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药物设计学(第三章 酶抑制剂和肽拟似物)

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第三章 酶抑制剂和肽拟似物1(研修)

第三章 酶抑制剂和肽拟似物1(研修)

定义
酶抑制剂是指那些可限制酶催化底物的反应能 力的化学物质。 力的化学物质。 变性剂：影响酶活性的因素（热、紫外线、 紫外线、 变性剂：影响酶活性的因素（ pH）。 ）。 抑制剂作为药物的治疗基础是通过限制酶催化 底物的反应能力， 底物的反应能力，使底物浓度增高或代谢产物 浓度下降，以达到症状的改善。 浓度下降，以达到症状的改善。
一般不结合在活性部位， 一般不结合在活性部位，仅改变酶促反应中最 大反应速率的参数。 大反应速率的参数。 因为底物和这类抑制剂与酶结合的部位和方式 的不同，所以与竞争性抑制剂不同的是， 的不同，所以与竞争性抑制剂不同的是，增加 底物的浓度不能改变被抑制的状态。 底物的浓度不能改变被抑制的状态。 在非竞争性抑制剂的作用下， 在非竞争性抑制剂的作用下，最大反应速率减 而米氏常数Km不变。 不变。 小，而米氏常数 不变
在设计和合成竞争性抑制剂研究中，常出现体外 在设计和合成竞争性抑制剂研究中，常出现体外 有效的化合物在体内却是无效的 失效的原因： 有效的化合物在体内却是无效的。失效的原因： 的化合物在体内却是无效 抑制剂没有适当的脂水分配系数， ①抑制剂没有适当的脂水分配系数，因而不易穿过 多种细胞膜而达到靶酶。 多种细胞膜而达到靶酶。 抑制剂到达靶酶只引起短暂的抑制效应， ②抑制剂到达靶酶只引起短暂的抑制效应，以后由 于底物的逆转作用使抑制水平达到稳态平衡， 于底物的逆转作用使抑制水平达到稳态平衡，而 在这种抑制水平上还不足以引起药理效应。 在这种抑制水平上还不足以引起药理效应。 靶酶在代谢途径中不是催化处于决定速率的步骤， ③靶酶在代谢途径中不是催化处于决定速率的步骤， 因而亦不能发挥最大效率， 因而亦不能发挥最大效率，故抑制作用对代谢过 程几乎无影响。 程几乎无影响。
R HS O N COOH R= COOH COOC2H5 H2NCH2CH2CH2 CO2Et Ph NH O N COOH 赖诺普 利 Ph N NH O COOH 依 那普 利 依那 普利 拉

南开19春学期(1709、1803、1809、1903)《药物设计学》在线作业-1答案

南开19春学期(1709、1803、1809、1903)《药物设计学》在线作业-1答案

南开19春学期（1709、1803、1809、1903）《药物设计学》在线作业-1
2、E
3、E
4、C
一、单选题共25题，50分
1、哪种信号分子的受体属于细胞膜离子通道受体？
A趋化因子
B乙酰胆碱
C5-羟色胺
D胰岛素
【答案】本题选择：B
2、下列特征中，与已上市的6个蛋白酶抑制剂不符的是：
AHIV天冬氨酰蛋白酶(aspartyl protease)抑制剂
B过渡态类似物
C类肽类似物
D非共价结合的酶抑制剂
E共价结合的酶抑制剂
【答案】本题选择：E
3、下列抗病毒药物中，哪种属于无环核苷磷酸酯类化合物？
A泛昔洛韦
B喷昔洛韦
C更昔洛韦
D阿昔洛韦
E西多福韦
【答案】本题选择：E
4、氨苄西林口服生物利用度查，克服此缺点的主要方法有：
A侧链氨基酯化
B芳环引入疏水性基团
C2-位羧基酯化
D芳环引入亲脂性基团
E上述方法均可
【答案】本题选择：C
5、根据Lipinski规则，可旋转键的个数应为：
A小于5
B小于10
C小于15
D大于15
E大于10
【答案】本题选择：B
6、下列哪种氨基酸衍生物是脯氨酸类似物？
A二氢吲哚-2-羧酸
B2-哌啶羧酸
C二苯基甲酸
D二丙基甘氨酸
Ealpha-氨基异丁酸
【答案】本题选择：B。

(完整版)药物设计学考试题库及答案

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选择题1. 以下哪个不是生物信息的特征DA 级联反应B 网络结构C 多样性D 不可逆性2. 体内信号转导的主体是AA 蛋白质B 小分子物质C 多糖D 脂质3．凡是由细胞分泌的，能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞间物质，称为第一信使，它属于DA 物理信号B 机械力C 生物体外信号D 化学信号3. 下列哪个不是细胞间化学信号分子的特点BA 特异性B 持续性C 时间效应各异D 复杂性4. 第三信使是下列哪种物质CA 花生四烯酸B 二十碳酸类C DNA 结合蛋白D 磷脂酰肌醇5. 基于调节第二信使的药物设计不是AA 维生素D 受体配体的药物设计B 调节cAMP 和cGMP 信号通路的药物设计C 调节激酶系统的药物设计D 调节钙的药物设计6. 下列哪个是基于调节第三信使的药物设计AA 过氧化物酶体增殖因子活化受体配体的药物设计B 磷酸二酯酶抑制剂活化受体配体的药物设计C 磷酸二酯酶V 的抑制剂活化受体配体的药物设计D 糖原合成激酶-3 抑制剂活化受体配体的药物设计7. 不是对信号转导系统的药物干预的选项是A 影响信号分子的药物B 影响信号接受系统的药物C 影响信号传输系统的药物D 影响细胞内信号转导系统的药物1. 生物体内嘌呤核苷酸的合成除了补救合成外，还有（）A. 从头合成B.中间合成C.最后合成D.中间体合成2. （）是嘧啶生物合成的重要中间体A. 天冬氨酸B.氨甲酰磷酸C.乳清苷酸D.谷氨酰胺3. 既是核酸生物合成的代谢产物，也是红细胞发育生长的重要因子的是（）A. 核苷B.磷酸C.戊糖D 叶酸4. 氨基嘌呤和甲氨嘌呤是最早用于肿瘤临床治疗的（）还原酶抑制剂A.血清铁蛋白B.黏蛋白C.二氢叶酸D.甲胎蛋白5. （）可以影响IMP 、AMP 或GMP 的形成，从而抑制DNA 和RNA 的合成A.次黄嘌呤B.鸟嘌呤C.腺甘酸D.巯嘌呤核苷酸6. 下列哪个不是反义药物与传统药物的区别（）A. 特异性较强B.信息量较大C.反义药物以核酸为靶点D 副作用可能较多1 在目前已知的500 多种药物作用靶标中，酶是最重要的一类，约占（）A.25%B.40%C.45%D.50%2. 酶的激活作用不包括以下（）A.酶原的激活B.酶的变构激活C.酶的共价修饰激活D.酶的活性位点激活3. （）定量的描述了稳态条件下酶催化反应的动力学参数。

高等药物化学---酶抑制剂-PPT课件

高等药物化学---酶抑制剂-PPT课件

35
H
+
H COO-
+NH
N H
C H2C
.. Nu
+
H COO-
+NH
Enz N
H
H2C
COOC
+NH Enz
N H
36
已知以下化合物是GABA 转胺酶的抑制 剂，调节中枢的兴奋和抑制过程，试说 明其作用过程。
COOH
NH2
37
COOH NH2
COOH N
N En-B: H
COOH N
N
COOH N
Py
NH2
CO2
H
+
H N
NH2 Py
H
N
H C
Py
NH2
H2N
N
鸟氨酸的代谢
41
O
F F
HC
H
O
NH2
FF C H
N Py
PyCHO NH2
FF O HC H O
N
C H
Py
FH
NH2
..
C
Enz-Nu
N
NH2
CO2
NH2 Py
二氟甲基鸟氨酸的抑制作用
42
HOOC NH2
NH2
HOOC NH2
20
置换反应型指向活性部位抑制剂
C H2C H C O C H2Cl NH SO2
C H3
21
+ C H 2 C H C O C H 2 Cl
NH
E-CH2
N
NH
SO2 Ph
CH2CHCOCH2 N
NH SO2 Ph
E-CH2

药物设计学(酶抑制剂含实例)

药物设计学(酶抑制剂含实例)

血管紧张
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ACE）
内皮细胞膜表面
素II受体
AngⅡ拮抗剂
缓激肽
缓激肽降解
氯沙坦 Antiotensin II
血管扩张 间接引起血压上升
Receptor Antagonists
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
（1）海因类化合物
索比尼尔（sorbinil)：第一个在体内具有较高活性的海因 类化合物。1978年，辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状 体AR和人胎盘AR的IC50分别为70和680nmol/L，因过敏 反应严重终止于临床实验；
M-16209：对人重组AR 的IC50 为51 nmo l·L - 1； SN K-860：在链氮霉素毒性鼠模型中，可以有效改善周围
疏水结 合口袋
疏水结 合口袋
甲硫氨酸
酶受到抑制 疏水结 合口袋
2、基于机理的不可逆抑制剂 （1）黄素参与的单胺氧化酶（MAO）抑制剂
控制机体内生物胺的水平， 如去甲肾上腺素的浓度
黄素（在单胺氧化酶上）
巴吉林 降压药
活性基团 酶不可逆失活
（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸
有机磷化合物
羟基
失活酶
酸
解磷定（PAM）等药物可与有机磷杀虫剂结合，使酶和 有机磷杀虫剂分离而复活。
巯基酶
路易士气
失活酶
酸
失活酶 二巯基丙醇（BAL） 巯基酶
结合物
不可逆 抑制剂
定向活性部位抑制剂 基于机理的抑制剂 伪不可逆抑制剂
二、设计原理和方法 1、定向活性部位不可逆抑制剂 （1）α-糜蛋白酶抑制剂

第三章基于生物活性肽的药物设计

第三章基于生物活性肽的药物设计
• 亚甲基硫醚被认为是一种能提供分子极性、柔韧性和 代谢稳定性的酰胺电子等排体。分子模型研究表明亚 甲基硫醚与肽和蛋白质的二级结构相一致。酰胺键被 亚甲基硫醚代替后，仍保留对肽骨架的立体限制性。
• 硫醚易被氧化为（R）-或（S）-构型的亚砜，得到的 亚甲基亚砜也是一种有用的酰胺电子等排体，它可产 生手性中心，为一种高限制性结构，具有较强的氢键 接受体能力（与亚甲基硫醚比较）。
（八）其他氨基酸类似物（构象限定）
二、肽链骨架的修饰
• 酰胺键在生物体内易被酶降解，为增强生物活性肽的代 谢稳定性，用不同的原子或基团代替酰胺键或将酰胺键 逆转，即通过生物电子等排置换法对肽骨架进行修饰是 类肽设计的重要方法。
• 肽骨架的改变会引起肽链构型、构象或拓扑学的改变， 并且在电性分布、疏水性、分子的偶极矩、氢键的形成 能力方面都发生改变，因而影响生物活性的强度，甚至 使作用翻转。
肽键的二面角ω、φ和ψ
• 由Cα-C1-N-Cα构成的肽键基本为 一平面，为180° ±10 ° ，呈反 式构象存在，角度用ω表示。
• 由C1-N-Cα-C1形成的两面角用φ 表征。
• 由N-Cα-C1-N形成的两面角为ψ。
二、机体中某些重要的内源性生物活性肽
（一）神经肽
1. P物质（substance P，SP） • 兴奋平滑肌和舒张血管而降低血压，拮抗吗啡和内
• 由于Nα-甲基化导致Nα上氢原子的减少，含有这类氨 基酸的肽其氢键形式与未甲基化的肽是不同的，Nα甲基酰胺键都有顺反异构。
• Nα-甲基化导致了酰胺键附近的空间位阻的增大，不 仅在构象限制方面，同时在防止或减少肽键酶解、增 加代谢稳定性和提高生物利用度方面都起了重要作用。
（七）引入D-氨基酸
• 在许多情况下，引入D-氨基酸能增强肽的生物活性， 现已应用于脑啡肽、生长激素释放因子和缩宫素等生 物活性肽类似物的研究中。如当脑啡肽分子中2位的 Gly被D-Ala取代，所得的类肽活性高且代谢稳定性增 强，而用L-Ala取代则无活性。

拟似物


1.酰胺键的逆转 该方法是将酰胺键[C(O)-NH-]中的羰基和亚氨基 的位置互换，得到N端的偕-二氨基烷基残基和C 端的2-烷基丙二酰基。这种修饰类型形成的拟似 物具有活性高、选择性强和代谢稳定的特点。
2.亚甲氨基
亚甲氨基（-CH2-NH-）C-N键可自由旋转。在 生理pH条件下，它的氨基能质子化，故不能 成为氢键受体。假肽拟似物中还原酰胺键在生 理pH条件下仍保持β-折叠的构象形式。但还 原后酰胺键更有柔韧性，常引入一些限制单位 成烷基亚甲氨基、氨甲酰亚甲氨基、N-烷酰亚 甲氨基和亚甲烷胺基，起维持构象作用。
焦鼓氨酸（pyroglutamic acid）存在于许多天然肽类中， 为一由N-酰化形成的Nα-Cα环状结构，并被引入生物活性 肽的拟似物中。如为增强促甲状腺素释放激素（TRH）的 稳定性，合成了高限制性衍生物2，3-亚甲基焦鼓氨酸， 含有该残基的TRH对酶降解的稳定性与母体相比得到明显 改善。
脯氨酸和β脯氨酸N上引入氨基或β和γ-环状氨基酸 都是为了避免顺反异构的可能性。在肽分子中引 入1-氨基脯氨酸与Pro相似，但因有一环外氨基， 故序列在前的酰胺键只能以反式构型存在
假肽设计 当多肽的一个或几个酰胺键被等排体取代得到的拟 似物称为（Pseudo- peptide）具有较强的抗酶解能 力，该方法针对酰胺键修饰后往往伴随分子大小、 立体形状 键角、杂化 、电性分布、亲水亲酯pKa 和氢键化能力等发生变化。结果不但增加了代谢稳 定性 还提高了对受体亚型的选择性、改变药理学 功能和改善药动学性质。以下介绍几种常用的修饰 类型:
肽类分子骨架的环化也可通过Nα原子分别与另一 个Nα原子(A)，侧链的N端(B和C)和C端（D）连接 形成环合物A、B、C和D。
2018/10/2 1

药物化学中的酶抑制剂设计和合成

药物化学中的酶抑制剂设计和合成酶抑制剂是一类能够干预酶活性的药物，它们通过与酶结合来调控反应速率，从而改变生物体内的生化过程。

在药物化学领域，酶抑制剂的设计和合成是一项重要的研究课题。

本文将针对药物化学中的酶抑制剂设计和合成进行详细介绍。

第一部分：酶抑制剂的设计1.1 酶抑制剂设计的基本原则酶抑制剂的设计需要考虑一系列的原则。

首先，酶抑制剂需要与目标酶结合，因此结构的相容性是至关重要的。

其次，酶抑制剂需要具有足够的亲和力，以在生物体内有效地与酶结合并发挥作用。

另外，酶抑制剂还应具备良好的选择性，即只对目标酶起作用而不干扰其他酶的功能。

1.2 酶抑制剂的设计策略针对不同的酶靶点，设计酶抑制剂的策略也各有不同。

常见的酶抑制剂设计策略包括活性位点竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、亲和辅基酶抑制剂和过渡态类似物等。

这些策略根据酶的作用机制和结构特点来选择，以实现更好的抑制效果。

1.3 酶抑制剂的合成方法在酶抑制剂的合成中，有多种常用的方法可供选择。

常见的合成方法包括有机合成、组合化学、高通量合成等。

根据酶抑制剂的结构和功能需求，选择最适合的合成方法，可以提高合成效率和产率，并且简化合成步骤。

第二部分：酶抑制剂的合成2.1 酶抑制剂合成的关键步骤酶抑制剂的合成过程中，存在一系列关键步骤。

首先，需要确定酶抑制剂的骨架结构，并设计有效的合成路线。

其次，进行关键中间体的合成和纯化。

接着，进行功能基团的引入和官能团的修饰，以增强酶抑制剂的活性和选择性。

最后，对合成产物进行表征和验证，以确保其结构的准确性。

2.2 酶抑制剂合成中的技术手段在酶抑制剂的合成过程中，有多种技术手段可供选择。

例如，可以利用高效液相色谱（HPLC）和质谱（MS）对中间体和产物进行分离和鉴定。

此外，核磁共振（NMR）可以用于酶抑制剂结构的确认。

在现代化学合成中，还可以利用计算化学和分子对接等方法对酶抑制剂进行理论模拟和优化设计。

第三部分：酶抑制剂的应用与前景3.1 酶抑制剂在药物研发中的应用酶抑制剂在药物研发领域具有广泛的应用。

药物设计学_肽拟似物医学共102页文档

8-1. 肽拟似物的发展
人们发现，许多天然活性肽具有激素、酶 抑制剂或底物、生长促进剂或抑制剂、神 经递质和免疫调节剂的作用，在内源性物 质中占有非常重要的地位。
活性肽是通过与相应受体分子结合呈现出 某些生物活性，以调控特殊的生理行为。
2020/3/28
一、肽的基本知识
1. 20种氨基酸
A、Hydrophobic amino acids
酸
Met(M)、Phe(P)、Tyr(Y)、Trp(W)
亲水 性氨 基酸
酸性 碱性 极性
Asp(D)、Glu(E) Lys(K)、Arg(R)、His(H)、 Ser(S)、Thr(T)、Asn(N)、Gln(Q)
特殊氨基酸 Cys(C)、Gly(G)、Pro(P)
2020/3/28
几种重要的不常见氨基酸
OH
CH3CH3
CO2H
CH2
肽键 OH
CONH2
在多肽链中，氨基酸残基按一定的顺序排列，这种排 列顺序称为氨基酸顺序
通常在多肽链的一端含有一个游离的-氨基，称为氨 基端或N-端；在另一端含有一个游离的-羧基，称为
羧基端或C-端。
氨基酸的顺序是从N-端的氨基酸残基开始，以C-端氨 基酸残基为终点的排列顺序。如上述五肽可表示为：
2020/3/28
2、肽拟似物的优点
保持某种能够产生所期望性质的构象，但是消除 或避免不希望的性质，提高亲和性和选择性。
通过结构改造，改变肽的物理化学性质（如溶解 度和离解度等）调整药代动力学性质（提高吸收 性和代谢稳定性）
消除肽结构，避免了免疫原性，降低毒性和不良 反应
可以是受体激动剂、抑制剂或拮抗剂
2020/3/28
二、肽类使用被限制的原因：

药物设计学

药物设计学在药物设计学中，酶抑制剂和肽拟似物是两个重要的研究领域。

酶抑制剂是一类能够抑制酶活性的化合物，而肽拟似物是一种模拟肽的化合物，能够模拟肽的结构和功能。

这两个研究领域的发展为药物设计提供了新的思路和方法。

酶抑制剂是一种可以选择性地抑制特定酶活性的化合物。

酶是生物体内一类重要的催化剂，参与了许多生物过程，包括代谢、信号传递和细胞增殖等。

因此，酶抑制剂可以作为药物设计的靶点，用于治疗疾病。

酶抑制剂的设计需要考虑酶与底物的相互作用，以及酶的催化机制。

常见的酶抑制剂包括竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂和不可逆抑制剂。

竞争性抑制剂通过与底物竞争结合位点抑制酶活性，非竞争性抑制剂则是通过与酶不同于底物结合位点的方式发挥作用。

不可逆抑制剂可以与酶共价结合，抑制酶永久地失去功能。

酶抑制剂的设计需要对酶的结构和功能进行深入了解，以便寻找更有效的抑制剂。

与此同时，肽拟似物的研究也是药物设计领域的一项重要内容。

肽是由氨基酸链组成的生物大分子，具有多种生物功能，如抗体产生、细胞信号传递等。

然而，肽药物的应用受到一些限制，如不稳定性、口服不良吸收性等。

为了克服这些限制，研究人员开始设计肽拟似物，这些化合物可以模拟肽的结构和功能，同时具有更好的药物性质。

肽拟似物的设计需要考虑肽的主要结构特征，如α-螺旋、β-折叠和疏水区域等。

通过对这些结构特征的模拟，可以设计出具有更好活性和稳定性的化合物。

总之，酶抑制剂和肽拟似物是药物设计学中两个重要的研究领域。

酶抑制剂可以作为治疗疾病的靶点，而肽拟似物可以用于设计更有效和稳定的肽药物。

这两个领域的发展为药物设计提供了新的思路和方法，并有望为疾病治疗带来新的突破。

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实例③ 实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE(血管紧张素转化酶,缓激肽酶)对血压的调节 (血管紧张素转化酶,缓激肽酶)
强烈收缩外周小动脉 促进醛固酮的 重吸收Na 和水, 重吸收Na+和水,增加血容量 血压上升 合成, 合成,分泌 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 醛固酮分泌 血管收缩 血管紧张素原 453个氨基酸 453个氨基酸 肾素 血管紧张素I 血管紧张素 无活性10肽 无活性10肽 10 血管紧张素转 化酶( 化酶(ACE) ) 缓激肽 血管扩张 体内调节血压的肾 血管紧张素II 血管紧张素 素-血管紧张素系统 活性8肽 活性8 大量存在于血管 内皮细胞膜表面
实例③ 实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE(血管紧张素转化酶,缓激肽酶)对血压的调节 (血管紧张素转化酶,缓激肽酶)
强烈收缩外周小动脉 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 血压上升 血管收缩 血管紧张素原 453个氨基酸 453个氨基酸 ACE 抑制剂 肾素 血管紧张素I 血管紧张素 无活性10肽 无活性10肽 10 血管紧张素转 化酶( 化酶(ACE) ) 缓激肽 血管扩张 促进醛固酮的合成, 促进醛固酮的合成, 分泌,重吸收Na 分泌,重吸收Na+和 水,增加血容量 醛固酮分泌
NH
SO 2 NHR
OH N H2N N N N H O
O
O
P O P OH OH OH
二氢叶酸 合成酶
N H
二氢喋啶焦磷酸酯
H2N
COOH
磺胺类药物的选择性: 磺胺类药物的选择性: 不影响人体的叶酸代谢 的叶酸代谢, 不影响人体的叶酸代谢, 二氢叶酸 (FAH2) 人体可从食物中摄取FAH 人体可从食物中摄取FAH2; 微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成FAH 对磺胺类药物都敏感, 微生物对磺胺类药物都敏感,微生物靠自身合成FAH2 ,一旦 叶酸代谢受阻, 叶酸代谢受阻,生命不能继续
构效关系
Captopril与ACE的作用 Captopril与ACE的作用
Hypothetical binding of inhibitors to ACE
S1 Zn R3 NH CH O C NH
++
S1 ' H R2 CH O C
S2'
O N CH C O
peptide inhibitor
②非竞争性抑制 反应模式 E+ S +I E复合物 抑制剂特点: 特点: a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合 抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合, a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合,底物与抑制剂之间 无竞争关系; 无竞争关系; b)抑制程度取决于抑制剂的浓度 抑制程度取决于抑制剂的浓度; b)抑制程度取决于抑制剂的浓度; c)一种旁若无人式抑制 c)一种旁若无人式抑制
一,酶抑制剂的类型及实例 抑制作用的类型: 抑制作用的类型:
(irreversible inhibition) ) 不可逆性抑制 抑制剂通常以共价键与酶活性中 心的必需基团相结合, 心的必需基团相结合,使酶失活
竞争性抑制 inhibition) (competitive inhibition) 可逆性抑制 非竞争性抑制 (reversible non-competitiveinhibition) (non-competitiveinhibition) inhibition) ) 反竞争性抑制 inhibition) (uncompetitive inhibition) 抑制剂通常以非共价键与酶或酶抑制剂通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可 逆性结合, 逆性结合,使酶的活性降低或丧失
缓激肽降解 间接引起血压上升
实例③ 实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE(血管紧张素转化酶,缓激肽酶)对血压的调节 (血管紧张素转化酶,缓激肽酶)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Angiotensin I 肾素 血管紧张素I 血管紧张素II 血管紧张素原 血管紧张素 血管紧张素 453个氨基酸 453个氨基酸 无活性10肽 活化 无活性10肽 活性8肽 活性8 10 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensinogen Angiotensin II 血管紧张素转 化酶( 化酶(ACE) Angiotensin-converting enzyme ) 缓激肽 缓激肽降解 失活 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro Bradykinin
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶
O
磺胺家族的发展
O H 2N S O DDS (antileprosy) O H 2N S O O C 4H 9 N H C N H O S NH2
N HS N H Cl CH3
H 3C N H 2N N
CH3 N NH2
Methylthiouracil (antithyroid)
E+P
EI + S
③反竞争性抑制 反应模式 E+ S ES +I ESI
特点: 特点: a)抑制剂只与酶-底物复合物结合; a)抑制剂只与酶-底物复合物结合; 抑制剂只与酶 b)抑制程度取决于抑制剂,底物的浓度; b)抑制程度取决于抑制剂,底物的浓度; 抑制程度取决于抑制剂 一种条件性抑制. c) 一种条件性抑制.
①竞争性抑制剂 竞争性抑制作用:抑制剂与底物竞争酶的活性中心, 竞争性抑制作用:抑制剂与底物竞争酶的活性中心, 阻碍酶底物复合物的形成,使酶的活性降低. 阻碍酶底物复合物的形成,使酶的活性降低. 磺胺类药物抑制细菌生长. 磺胺类药物抑制细菌生长.
底物 酶 反应模式 E S ES → E + P 酶-底物 产物 底物 抑制剂 I Ki 复合物 酶-抑制剂 EI 抑制剂 复合物 特点 结构类似; A)I与S结构类似; 抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度; B)抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度; 排斥性抑制. C)排斥性抑制. 丙二酸(延胡索酸)与琥珀酸(丁二酸) 丙二酸(延胡索酸)与琥珀酸(丁二酸)竞争琥珀酸脱氢酶
缓激肽降解 间接引起血压上升
1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽 Teprotide, 20881), ),–谷 (Teprotide,SQ 20881), 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 但口服无效. 可抑制ACE ,但口服无效. 羧肽酶抑制剂研究 1973底 发表羧肽酶抑制剂研究结果: 1973底,发表羧肽酶抑制剂研究结果: –活性中心含有Zn2+,附近有一正电荷, 活性中心含有Zn 附近有一正电荷, 活性中心含有 双电荷酶抑制剂(琥珀酰脯氨酸 脯氨酸) ACE有特异性抑制作 双电荷酶抑制剂(琥珀酰脯氨酸)对ACE有特异性抑制作 用,但作用很弱 二肽衍生物构效关系: 二肽衍生物构效关系: 模拟C 模拟C末端的二肽结构具有高抑制活性 琥珀酰脯氨酸的活性增强15甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强15 20倍 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强15-20倍 巯基对Zn 亲和力更大;巯基取代羧基 取代羧基, 巯基对Zn2+亲和力更大;巯基取代羧基, 巯基烷酰基脯氨酸对ACE ACE的抑制活性增大 巯基烷酰基脯氨酸对ACE的抑制活性增大 1000倍 1000倍
E+P
可逆性酶抑制剂实例: 可逆性酶抑制剂实例:
实例① 实例① 黄嘌呤氧化酶抑制剂
痛风
OH N N N H N 黄嘌呤氧化酶 HO N N N H
嘌呤代谢
OH
尿酸过多
OH N 黄嘌呤氧化酶 N N N H N
HO
OH
次黄嘌呤
N
OH
黄嘌呤
OH N N
尿酸
黄嘌呤氧化酶
N N N H HO
N N H
别嘌醇
O O C
R2 CH2 CH
O C N CH C
O
carboxyalkylproline
O
R2 S CH2 CH
O C N CH C
O
mercaptoalkylproline
O
卡托普利(开博通, 卡托普利(开博通,Captopril ): 巯基- 甲基丙酰- 脯氨酸;二肽,两个手性碳(S (S, D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸;二肽,两个手性碳(S,S) 第一个口服ACE抑制剂, ACE抑制剂 第一个口服ACE抑制剂,活性超过替普罗肽 作用:舒张外周血管,降低醛固酮分泌,影响钠离子的重吸收, 作用:舒张外周血管,降低醛固酮分泌,影响钠离子的重吸收, 降低血容量 不良反应: 不良反应: 皮疹,嗜酸性白细胞增高, 皮疹,嗜酸性白细胞增高,味觉丧失及蛋 白尿, 白尿,与结构中的巯基有关
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸
结构极为相似: 结构极为相似: 0.23nm 分子大小 电荷分布
H2N
O O 0.67nm
H N H
O 0.24nm RN S O
-
H N H 0.69nm
SO2 NHR
N H2N
OH N N
OH N H2N N N N H NH COOH
H2N
OH N H2N N N N H O
O
O
P O P OH OH OH
二氢叶酸 合成酶
H2N
N
OH N
N H
N
NH
COOH
二氢喋啶焦磷酸酯
DNA合成中所必需的嘌 为DNA合成中所必需的嘌 呤,嘧啶碱基的合成提供 一个碳单位