洪智勇 毛 宁(福建师大生物工程学院 福州 350007)摘要, 红曲霉以其能产生大量天然红色素的特性而著称于世,此外还能产生多种有效的生理活性物质G 日本学者对红曲降血脂~降血压等功能的发现,掀起了利用红曲开发保健食品的热潮G 本文主要对红曲霉生产胆固醇合成途径中的限速酶抑制剂 M o n a c o l i n K 类物质的研究~特 性~药用价值和生产概况和进展等方面进行综述G关键词,红曲霉;胆固醇合成抑制剂;M o n a c o l i n K中图分类号,R 914 文献标识码,A 文章编号,1006-3765(2002)01-0033-03 S t u d y o n t h e C h o l e s t e r o l -l o W e r i n g C o n s t i t u e n t s f r o m M o n a s c u sH 0N G Z h i -y o n g ,M A 0 N i n g (B i o e n g i n e e r i n g l n s t i t u t eo f F u j i a nT e a c h e r s U n i v e r s i t y ,F u z h o u,350007) A B S T R A C T ,M o n a c u s i sk n o W n f o r i t s n a t u r a l c h a r a c t e r o f p r o d u c i n g r e d p i g m e n t ,a n d p r o d u c i n g s e v e r a lk i n d s o f p h y s i o l o g i c a l a c t i v e m a t e r i a l s i na d d i t i o n .T h ed i s c o v e r o f t h eb l o o d c h o l e s t e r o l l o W e r i n g f u n c t i o na n db l o o d p r e s s u r e l o W e r i n g f u nc t i o nb yJ a p a n e s e s c i e n t i s t ,i nd u ce d t h e M o n a s c u s e x p l o i t i n g s u r g e .T h ea r t i c l e m o s t l y d i s c u s s e d t h ep r o g r e s s o f t h e r e s e a r c h ,c h a r a c t e r ,p h a r m a c o l o g i c a l v a l u ea n d t h ep r o d u c t i o no f M o n a c o l i n K -t h e s p e e d -l i m i t i n ge n z y m e i n h i b i t o r i n c h o l e s t e r o l -s y n t h e s i z i n gp a t h W a y . K E Y W 0R D S ,M o n a s c u s ;C h o l e s t e r o l -s y n t h e s i z i n g i n h i b i t o r ;M o n a c o l i n K红曲霉以其能产生大量天然红色素的特性而著 称于世G 长期以来,国内外微生物工作者都很重视对它的研究~利用,但大多数集中在传统的酿酒~制醋~ 着色剂,以及进行关于产生琥珀酸~柠檬酸等的探讨 和研究G 而它的药用价值,并没有受到应有的重视G80年代前后,国内外微生物学家开始对它进行药用 生理价值的探讨,并利用现代生物化学技术提取~分 离~分析其有效生理活性物质G 近年来,国内外掀起 了利用红曲开发保健食品的热潮,对红曲霉中的 功 能因子的分子结构和安全性等方面展开了广泛而深 质 3~4~5,分 别 将 之 命 为 D i h y d r o m o n a c o l i nLG M o n a c o l i n J ~L ~M ~X 和 许多科学家还对莫那可林 K 进行了化学修饰, 以增强其使用效果,或者为达到相同的目的而减 少 使 用 量,尤 其 是 新 问 世 的 药 品 阿 托 伐 他 汀(A t o r a t a t i n ),药 效 尤 为 显 著 6G 药 效 情 况 (见 表 1)G 远藤章等还对该类物质间的转化作了深入和研 究,从而为进一步的药品开发奠定了基础 7~8G 日本和美国的一些大型制药公司已经开发出一系列的他汀类药物,其主要有效成分就是莫那可林 K ~J 或它 们的衍生物,由他们开发的市售药品名称(见表 2)G我国已开发的相关产品有,血脂康~脂必妥等G红曲生理活性物质的研究20世纪 70年代远藤章等在霉菌培养物中发现了 M L -236A ~B ~C 以及莫那可林(M o n a c o l i n )K 1~2G 他 们 在 对 检 测 方 法 作 改 进 之 后,采 用 酶 法 与 M L - 236B(以及莫那可 林 K 等)的 紫 外 吸 收 曲 线 值 为 指 标的检定方法相结合,展开了对其结构关联物质 的 探索,分离到与莫那可林 K 构造相似的其他活性物 1 莫那可林 K 的特性 莫那可林 K为白色针状 1 1 晶 体,溶 点 为 157 159 ,在 甲 醇 中 a 25值 为D 307 6G 莫那可林类物质的结构式如图 1所示 4~5~9 G 通过元素分析及高效液相色谱分析得知其分子式为C 24 36 5 分子量为 404G 在甲醇中紫外线光谱显示最 大吸收波长为 229,237,246G 在 K B r K红外线光谱吸S tr a i t P h a r m a c e u t i c a l J O u r n a l V O l 14N O .12002 收 波 长 为 3550 2970 1696 1220c m - 1O 13C -N M R光 谱 显 示 有 2-酯 碳 (6173-29g 178-16)~4甲 基 碳 原 子 (612-18 14-13 16-62和 23-39)及甲基和次甲基碳 存在O 莫那可林 K 的质谱除 m /e 为 404(M + )~320(M -102)~284(M -120)~244(M -180)峰 外 还 有 198 (M -206)~172(M -232)~159(M -245)~157(M -247) 峰O 能溶于甲醇~乙醇~丙酮~氯仿及苯等有机溶剂 但不溶于正已烷和石油醚O 在二氯甲烷-丙酮(4 远 藤 章 通 过 对 MO n a c O l i n K 的酯 构 型 弱 碱 化 形成了它的碱金属盐 土族金属盐等O 并对它们的药 用价值进行研究 发现它们分别具有预防和治疗 胆结石 前列腺肥大和肿瘤的作用E 12~13~14J能够使胆结 石形成指数下降9改善前列腺肥大程度 使排尿恢复正常9还能使肿瘤增殖率降低 延长患者的寿命O并 在 研 究 报 告 中 指 出 以 莫 那 可 林 N a + ~C a 2+ ~M g 2+ ~ 盐的效果最佳O 据介绍 普伐他汀还可以降低中风的危险性15O 日本人已在多种食品中加入红曲 使之既有保健功能 又提高了感观质量O 例如 以含有胆固醇抑制剂的红曲取代部分米曲进行酿造 在米醋~酱 油~腐乳等的生产中也添加了红曲O 美国人在蛋鸡饲药 品 药效特征 A I C 50阿托伐他汀(A t O r v a s t a t i n ) 普伐他汀(P r a v a s t a t i n ) 昔伐他汀(S i m v a s t a t i n )莫那可林 J (M O n a c O l i n J ) 73n m O l - L- 1 口服吸收后既有活性 2650n m O l- L - 1口服吸收后既有活性 需要在体内激活后才有活性3-9p m O l - L- 1 需要在体内激活后才有活性 图 1 莫那可林类物质结构式莫那可林 需要在体内激活后才有活性 1-7p m O l - L - 1K (M O n a c O l i n K ) 药理作用和应用价值 在发达国家冠心病是 1-2 莫那可林 L (M O n a c O l i n J )二氢莫那可林 L (D i h y d r O mO n a c O l i nL ) 莫那可林 X (M O n a c O l i n X )3-1p m O l - L - 1 需要在体内激活后才有活性 4-1p m O l- L - 1 需要在体内激活后才有活性2-1p m O l- L - 1 需要在体内激活后才有活性 死 亡 的 主 要 原 因 之 一 美 国 每 年 平 均 约 有 800 000人死于该病 约占年死亡率的 40% 10O 冠心病实际上 是动脉内壁形成血小板 胆固醇是血小板的组成 成 分O 许多科学家都相信血液中有过多的胆固醇就会 发展成为动脉粥样硬化O 人体内的胆固醇约有 2/3 是在肝脏内合成的O 因此 人们一般采用抑制胆固醇 的合成 以降低血液胆固醇浓度的方法来防止动 脉 粥样硬化O红 曲 中 的 莫 那 可 林 (MO n a c O l i n )K 是先 进 国 家 医学界公认的降低人体胆固醇的理想药剂 具有 高效~低毒~安全的特点O 科学家们用莫那可林 K 进行了大量的动物试验 并将之应用于临床观察 证明它对人体是安全的E 2JO 这些物质能特异性对抗抑制胆 固 醇 合 成 系 统 中 的 限 速 酶 MG -C O A (3-羟 基-3甲 基-戊二酰(C O A )还原酶的活性O 通过增高 a p O B -E (载 脂 蛋 白)受 体 活 性 而 降 低 含 有 L D L (低 密 度 蛋 白)~I D L (中密度蛋白)及 V L D L (极低密度蛋白)的 血浆脂蛋白浓度 代偿性 地 增 高 L D L 受 体 的 活 性 结果促进血浆中 L D L 的清除 从而达到降低血浆中 胆固醇浓度的目的O 这类物在血液中的浓度只要达到 0-001~ 0-005p g - m l - 1就可以使胆固醇的合成 受阻1O为本药对 还原酶抑制作用的 抑制浓度A M G -C O A 50% 表 2 日本和美国已开发的一些他汀类药物 公司成分商 品 名 三共公司 万有公司B a y e r B a y e r 默沙东大公司默沙东大公司普伐他汀(P r a v a s t a t i n ) 昔伐他汀(S i m v a s t a t i n ) C e r i v a s t a t i n s O d i u m 昔伐他汀(S i m v a s t a t i n ) 洛伐他汀(L O v a s t a t i n ) 昔伐他汀(S i m v a s t a t i n) M e v a l O t i n L i p O v a s B a y c O l 拜斯亭美降之(M e c a t O r) 速降脂红曲生理活性物质的生产红曲生理活性物质的工业化生产可分为固体培 养和液体培养两种方式O 液体培养所产生的活性物质产量较低 通常在 5~ 30p g- m l - 1左右 具体产量 随菌株和培养基以及培养条件而异O 固体培养的产 量一般比液体培养的产量高 我们在研究过程中 发 现,固体培养得到的 MO n a O l i n K 产量通常在是液体 培养的 15~ 24倍O 但工业化固体培养时 其产量并 不稳定O 工业化固体培养过程的前期 由于其繁殖能 力弱对杂菌的抵抗能力不强 易于污染 而且制曲时间长 故而生产效率不高O- 35-2海峡药学 2O O 2年 第 14卷 第 1期M o n a c o l i n 类产物是红曲的次生代谢物,在菌体 内的合成途径尚未完全探明,进行有效的代谢调 控的难度很大0 培养基和培养条件对它的产量影响很大,在条件不适的情况下,可能只产生 微 量,甚 至 不 产生01998年开始,由于欧洲科学家发现红曲中有桔 霉 素,它 是 霉 菌 毒 素 中 的 一 种,对 人 体 具 有 潜 在 危 害,这使得我国的红曲出口受到严重威胁0 目前,欧 美各国已在制订针对我国出口的红曲及相关产品的 新标准,严格限制红曲及相关产品中桔霉素的含量0 而我国目前生产的红曲及其相关产品中桔霉素含量 很难达到控制标准0因此,红曲中的桔霉素已经成为 我国红曲及相关产品出口的瓶颈0 目前我们急需找 到 高 产 M o n a c o l i n 类 物 质 且 不 产 桔 霉 素 的 菌 株,和 优化的发酵条件,并在发酵过程中使用先进的固 体 发酵器,以期获得理想的结果0 E 2 E n d o A .M o n a c o l i n K .A n e w h y p o c h o l e s t e r o l e m i c a g e n t t h a ts p e c i f i c a l l y i n h i b i t s 3-h y d r o x y -3-m e t h y g l u t a r y l c o e n c y m e a r e d u t a s e ,J o u r n a l o f A n t i b i o t i c s,198O ,(33D :334~ 336. E 3 E n d o A ,H a s u m i K .N e g i s h i S ,M o n a c o l i n sJ a n dL ,n e w i n h i b i t o r so f c h o l e s t e r o l b i o s y n t h e s i s p r o d u c e db y M o n a s c u s r u b e r ,J o u r n a l o f A n t i b i o t i c s,1985,(38D :42O ~ 422. E 4 E n d o A ,K o m a g a t a D ,S h i m a d a H .M o n a c o l i n s M ,A n e w i n h i b i t o ro f c h o l e s t e r o l b i o s y n t h e s i s .J o u r n a l o f A n t i b i o t i c s ,1986,(39D : 167O ~ 167.E 5 E n d o A ,H a s u m i K .D i h y d r o n o n a c o l i n L a n d M o n a c o l i n X ,n e wm e t a b o l i t e s t h o s e i n h i b i t c h o l e s t e r o l b i o s y n t h e s i s .J o u r n a l o f A n t i b i o t i c s,1985,(38D :321~ 327. E 6 黄震华 -中国新药与临床杂志,2O O O ,19(1D :54~ 55-E 7 K o m a g a t a D ,S h i m a d a H ,M u r a k a w a S ,E n d o A .B i o s y n t h e s i s o fM o n a c o l i n L t o M o n a c o l i n J b y a M o n o o x y g e n a s eo f M o m a g a t a r u b e r .J o u r n a l o f A n t l b i o t i c s,1989,(42D :4O 7~ 412. E 8 K i m u r a K ,K o m a g a t a D ,M u r a k a w a S ,E n d o A .B i o s y n t h e s i s o fM o n a c o l i n s : c o n V e r t i o n o f M o n a c o l i n J t o M o n a c o l i n K (M e V i n o l i n D .J o u r n a l o f A n t i b i o t i c s,199O ,(43D :1621~ 1622. E 9 E n d o A ,Y a m a s h i t a H .M i c r o b i a l p h o s p h o r y l a t i o n o f c o m p a c t i n(M L -236B D a n d r e l a t e d c o m p o u m d s ,J o u r n a l o f A n t i b i o t i c s ,1985, (38D :328~ 332.E 1O 包启安 -红曲的生理机能性,中国酿造,1996,(2D :11~ 2O -E 11欧阳曙,朱宝泉,龚 炳 永,等 -胆 固 醇 生 物 合 成 酶 抑 制 剂 抗 生 素 S I P I -89-17I 的研究,中国抗生素杂志,1998,18(2D :128~ 135- E 12 远藤章 -特开昭 1981,56 138116,113~ 115- 展望我国素有生产红曲的历 史,由 于 红 曲 原 料 丰 富 易得,生产的环境~设备要求不高,普通 工 人 经 过 简 单的培训就可以上岗,可以发展产业化经济0我国目 前拥有 1-2亿以上的老年人(65岁以上D ,动脉硬化~ 冠心病~高血压~肥胖症等的患病人数 正 逐 年 增 加0 因 此,以红曲生产 M o n a c o l i n K 类 物 质 (药 品D 或 开 发红曲降胆固醇系列饮料~保健品具有丰厚的潜 在 经济利益和广泛的消费市场0参考文献3 远藤章 特开昭 E 13 - 1981,56 138117,1O 1~ 1O 4-E 14 远藤章 -特开昭 1981,56 15O O 13,91~ 94-E 15 国外医药 合成药~生化药~制剂分册,2O O O ,2O (1D :53- E 16 傅金泉主编 -<中国红曲及其实用技术>,北京,中国轻工业出版 社,1997,P23- E 1 E n d o A .M o n a c o l i n K an e w h y p o c h o l e s t e r o l e m i c a g e n t P r o d u c e db y a M o n a sc u s S p i c i e s ,J o u r n a l o f A n t i b i o t i c s ,1979,(32D :852~ 854.药物与临床 B-七 叶 皂 甙 钠 联 合 甘 露 醇 治 疗 早 期 筋 膜 间 室 综 合征王森林 陈 君 徐新华 郑季南(中国人民解放军第 18O 医院 泉州 362O O O D摘要:目的 观察 B -七叶皂甙钠与小剂量甘露醇合用治疗筋膜间室综合征(C SD 的临床疗效0 方法 临床确诊为筋膜间隙综合征 85例随机分 为治疗组 43例予 B -七叶皂甙钠(2O m g d - 1D 与小剂量甘露醇(5O ~ 75m g d - 1D 静滴;对照组单纯予甘露醇(1O O ~ 2O O m gd - 1D 静滴,治疗 3周 观 察疗效0结果 治疗组显效率 53-49% ;对照组显效率 4O -48% 0两组疗效统计学分析有显著差异性(P < O -O 1D 0结论 B -七皂甙钠与小剂量甘露醇合用治疗筋膜间室综合征疗效显著,且明显优于单纯应用大剂量甘露醇0关键词:B -七叶皂甙钠;甘露醇;筋膜间室综合征 中图分类号:R 969-4 文献标识码:B 文章编号:1O O 6-3765(2O O 2D O 1-O O 35-O 3 T r e a t m e n t o f r e p a r i l C o m b i n e d w i t h m a n n i t o l o ne a r l y C o m p a r t m e n t36。
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