
• 有 效 性 ： MET 、 SU 、 TZDs 和 GLP-1 类 似 物 预 计 HbA1c 降 幅 约 为 ~1.0-1.5%；格列奈类、DPP-4抑制剂、AGIs、考来维纶和溴隐亭约为 ~0.5-1.0%
• 上述结论常来自于既往药物在高HbA1c基线人群中的临床研究数据，无 论采取哪种治疗方案，都能得到较高的治疗血糖降幅
AG-i SU/GLN
若治疗3个月后， HbA1c未达标，则开 始三种药物联合治疗
*药物按推荐使用级别排序 **基于3期临床研究数据
Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.
当HbA1c > 9.0%
无症状 有症状
三种药物联合治疗*
+
二甲 双胍 或其他 一线药物
“一次严重的医源性低血糖或由此诱 发的心血管事件可能会抵消一生维 持血糖在正常范围所带来的益处”
—— Philip E. Cryer, MD
低血糖对心血管的病理生理影响
CRP=C反应蛋白；L-6=白细胞介素6；VEGF=血管内皮生长因子 Desouza et al (2010) Diabetes Care 33:1389–1394.
2013 AACE流程 DPP-4抑制剂不良反应风险低
低血糖 体重 肾/GU
胃肠道
MET 中性
DPP-4i 中性
GLP-1 RA
中性
稍微 降低
中性
减轻
3B、4、 5期禁忌
调整剂量
(利格列汀 除外)
CrCl<30 时禁用 艾塞那肽
中度
中性
中度
TZD
中性
增加
可能 加重 液体潴
留
中性
CHF
中性
中性
中性
中度
1. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252–261.
1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2. Deacon CF, Diabetes Obes Metab 2011;13:7–18.
主要内容
▪ DPP-4抑制剂在指南中的地位 ▪ DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总
2013 AACE 流程的原则指出 最小化低血糖及体重增加的风险非常重要
• 第五点：最小化低血糖风险 需要优先考虑。它会影响安 全性、依从性和费用
• 第六点：最小化体重增加风 险需要优先考虑。它也会影 响安全性、依从性和费用
Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.
Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.
磺脲类或α-糖 苷酶抑制剂
考虑二线药物治疗
磺脲类
二甲双胍 （如未作为一线）
或
α-糖苷酶抑制剂或 DPP-4抑制剂或TZDs
考虑三线药物治疗
基础胰岛素 或预混胰岛素
α-糖苷酶抑制剂或
或 DPP-4抑制剂或TZDs 或
GLP-1受体激动剂
考虑四线药物治疗
基础胰岛素 +餐时胰岛素
基础或预混胰岛素 (之后基础+餐时)
GLP-1 RA TZD
SGLT-2** 基础胰岛素
DPP4-i 考来维仑 溴隐亭速释片
AG-i SU/GLN
若治疗3个月后， HbA1c未达标，则 开始胰岛素强化治疗
两种药物 联合治疗
或
三种药物 联合治疗
胰岛素± 其他药物
胰岛素强化治疗
不良反应少或可能获益 需谨慎使用
GLP-1 RA 胰高血糖素样多肽1受体激动剂
R
6.5%–9.0%
筛选期
单盲安慰剂导入期
西格列汀 100 mg qd (n=528)
二甲双胍 2000 mg (n=522)a 活性治疗期
1周
筛选
2周
第1天 随机分组
24周
• 首要终点：符合试验方案人群b(非劣效性分析)中21周时HbA1c较基线的变化
OHA=口服降糖药；qd=每日1次；T2DM=2型糖尿病 a3-5周内升剂量至1000mg bid。 b包括完成研究和无任何原因而被排除这个人群的患者，其中基线数据或24周时数据丢失或违反治疗方案的患者也在其中（例如药物依从性<75%， 加用研究规定外的降糖药或不正确使用双盲治疗药物）。
1. NAASO. Arch Intern Med 2000;160:898–904 2. Davis. Int J Obesity 2004;28(Suppl. 2):S14–22 3. Korytkowski. Int J Obesity 2002;26(Suppl. 3):S18–24 4. Alberti. Pract Diab Int 2002;19:22–4 5. Kyrou et al. 2008. Hormones (Athens, Greece) 7:287-93 6. Bogers et al. Archives of Internal Medicine 2007;167:1720–8
CVD
获益
中性
中性
中性
骨骼
中性
中性
中性
中度
不良事件较少或可能获益
需谨慎使用
AGI 中性 中性 中性 中度
COLSVL 中性
BCR-QR
SU GLN
中性
中度/重 度 轻度
胰岛素
中至 重度
中性
中性
增加
增加
中性
中性
ห้องสมุดไป่ตู้
低血糖 风险 增加
低血糖 风险和 液潴留
增加
轻度
中度
中性
中性
SGLT-2 中性 减轻 感染 中性
素治疗方案
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1379.
DPP-4 抑制剂
2013年美国临床内分泌医师协会(AACE)流程
糖尿病的血糖控制流程
生活方式干预 (包括使用药物干预降低体重)
当HbA1c < 7.5%
当HbA1c ≥ 7.5%
常规治疗路径 备选治疗路径
2011 IDF Treatment Algorithm for People with Type 2 Diabetes. /treatment-algorithm-people-type-2-diabetes
2013 IDF老年2型糖尿病防治全球指南 DPP-4抑制剂可作为一线治疗药物
基础+餐时 胰岛素
阿卡波糖或 格列奈类或 胰岛素或 SGLT2抑制剂或 噻唑烷二酮
阿卡波糖或 格列奈类或 GLP-1RA或
胰岛素或 SGLT2抑制剂或
噻唑烷二酮
阿卡波糖或 格列奈类或 SGLT2抑制剂或 噻唑烷二酮
常规治疗路径 备选治疗路径
其它治疗选择 （按字母排序）
需考虑的患者因素： • 身体功能 • 虚弱 • 痴呆 • 临终
主要内容
▪ DPP-4抑制剂在指南中的地位 ▪ DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总
– 西格列汀单药治疗 – 西格列汀与二甲双胍联用 – DPP-4抑制剂的汇总分析
西格列汀 vs. 二甲双胍 治疗2型糖尿病：研究设计1
单药治疗
T2DM ， 18–78 岁 ，
初 治 或 停 用 OHA ≥4 个 月 ， HbA1c
PRAML 中性 减轻 中性 中度
中性
中性
中度
中性
中性
中性
中性
中性 中性
中性 中性
安全 中性
？ 中性
中性 中性
中性
骨质 流失？
中性 中性
可能发生不良反应
MET=二甲双胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制剂；GLP-1 RA=胰高血糖素样多肽1受体激动剂；TZD=噻唑烷二酮类；AGI=α糖苷酶抑制剂； COLSVL=考来维仑；BCR-QR=溴隐亭速释片；SU=磺脲类；GLN=格列奈类；SGLT-2=钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物。 CHF=充血性心衰；CVD=心血管疾病；GU：生殖泌尿
生 活 二线药物治疗 方 式 干 预 三线药物治疗
α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂
基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素
α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类 /DPP-4抑制剂/ GLP-1受体激动剂
四线药物治疗
基础胰岛素+餐时胰岛素/ 每日3次预混胰岛素类似
物
基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素
• 在头对头的研究中，降糖药物之间的差异都很小。因此药物及患者的特 点经常决定临床选择，包括服药频率、不良反应、费用及其他益处等
• 二甲双胍单药若在3个月内不能有效控制血糖达标，可加用第二种药物 ……平均而言，加用第二种药物HbA1c的进一步降幅~1%
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1379.
生活方式干预
此后，在每一步骤，如果未达到个体化的HbA1c 目标
考虑一线治疗 二甲双胍
磺脲 或 DPP-4抑制剂
考虑二线治疗：在一线药物基础上增加为两药治疗
磺脲 或 DPP-4抑制剂
二甲双胍
（若未作为一线用药）
考虑三线治疗：三种口服药物治疗、胰岛素或GLP-1RA
DPP-4抑制剂 或磺脲
或
基础胰岛素 或预混胰岛素
8
2012 ADA/EASD 立场声明 DPP-4抑制剂的降糖临床疗效
• 有 效 性 ： MET 、 SU 、 TZDs 和 GLP-1 类 似 物 预 计 HbA1c 降 幅 约 为 ~1.0-1.5%；格列奈类、DPP-4抑制剂、AGIs、考来维纶和溴隐亭约为 ~0.5-1.0%
• 上述结论常来自于既往药物在高HbA1c基线人群中的临床研究数据，无 论采取哪种治疗方案，都能得到较高的治疗血糖降幅
AG-i SU/GLN
若治疗3个月后， HbA1c未达标，则开 始三种药物联合治疗
*药物按推荐使用级别排序 **基于3期临床研究数据
Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.
当HbA1c > 9.0%
无症状 有症状
三种药物联合治疗*
+
二甲 双胍 或其他 一线药物
“一次严重的医源性低血糖或由此诱 发的心血管事件可能会抵消一生维 持血糖在正常范围所带来的益处”
—— Philip E. Cryer, MD
低血糖对心血管的病理生理影响
CRP=C反应蛋白；L-6=白细胞介素6；VEGF=血管内皮生长因子 Desouza et al (2010) Diabetes Care 33:1389–1394.
2013 AACE流程 DPP-4抑制剂不良反应风险低
低血糖 体重 肾/GU
胃肠道
MET 中性
DPP-4i 中性
GLP-1 RA
中性
稍微 降低
中性
减轻
3B、4、 5期禁忌
调整剂量
(利格列汀 除外)
CrCl<30 时禁用 艾塞那肽
中度
中性
中度
TZD
中性
增加
可能 加重 液体潴
留
中性
CHF
中性
中性
中性
中度
1. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252–261.
1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2. Deacon CF, Diabetes Obes Metab 2011;13:7–18.
主要内容
▪ DPP-4抑制剂在指南中的地位 ▪ DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总
2013 AACE 流程的原则指出 最小化低血糖及体重增加的风险非常重要
• 第五点：最小化低血糖风险 需要优先考虑。它会影响安 全性、依从性和费用
• 第六点：最小化体重增加风 险需要优先考虑。它也会影 响安全性、依从性和费用
Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.
Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.