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![复方利血平片中多种组分含量的测定方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/a13fb3a7fe4733687f21aa0d.png)
专利名称：复方利血平片中多种组分含量的测定方法专利类型：发明专利
发明人：李运莉,尚琳,李慧蓉,薛欢鸽,牛慧敏,夏振华申请号：CN202010911298.7
申请日：20200902
公开号：CN111912925A
公开日：
20201110
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及药物组分的含量测定方法，具体地，本发明涉及复方利血平中多个组分含量的离子抑制色谱法测定方法。
该方法使得可以在硫酸双肼屈嗪、维生素B1和维生素B6的测定中进行梯度洗脱，并同时洗脱利血平、氢氯噻嗪和盐酸异丙嗪，进而延长色谱柱的使用寿命。
本发明的方法改善了利血平、盐酸异丙嗪和氢氯噻嗪测定时的杂质峰问题。
本发明还提供了泛酸钙的测定方法。
申请人：亚宝药业集团股份有限公司
地址：044600 山西省运城市芮城县富民路43号
国籍：CN
代理机构：北京柏杉松知识产权代理事务所(普通合伙)
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HPLC法同时测定复方利血平氨苯蝶啶片中3组分的含量论文HPLC法同时测定复方利血平氨苯蝶啶片中3组分的含量论文目的建立测定复方利血平氨苯蝶啶片中氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪和氨苯蝶啶含量的方法。
方法采用高效液相色谱法，以氰基柱(4.6 mm × 250 mm，10μm)为色谱柱，以0.01 mol/L庚烷磺酸钠溶液（用体积分数20%磷酸调节pH值至2.7）?乙腈（体积比85∶15）为流动相，流速1.0 mL/min，检测波长为316 nm。
结果氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪和氨苯蝶啶分别在60～180 μg/mL的浓度范围内有良好的线性关系(r=0.999 9)；氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪和氨苯蝶啶平均加样回收率分别为100.2%、100.1%和100.3%，RSD值分别为0.36%、0.85%和0.83%（n=9）。
结论本方法简便、快速、准确度高，可用于复方利血平氨苯蝶啶片的质量控制。
Abstract:Objective To establish an HPLC method for simultaneous determination of hydrochlorothiazide, dihydralazine sulfate and triamterene in compound reserpine? triamterene tablets. Method Samples were analyzed on a reversed?phase CN column (4.6 mm × 250 mm，10 μm) with 0.01 mol/L sodium heptanesulfonate (adjusted with 20% H3PO4 topH2.7)?acetonitrile (85∶15) as mobile phase. The flow rate was 1.0mL/min and the detection wavelength 316 nm. Results The calibration curves were linear over the range of 60～180 μg/mL(r=0.999 9) for hydrochlorothiazide, dihydralazine sulfate and triamterene. The average recoveries were 100.2% (RSD=0.36%, n=9) for hydrochlorothiazide, 100.1% (RSD=0.85%, n=9) for dihydralazine sulfate, and 100.3% (RSD=0.83%, n=9) for triamterene. Conclusion The method is simple, sensitive and accurate, which could be used for the quality control of compoundreserpine?triamterene tablets.Key words:HPLC；compound reserpine?triamterene tablets；hydrochlorothiazide；dihydralazine sulfate； triamterene复方利血平氨苯蝶啶片是由氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、氨苯蝶啶和利血平制成的复方制剂，用于治疗轻、中度高血压，氢氯噻嗪和氨苯蝶啶合用能增强利尿作用，硫酸双肼屈嗪和利血平合用对降压效果有协同作用，收载于国家药品标准：化学药品地方标准上升国家标准第十三册［1］。
HPLC法测定复方利血平片中硫酸双肼屈嗪的含量吴勇【摘要】目的建立HPLC法测定复方利血平片中硫酸双肼屈嗪含量的方法.方法采用SunfireTM C18色谱柱;甲醇-0.1%己烷磺酸钠溶液(磷酸调节pH=3.0±0.1)(30:70)为流动相;流速为1.0 ml·min-1;检测波长为308 nm.结果硫酸双肼屈嗪的线性范围:10.11～50.55 μg(r=1.000 0);平均回收率为98.18%,RSD 为1.30%(n=4).结论该方法操作简单、快速、准确,可用于复方利血平片中硫酸双肼屈嗪含量测定.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2011(015)006【总页数】2页(P695-696)【关键词】高效液相;硫酸双肼屈嗪;复方利平片【作者】吴勇【作者单位】安徽省马鞍山市药品检验所,安徽,马鞍山,243000【正文语种】中文复方利血平片(曾用名复方降压片)是临床广泛应用的降血压药，主要用于早期和中期高血压。
是一个复杂的多组分药物，主要由利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪、维生素B1、维生素B6、混旋泛酸钙、三硅酸镁、氯化钾及适量辅料组成。
硫酸双肼屈嗪通过扩张小动脉，增加心排血量，从而使周围血管阻力下降而达到降血压的作用。
原标准收载于化学药地标升国标第十四册中［1］，仅对其中几个有效成分进行定性鉴别，没有含量测定。
对本品中其它成分的测定有所报道［2～5］，但对硫酸双肼屈嗪研究较少，本文参考关文献［6，7］利用HPLC对该制剂中硫酸双肼屈嗪进行含量测定，本法简单，可操作性强。
为控制复方利血平的内在质量提供参考。
1.1 仪器 Waters e2695液相色谱仪(美国Waters公司);Waters 2998 Photodiode Array Detecter二极管阵列检测器(美国Waters公司);Empower色谱工作站(美国Waters公司);BP211 D电子天平(德国Sartorius公司);DZF-6050真空干燥箱(上海恒科科学仪器有限公司);PHS-3C型酸度计(上海雷磁分析仪器厂);SB3200超声仪(上海必能超声有限公司)。
中国药典2015年版复方利血平片分钟，放冷，再精密加对照品溶液（l)5m l,用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。
按外标法以峰面积分别计算呋塞米与盐酸阿米洛利的含量，即得。
【类别】利尿药。
【贮藏1遮光，密封保存。
复方利血平片Fufang Lixueping PianCompound Reserpine Tablets本品含利血平（C33H4Q N209)应为标示量的85.0%〜115.0%；含氢氣噻嗪（C7H8C1N3()4S2)、盐酸异丙嗪(C17H20N2S*HC1)、维生素B^C^H n C l^O S•H C1)、维生.H C1)与硫酸双肼屈嗪（C8H1C)N6•H2S04)均应为标示量的90. 0%〜110. 0%。
【处方】利血平32m g氢氣噻嗪3.lg硫酸双肼屈嗪4.2g盐酸异丙嗪2.lg维生素氏1.0g维生素B61-O g泛酸钙1.O g三硅酸镁30g氣化钾30g辅料适量制成1000片【性状】本品为类白色至微黄色片或薄膜衣片、糖衣片，除去包衣后，显类白色至微黄色。
【鉴别】（1)在利血平、氢氯噻嗪与盐酸异丙嗪含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液中三主峰的保留时间应与对照品溶液中相应三主峰的保留时间一致。
(2)在硫酸双肼屈嗪、维生素B,与维生素B s含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液中三主峰的保留时间应与对照品溶液中相应三主峰的保留时间一致。
(3)取本品10片，除去糖衣，研细，置蒸发皿中，加热炽灼除去可能含有的铵盐，放冷，转移到具塞锥形瓶中，加水10m l 溶解,过滤，滤液转移到烧杯中，再加入0.1%四苯硼钠溶液与醋酸，即生成白色沉淀。
(4)取本品10片，除去糖衣，研细，置烧杯中，加水20m l 使溶解，过滤，取滤液5m l置具塞试管中，加氢氧化钠试液2.5m l,加铁氰化钾试液0. 5m l与正丁醇5m l,强力振摇2分钟，放置分层，置紫外光灯下检视，上面的醇层显强烈的蓝色荧光;加酸使成酸性，蓝色荧光消失；再加碱使成碱性，荧光又显出。
复方利血平稳定性的研究前言复方利血平片是肾上腺素能神经抑制药，主要用于对早期和中期高血压病的治疗。
其主要成分包括利血平，硫酸双肼屈嗪，氢氯噻嗪，维生素B1，维生素B6，盐酸异丙嗪，泛酸钙，氯化钾，三硅酸镁和辅料适量。
利血平可阻止肾上腺素能神经末稍内介质的贮存，将囊泡中具有升压作用的介质耗竭；硫酸双肼屈嗪为血管扩张药，可松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力；氢氯噻嗪则为利尿降压药。
三药联合应用具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了各药物的使用剂量和不良反应的发生；与此同时，氢氯噻嗪能增加硫酸双肼屈嗪与利血平的降压作用，还能降低它们的水钠潴留的副作用。
复方利血平片降压作用温和、缓慢而持久，效果良好，副作用少。
停药后几周内仍具有降压作用。
尽管持续给药，降压作用也不会超过临界点。
但是由于复方利血平片中药物成分复杂，药物原料在高温、高湿、光照等条件变化下的稳定性不明确，各种药物成分之间、药物成分与辅料之间的相容性不明确，有待进一步的研究。
已有的复方利血平片质量标准中，各种药物成分的含量均一性有待进一步提高，处方和工艺条件需要进一步优化，药片的稳定性等都有待进一步的改善。
课题以研究复方利血平片的质量和稳定性为目的，通过加速试验，对不同配方的复方利血平片的原辅料稳定性进行研究，对处方进行优化筛选，确定具有较高稳定性的复方利血平片的质量标准。
首先，根据复方利血平的分析方法。
分别测定复方利血平的原料，其中，维生素B1、维生素B6、硫酸双肼屈嗪的测定采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，检测波长为210 nm，流速为1.0 mL•min-1，以0.2% 己烷磺酸钠（用冰醋酸调节pH=3.5）―甲醇―乙腈（75:20:5）为流动相；另外一组，利血平、盐酸异丙嗪、氢氯噻嗪的测定采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，检测波长为268 nm，流速为1.0 mL•min-1，以50 mmol/L磷酸二氢钾溶液―甲醇（90:10）（pH=3.0）为流动相A，乙腈为流动相B，采用梯度洗脱的方式进行洗脱。
专利名称：一种复方利血平氢氯噻嗪片的成分含量测定方法专利类型：发明专利
发明人：黄诺哲,黄莹,严全鸿
申请号：CN202210443357.1
申请日：20220425
公开号：CN114660213A
公开日：
20220624
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种复方利血平氢氯噻嗪片的成分含量测定方法，属于药品质量检测技术领域，所述的复方利血平氢氯噻嗪片的成分含量测定方法，包括以下步骤：取复方利血平氢氯噻嗪片，配制成供试品溶液；将供试品溶液采用液相色谱仪分析，得到色谱图；以外标法通过色谱图的峰面积计算出待测成分的含量；所述液相色谱仪分析的色谱条件包括：以庚烷磺酸钠溶液为流动相A，以乙腈为流动相B进行梯度洗脱。
本发明所述的成分含量测定方法能有效的简化样品的前处理过程，缩短实验时间，具有良好的专属性，精密度，重复性及耐用性，能够实现样品中利血平、氢氯噻嗪、罗通定、维生素B6、甲基橙皮苷中的一种至五种的成分含量测定。
申请人：广东省药品检验所(广东省药品质量研究所、广东省口岸药品检验所)
地址：510000 广东省广州市黄埔区神舟路766号
国籍：CN
代理机构：广州三环专利商标代理有限公司
代理人：许羽冬
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复方利血平片所含成分的测定方法综述黄雪丽; 刘敏; 曹蕾; 孔秀芹; 马扬光【期刊名称】《《广州化工》》【年(卷),期】2019(047)018【总页数】3页(P31-33)【关键词】复方利血平片; 高效液相色谱法; 含量测定【作者】黄雪丽; 刘敏; 曹蕾; 孔秀芹; 马扬光【作者单位】泰州医药高新技术产业园区管理委员会公共平台服务中心江苏泰州225300【正文语种】中文【中图分类】R917复方利血平片为常用抗高血压药，曾用名复方降压片，是一种复方制剂，适用于中早期高血压；含有丰富的生物活性成分，应用广泛。
其处方为每片含利血平0.032 mg，氢氯噻嗪3.1 mg，维生素B6 1.0 mg，维生素B1 1.0 mg，混旋泛酸钙1.0 mg，三硅酸镁30 mg，氯化钾30 mg，硫酸双肼屈嗪4.2 mg，盐酸异丙嗪2.1 mg及辅料适量。
随着近几年科学研究的深入，国家药品标准对于复方利血平片的质量标准也日趋完善，现行标准《中国药典》2015年版第二部[1]，对于利血平、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪、维生素B1和维生素B6的鉴别检查与含量测定虽已有规定。
但复方利血平片作为一个复杂的多组分制剂，处方中的各成分化学性质差别很大，含量差别也很大，它们的药理药效作用是多种成分综合起作用的结果，若摄入过少，达不到治疗目的；摄入过量，则会引起各类不良反应，因此各类成分含量必须要控制在一定范围内。
因此，对于复方利血平片的研究需系统全面。
下面就复方制剂中化学成分的存在形式、化学性质、药理作用、处理方法、含量测定(包括单个含量测定及多种组分同时测定)等几个方面进行了归纳总结，以期为全面探究同时测定多种活性成分提供切实依据。
1 单一组分的研究1.1 利血平利血平(Reserpine，RSP)是一种存在于夹竹桃科萝芙木属植物中具有降压作用的吲哚型生物碱，在催吐萝芙木中含量最高可达1%。
易溶于氯仿、二氯甲烷、冰醋酸，能溶于苯、乙酸乙酯，稍溶于丙酮、甲醇、乙醇、乙醚、乙酸和柠檬酸的稀水溶液。
遇光不稳定，易分解变色，应遮光保存。
利血平能降低血压和减慢心率，作用缓慢、温和而持久，对中枢神经系统有持久的安定作用，是一种很好的镇静药。
早在1987年，张胜强等[2]就采用高效液相色谱法测定复方利血平片中利血平的含量。
由于利血平含量少，以甲醇-水为流动相很难分离出微量的利血平，故加入冰醋酸以改善分离和调整出锋次序。
王昕等[3]通过试验，确定以乙腈-水(41:59)为流动相，并用高氯酸调节pH值至2.15±0.05时，利血平峰与其他成分色谱峰分离效果最好。
梁选革等[4]对各种流动相进行考察后发现，以乙睛-水(60:40)为流动相可较好地把利血平与相邻成分杂质峰分离，理论塔板数可达3900以上。
他们还比较多种色谱柱，最后选取phenomenex C18为实验用色谱柱。
张莉等[5]在比较紫外检测器与荧光检测器后，选择了响应值较高的荧光检测器；在进行流动相实验优化时，发现以乙腈-1%氯化铵溶液(46:54)为流动相、50%乙腈为溶剂时，综合结果较好。
实验表明，测定利血平时，在常规流动相中加入弱酸(如冰醋酸、高氯酸和氯化铵等)改善分离效果良好。
1.2 氢氯噻嗪氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)为白色结晶性粉末；无臭，味微苦；溶于丙酮、苯、乙醚、氯仿、四氯化碳和乙醇，难溶于水。
是复方利血平片中的一个主要成分，具有利尿、降压的作用；与利血平、硫酸双肼屈嗪合用时，可以增强两者的降压作用。
方东伟[6]采用高效液相色谱法测定复方利血平片中氢氯噻嗪的含量，色谱柱为C18柱，流动相为乙睛-水(12:88)，检测波长为272 nm。
张火旺在同样条件下测定复方利血平片中氢氯噻嗪的含量[7]。
吴红英等[8]改进了实验条件，因氢氯噻嗪在乙醇溶液中能较好的溶解，对不同浓度的乙醇进行考察，发现50%的乙醇溶液溶解性好；结果发现以乙腈-甲醇-水(10:10:80)为流动相，达到效果最好。
张华等[9]选择了不同比例甲醇-水、甲醇-乙腈-水、甲醇-0.1%庚烷磺酸钠溶液、甲醇-乙腈-0.1%庚烷磺酸钠溶液、甲醇-0.1%己烷磺酸钠做预试验，发现甲醇-0.1%己烷磺酸钠溶液(磷酸调节pH=3.0±0.1)综合结果较好。
吴迪等[10]只要求样品制成溶液，且选用制备简单、含酸的流动相。
作者调整甲醇和水的比例并调节pH值后，既避免了氢氯噻嗪峰的拖尾现象，又使得样品中各杂质峰能与氢氯噻嗪峰有效分离。
最终选定甲醇-水的流动相组成(70:30，用磷酸调pH为3.1)用于本次分析。
实验表明，对于氢氯噻嗪的含量测定同样采取C18柱，常规流动相，但是加入少量乙醇做为流动相或者少量离子对试剂调节pH后，分离效果更佳。
1.3 硫酸双肼屈嗪硫酸双肼屈嗪(Dihydralazine Sulfate)为白色或微黄色结晶性粉末，无水物为黄色粉末；无臭，味微苦，在沸水中略溶，在水或乙醇中微溶。
硫酸双肼屈嗪是一种降压药，其通过扩张小动脉，增加心排血量，使周围血管阻力下降，从而达到降血压的目的。
吴红英等[11]采用反相离子对色谱法，使用Agilent Eclipse XDB-C18色谱柱，乙腈-甲醇-1.2%庚烷磺酸钠溶液(磷酸调节pH=2.5±0.1)(20:10:70)为流动相，检测波长为310 nm。
李婕等[12]发现溶液pH值对复方利血平片中硫酸双肼屈嗪的稳定性有较大影响，硫酸双肼屈嗪随溶液pH值的升高而降解加速。
吴勇[13]在考察了多种流动相，发现甲醇-0.1%己烷磺酸钠溶液(磷酸调节pH=3.0±0.1)为流动相，效果最佳。
实验表明，硫酸双肼屈嗪随溶液pH值的变化影响较大，对于硫酸双肼屈嗪的含量测定要加入少量离子对试剂调节pH后，分离效果更佳。
1.4 盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪(Promethazine)在水中极易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在丙酮或乙醚中几乎不溶。
是一种常见的止咳药物，是一类抗组胺药，能竞争性阻断组胺H1受体，对抗组胺所导致的毛细血管扩张，并降低其通透性，能加强麻醉药、催眠药及镇痛的作用，并能降低体温和镇吐。
吴红英等[14]选择Agilent Eclipse XDB-C18色谱柱，流动相为乙腈-1.2%庚烷磺酸钠溶液(45:55)(磷酸调节pH=2.4±0.1)，检测波长为249 nm，效果最佳。
而辛俊衡[15]参照文献分别比较甲醇、乙腈系统，结果发现有些拖尾，加三乙胺扫尾，最后采用乙腈-0.3%十二烷基硫酸钠溶液-磷酸(60:40:0.02，用三乙胺调pH至3.3)为流动相。
实验表明，对于盐酸异丙嗪的测定，流动相系统需要加入少量三乙胺扫尾，分离效果更佳。
1.5 维生素B1、维生素B6、泛酸钙维生素B1又称硫胺素或抗神经炎维生素或抗脚气病维生素，为白色结晶或结晶性粉末；有微弱的特臭，味苦，有引湿性。
溶于水，微溶于乙醇、氯仿；盐酸盐为白色结晶性粉末，易潮解，有苦味，易溶于水，稍溶于乙醇，不溶于乙醚。
维生素B6为白色或类白色的结晶或结晶性粉末，无臭，味酸苦，遇光渐变质。
在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。
维生素B1的常见含量测定方法有硫色素荧光法、硅钨酸重量法、非水溶液滴定法和紫外分光光度法。
维生素B6常用的检测方法有的方法有离子对色谱法、反相高效液相色谱法、高效液相色谱法。
泛酸钙易溶于水和甘油，不溶于酒精、氯仿和乙醚。
是B族维生素的一种，是代谢环节中蛋白质、碳水化合物、脂肪及上皮功能维持正常所必需的辅酶A的组成部分，其含量低，以盐的形式存在于药品中，紫外吸收属末端吸收。
对泛酸钙的测定，文献报道主要有比色法、滴定法及HPLC法。
2 多组分的研究虽然复方利血平片的最新标准规定了硫酸双肼屈嗪，维生素B1和维生素B6的鉴别检查与含量同时测定；利血平，氢氯噻嗪和盐酸异丙嗪的鉴别检查与含量同时测定[16]；但是一些科研人员除此两种情况之外，还进行了其他多种组分的含量同时测定[17]，此种多组分的研究为我们寻求一种快速、高效、便捷且能同时检测多种成分的测定方法奠定了基础。
赵雪梅等[18]对复方利血平片中氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、维生素B1、维生素B6、利血平的含量。
吴艳琳等[19]采用高效液相色谱法对硫酸双肼屈嗪、氢氯噻嗪、维生素B1、维生素B6含量同时进行测定。
贺文军等[20]同样测定了这四种成分。
许波等[21]采用高效液相色谱法同时测定维生素B1、维生素B6、泛酸钙及氢氯噻嗪的含量。
张铮[22]采用高效液相色谱法同时测定氢氯噻嗪和硫酸双肼屈嗪两种成分含量。
祝莉莎等[23]同时测定双肼屈嗪、氢氯噻嗪、维生素B1、维生素B6和泛酸钙5种成分。
裴月梅[24]同时测定了氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、利血平3种成分。
范桂强等[25]同时测定了维生素B6、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、利血平4种成分。
陈建琴[26]同时测定了维生素B6、氢氯噻嗪2种成分。
金鹏飞等[27]从提取条件、色谱条件和检测波长等方面考察了硫酸双肼屈嗪、氢氯噻嗪和氨苯蝶啶3种成分的测定。
实验表明，由于各组分溶解性、稳定性等化学性质的不同和含量的差异，选择的流动相系统、洗脱条件和溶解的溶剂要多方面考量，波长和柱子等也要多方面优化，最终达到多组分的同时测定。
3 结语复方利血平片的主要化学成分为降压和利尿类两类物质。
已报道的复方制剂中成分分析方法有容量法、比色法、毛细管电泳法及紫外分光光度法等，但主要是高效液相色谱法。
虽然随着药学研究的深入，HPLC法已能同时检测5种成分，但仅仅如此确实不够的，日新月异的现代社会要求科研人员继续探索，寻求一种快速、高效、便捷且能同时检测多种成分的测定方法。
所以采用 HPLC-DAD/ESI-TOF-MS技术对复方利血平片中的多种成分进行快速分析显得尤为重要，根据高分辨质谱获得的母离子信息，结合对照品，对复方制剂中多种活性物质进行鉴定，以期为全面探究同时测定多种活性成分提供了切实的依据; 为其他复方组合的定性定量关系研究及临床应用提供基础; 并为该药的进一步开发和利用提供重要参考依据和有力手段。
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