RAS及抑制剂

肝癌药物新成果—RAS抑制剂肝癌给患者带来的痛苦是难以想象的，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。

肝癌到了晚期再进行治疗的话，难度会变得相当大，往往存在不易控制转移，预后差的特点。

有些患者也是可以进行手术治疗的，不过主要是针对身体素质好，且转移部位单一，瘤体较小的肝癌患者，但手术切除容易导致复发，甚至引起严重并发症，多不主张手术治疗。

由于肝癌患者晚期身体状况较差，多数易发生扩散转移，治疗时要以控制症状、增强疗效、提高患者免疫力为原则。

部分患者可考虑化疗或者放射治疗，但须考虑患者的承受能力，根据具体的病情和患者综合素质选择。

靶向治疗也成为了癌症晚期较主要的治疗方法之一，因为很多患者都会发生不同类型的基因突变，所以靶向药物也就应运而生。

经过放疗后的肝癌患者有可能产生一系列的功能紊乱与失调，如精神不振，食欲下降，身体衰弱，疲乏，恶心呕吐，食后胀满等副作用。

而且大多数肝癌晚期患者都会有肝功能的减损，故饮食宜选用清淡、易消化，不宜进食过多高蛋白、高脂肪食品，因高蛋白、高脂肪饮食会加重肝脏、肾脏的负担，甚至可能诱发肝性脑病（肝解毒能力下降，过多的蛋白质分解产生大量的氨积聚在血液中，进入大脑使患者出现精神症状甚至昏迷、死亡）。

化疗其实主要就是使用药物来杀死肝癌细胞，所以对患者的身体会有较大的副作用。

对肝癌较为有效的药物以CDD[P为首选，常用的还有5Fu、阿霉素（ADM）及其衍生物、丝裂霉素、VP16和氨甲喋呤等。

一般认为单个药物静脉给药疗效较差。

采用肝动脉给药和（或）栓塞，以及配合内、外放射治疗应用较多，效果较明显。

对某些中晚期肝癌无手术指征，且门静脉主干癌栓阻塞不宜肝动脉介入治疗者和某些姑息性手术后患者可采用联合或序贯化疗。

靶向治疗是药物能够直接作用于发生突变的位点，更为准确地抑制癌细胞的增生与分化，成为治疗癌症的一个重要手段。

在服用靶向药物前，需做基因检测来判断发生突变的基因类型，才能对症下药。

血管紧素转换酶抑制剂和血管紧素受体阻断剂如何选用友祥秀凤阜宁县中医院阜宁 224400肾素-血管紧素-醛固酮系统（RAS）是机体最为复杂的循环和局部神经-分泌-体液调节系统。

RAS功能的正常发挥不仅在心血管疾病的发生、发展和转归中起着重要作用，在肿瘤、炎症、免疫、代、发育、衰老等体绝大多数生理功能和疾病发病机制方面均发挥着重要作用。

1.RAS组成：肾素由肾小球旁细胞分泌，主要作用是将由肝脏合成的血管紧素原水解成血管紧素I（Ang I），Ang I在肺、肾脏等组织中经血管紧素转换酶（ACE）作用后生成血管紧素II（Ang II），Ang II作用于血管平滑肌的血管紧素受体，可使全身的微动脉收缩，血压升高。

此Ang II是体最强的缩血管物质之一，在整个系统功能的发挥中起到头等重要的作用。

Ang II还作用于交感神经末梢的血管紧素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多，进一步升高动脉血压。

Ang II还可以强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，后者可促进肾小管对钠重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。

有专家将Ang II描述成RAS中最为关键的效应分子，因为在这一系统中，从血管紧素原到Ang II的分子变迁过程是一个多级、连续的反应链。

这其中有生物活性的除了Ang II外，还包括Ang Ⅲ、Ang Ⅳ、Ang （1-7）、Ang （1-9）等，而Ang II无疑是其中最活跃、作用强度最大的分子。

ACE不仅催化Ang I 生成Ang II，还同时使Ang （1-7）及缓激肽降解，目前的研究发现Ang （1-7）及缓激肽具有心血管保护作用。

有生物活性的血管紧素与功能各异的不同受体结合，发挥不同的生物学效应。

这些受体包括AT1R、AT2R、AT3R、AT4R、Mas、胰岛素调节的氨肽酶（IRAP）等。

2.ACEI与ARB作用机制ACEI能竞争性地阻断Ang I转化为Ang II，从而降低循环和局部的Ang II水平，抑制其产生的氧化、炎性细胞黏附和纤维化等病理生理效应。

ras蛋白名词解释RAS蛋白是一种重要的信号转导分子，它在细胞内起着调控细胞增殖、分化和存活的关键作用。

RAS蛋白家族包括Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog (HRAS)、Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) 和 Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog (NRAS)三种成员。

RAS蛋白是一个GTP酶，在细胞内起着开关的作用。

当RAS蛋白结合到GTP时，它会被激活，并通过下游信号通路传递细胞生长和分化的信号。

而当RAS蛋白结合到GDP时，则处于不活跃状态。

RAS蛋白通过与其下游效应器相互作用，调控多个信号通路的激活。

其中一个重要的下游信号通路是MAPK（Mitogen-activated protein kinase）信号通路，它参与了细胞生长和分化的调控。

当RAS蛋白激活后，它可以通过激活MAPK通路，导致细胞核内的转录因子激活，从而调节基因表达，影响细胞的生物学功能。

RAS蛋白还可以通过调节PI3K（Phosphoinositide 3-kinase）信号通路，影响细胞的存活和增殖。

当RAS蛋白激活后，它可以激活PI3K，进而激活Akt信号通路，促进细胞的生长和存活。

此外，RAS蛋白还能调节细胞骨架的重排和细胞黏附，影响细胞迁移和浸润的能力。

RAS蛋白因其突变与一系列肿瘤的发生密切相关，成为人类研究的热点。

突变的RAS蛋白会导致其不受正常调控，在细胞内不断处于活跃状态，进而促进细胞的异常增殖和肿瘤形成。

据研究表明，RAS突变在多种癌症中广泛存在，如胰腺癌、结直肠癌和肺癌等，成为了药物靶点的重要候选。

因为RAS蛋白在细胞增殖和肿瘤发生中的关键作用，研究人员一直努力寻找RAS蛋白的调控机制和抑制剂。

尽管RAS蛋白目前被认为是难以靶向的，但在近年来的研究中，一些新的药物靶向RAS蛋白的策略已经取得了一定的进展，为RAS相关疾病的治疗提供了新的希望。

肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展心力衰竭（简称：心衰）是各种心血管疾病的严重和终末阶段，被称为“心脏病最后的战场”。

根据《中国心血管病报告》显示，中国35岁至75岁人群中，慢性心衰患病率为0.9％[1]，且随着年龄增加显著上升。

肾素－血管紧张素系统（RAS）参与了心衰的发生与发展，研究证实通过抑制RAS可扩张血管、降低心脏负荷、抑制心室重构、抑制交感神经系统，改善心衰患者预后。

自上世纪八九十年代首次证实RAS抑制可使心衰患者获益至今，RAS抑制剂已被公认是治疗心衰最重要的药物之一。

1 RAS抑制剂药物类型传统的RAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（ARB）。

最近上市的沙库巴曲/缬沙坦是全球首个血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂（ARNI），主要由缬沙坦和沙库巴曲按1:1 的比例结合而成。

不过二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式存在。

其中沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药物，其最小晶体结构是由阴离子部分（6 个分子的沙库巴曲和6 个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18 个钠盐）和15 个分子的水组成[2]。

沙库巴曲缬沙坦通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。

2 ARNI在射血分数减低型心衰（HFrEF）中的应用进展PARADIGM－HF 研究是一项大规模的Ⅲ期临床试验，该研究纳入了8442 例NYHA 分级为Ⅱ～Ⅳ级的HFrEF患者（纳入标准：LVEF≤35％、利钠肽水平升高以及之前至少接受4 周的依那普利（10 mg/d）或同等剂量的ACEI/ARB 类药物治疗），随机分配到沙库巴曲缬沙坦组（200 mg，每日2 次）和依那普利组（10 mg，每日2 次），持续随访27 个月，观察的终点指标是因心衰住院或因心血管疾病死亡时间。

研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使终点事件发生率下降20％，全因死亡率下降16％，心血管病死率下降20％，因心衰住院率下降21％。

RAS抑制剂减少蛋白尿，保护肾脏已有多项RCT研究证实，RAS抑制剂治疗在有效减少蛋白尿的同时能够保护肾脏，延缓慢性肾脏病的进展。

REIN和MICRO-HOPE研究结果表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗可减少非糖尿病及糖尿病患者的尿蛋白排泄率，降低心血管事件的风险。

AIPRI研究显示，对于合并慢性肾功能不全的患者，贝那普利与安慰剂相比，可使轻中度慢性肾功能不全患者发生肾脏终点事件（血清肌酐水平增加1倍、进入终末期肾脏病或死亡）的危险性减少38% 。

ESBARI研究证实，即便是血清肌酐值>3mg/dl的晚期（第4期）肾功能不全患者，用ACEI（贝那普利）治疗36个月时蛋白尿减少52%，内生肌酐清除率下降的危险降低24%，发展至终末期肾脏病的风险降低40%，主要终点减少43%（图2），并且ACEI对肾功能的保护独立于其降压作用。

同样，血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（ARB）使2型糖尿病患者尿白蛋白/肌酐比值降低35%，达到肾脏硬终点的危险性降低16%。

由于蛋白尿（微量白蛋白尿）也是预示心血管事件的危险因素，因此减少蛋白尿也可能改善心血管病预后。

RENAAL研究结果表明，ARB减少2型糖尿病因心力衰竭而住院的次数，但不影响心血管的联合终点率（死亡和致残）。

目前尚无更多循证医学证据表明干预蛋白尿能改善慢性肾脏病人群的心血管病预后。

增加RAS抑制剂的抗蛋白尿效应尽管已有研究表明，增加RAS抑制剂的剂量可能会增强其抗蛋白尿作用，但针对蛋白尿的治疗能否改善慢性肾脏病的预后硬终点尚无循证医学证据。

为探索RAS抑制剂抗蛋白尿的最佳剂量及其对肾脏预后的影响，我们近年在中国慢性肾脏病人群中进行了一项前瞻、随机、开放标签、终点分析设盲的单中心临床研究——ROAD（Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses，最佳抗蛋白尿剂量的肾脏保护）试验。

该研究共纳入360例有临床蛋白尿(尿蛋白定量>1.0g/d，超过3个月)和肾功能减退（血肌酐133～442 mmol/L）的非糖尿病慢性肾脏病患者，随机分入4组。

肾素—血管紧张素系统抑制剂治疗心力衰竭的循证依据作者：高秀芳施海明来源：《上海医药》2013年第17期摘要：肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system， RAS）抑制剂在心力衰竭治疗中具有不可替代的地位。

本文简述RAS抑制剂的作用机制、分类和临床应用，着重回顾RAS抑制剂用于治疗心力衰竭的各项重要临床试验结果。

现有的临床证据表明，血管紧张素转化酶抑制剂仍是心力衰竭治疗的“基石”，其地位尚无其他RAS抑制剂能够替代。

对血管紧张素转化酶抑制剂不能耐受时可以血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替代，但目前没有足够的证据支持这两类药物联合用药治疗心力衰竭。

肾素抑制剂是一类新药，至今还无临床证据支持其用于心力衰竭治疗，且不良反应也值得关注。

关键词心力衰竭肾素-血管紧张素系统抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂肾素抑制剂中图分类号：R972 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）17-0010-05肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system， RAS）是一种激素系统，当大量失血或血压下降时被启动，能协助调节体内的血压与细胞外液量（体液平衡）。

任何原因引起血压下降时都会引起肾灌注下降和交感-肾上腺髓质系统兴奋，从而促使肾脏近小球细胞分泌肾素。

肾素会催化血管紧张素原水解产生血管紧张素（angiotensin， Ang）Ⅰ。

AngⅠ基本没有生物学活性，在肺循环中经血管紧张素转化酶（angiotensin-converting emzyme， ACE）剪切C-末端的2个氨基酸残基而转化为AngⅡ。

AngⅡ具有强力的血管收缩作用，可使血压升高。

此外，AngⅡ还会刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。

醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，由此增加体液容量、升高血压。

心力衰竭患者的RAS持续过度激活，使血循环及组织中的AngⅡ等缩血管物质浓度升高，导致心室后负荷增加；同时会使醛固酮过度分泌，引起水-钠潴留，导致心室前负荷增加。