MicroRNAs在血管新生及其疾病中的作用

成体血管新生与细胞自主调节血管特异性microRNAs成体血管新生在整形美容外科有着广泛的应用前景，各种皮片、皮瓣以及脂肪移植等，都需要尽快形成新生血管供应移植组织的血运。

多年来众多学者从各种生长因子到干细胞，对促进成体血管新生做了大量的研究，但其有效性和安全性局限。

如何有效调节成体血管新生，仍是急需解决的问题。

随着研究的深入，发现血管特异性microRNA在调节成体血管新生机制中起着至关重要的作用，这给调节血管新生提供了一种新的思路，从基因水平对其进行调控有可能从根本上解决这个问题。

本文就近年来细胞自主调节血管特异性microRNAs在成体血管新生中调控机制研究综述如下。

1成体血管新生内皮细胞是维持血管系统的基本单位，在成体血管新生中功能性内皮细胞是新血管形成的前提条件。

成体血管新生主要是由于机体受到某些病理或生理上的刺激，如组织再生、缺血、缺氧、炎症，以及肿瘤生长等因素，引起内皮细胞的增殖、迁移、成熟等，从而形成新的血管。

它主要通过三种不同的机制，即血管形成（angiogenesis）、血管生成（vasculogenesis）及动脉生成（arteriogenesis）来促进功能性新血管的形成。

血管形成指的是从原毛细血管后微静脉以“发芽”或“内填”的方式，重新形成新的毛细血管的过程[1]。

在成年组织中血管形成主要受缺血、缺氧刺激，通过激活缺氧诱导因子（HIF）-1α的表达。

HIF-1α激活血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体flt-1以及血管生成素-2等多种基因的转录[2]。

血管生成指的是由血液循环中内皮祖细胞或血管前体细胞在原位分化重新生成新的血管的过程[3]。

血管内皮祖细胞在原位通过分化成组织特异性血管内皮细胞或分化转移成其他各类细胞，促进血管化[4]。

动脉生成指的是通过血管内皮细胞、血管平滑肌细胞的生长和增殖，使与动脉衔接的并行血管口径增大。

它主要是通过血管内皮细胞，感受到动脉狭窄区域单核细胞的累积而引起的局部剪切力的改变。

微小RNA在疾病中的作用及其在疾病治疗中的应用前景微小RNA（miRNA）是一种非编码的RNA，其长度为约20-24个核苷酸，具有广泛的生物学功能。

miRNA通过与靶基因的3'非翻译区结合，在转录后水平抑制靶基因的表达。

miRNA参与调控许多生长、分化、凋亡等细胞过程，对于疾病进程的发生、发展起到重要的作用。

miRNA在疾病中的作用miRNA在疾病中的作用非常复杂，涉及到多个方面。

例如，在肿瘤中，miRNA的异常表达导致多个癌症相关的基因的表达受到抑制或增强，从而促进或抑制肿瘤的发生和进展。

同样，在心血管疾病中，miRNA也发挥着重要的作用。

例如，miR-208a参与影响心脏发育和功能的调节，而miR-126则影响着新生血管的形成和功能。

此外，miRNA在炎症、自身免疫、神经系统和代谢等疾病中也具有重要作用。

miRNA在疾病治疗中的应用前景miRNA通过干扰操纵miRNA与靶基因的结合、增强或抑制自身表达或外源表达，可以治疗许多疾病。

miRNA治疗的优点主要有以下几个方面：1.高效性：miRNA针对多个基因，治疗效果更全面。

2. 靶向性：由于miRNA和靶基因的特异性，miRNA治疗可能对细胞和组织产生更少的毒副作用。

3. 线粒体归还疗法：通过靶向miRNA调控细胞内线粒体时，可以保护细胞并起到一定的治疗作用。

miRNA在肿瘤治疗中的应用miRNA在肿瘤治疗中的应用是最为广泛的。

其中，miRNA的靶向治疗是一种重要方法。

例如，miR-34被认为是TP53的直接下游靶向基因，在肿瘤方面最重要。

miR-34家族在多种肿瘤中表达下降，这种降低可能与TP53的异常表达有关。

通过引入人造miRNA或miRNAmimic，可以增强miR-34的表达，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

miRNA的另一种治疗方法是miRNA的抑制剂，这种抑制剂可以通过靶向miRNA与其下游的转录因子结合，从而恢复靶基因的表达，起到治疗肿瘤的作用。

赵金香等:MicroRNAs在心血管疾病中的研究进展91 *综述*MicroRNAs在心血管疾病中的研究进展赵金香\李耀华21.甘肃医学院内科学教研室，甘肃平凉744000;2.甘肃中医药大学临床医学院，甘肃兰州730000摘要心血管疾病是威胁人类健康的头号杀手，其所引起的死亡约占全球死亡总数的30%。

microRNAs(miRNAs)是一类通过调 节靶m RN A转录或转录后翻译，诱导靶基因表达沉默而发挥广泛生物学作用的非编码RNA。

近年来大量研究表明m iRNAs在 哺乳动物心血管系统中广泛表达，并在多种心血管疾病发生的病理过程中发挥着关键的调节作用，包括心脏重塑、心律失常、心力衰竭以及动脉粥样硬化等。

m iRNAs在心血管疾病中如此广泛的作用为阐明心血管疾病的发病机制提供了新的视角，也为 心血管疾病的诊断与治疗提供了新的靶点，本文综述了 microRNAs在心血管疾病中的研究进展。

关键词MicroRNAs曰心血管疾病;心肌重塑；心律失常;心力衰竭中图分类号 R541 文献标志码 A doi10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.03.25The Research Progress of MicroRNAs in Cardiovascular DiseasesZHAO Jin-xiang1,LI Yao-hua2l.Department of Internal Medicine of Gansu Medical College,Pingliang,Gansu Province,740000 China曰2.College of Clinical Medicine, Gansu Unversity of Chinese Medicine,Lanzhou,Gansu Province, 730000 ChinaAbstract Cardiovascular disease is the leading causes of morbidity and mortality,the number of human deaths caused by cardiovascu­lar disease account for about30% in all deaths worldwidely.microRNAs (miRNAs)are a class of non-coding RNAs which have wide­ly biological effects through regulating the transcription of target mRNA or inducing silence of target genes at the post transcriptional level.Recently,a large number of researches indicate that miRNAs are ubiquitously expressed in mammalian cardiovascular system and play critical roles in a variety of pathological process of cardiovascular disease,including cardiac remodeling,arrhythmia,heart failure,atherosclerosis et al.The wide roles of miRNAs in cardiovascular disease provide new sights on expounding the pathogenesis of cardiovascular diseases,it can also be as novel targets for the diagnosis and treatment of cardiovascular disease,This paper reviews the research progress of microRNAs in cardiovascular diseases.Key words MicroRNAs曰Cardiovascular disease曰Cardiac remodeling；Arrhythmia；Heart failurem iR N A s是一类进化上保守、长约22个核苷酸的单链非编码R N A，成熟的m iR N A s通过与靶m R N A的3爷非编码区域(UTR)特异性结合，促使靶m R N A转录后降解或抑制靶m R N A转录后翻译，最终导致多个靶基因表达沉默[1]。

文章编号 ：1004-0374(2010)08-0788-05收稿日期：2010-01-09；修回日期：2010-03-26基金项目：国家自然科学基金项目(30871186; 30670834)；湖南省教育厅科研基金重点课题项目(06A060)*通讯作者：E-mail ：hsou01@microRNAs 与心血管疾病薛胜将，欧和生＊(南华大学药物药理研究所，衡阳 421001)摘　要：microRNAs(miRNAs)是一类长21~25 nt 的非编码内源性蛋白质的RNAs ，它们在转录后水平调控基因的表达，包括细胞增殖、分化和凋亡等一系列生理进程，影响生物体的生长发育，并与多种疾病相关。

随着研究人员对microRNAs 参与疾病的发病机制的研究，可能为人类某些疾病的治疗开辟一条新的途径。

该文总结miRNAs 在调控心血管疾病发生作用方面的研究成果，并对miRNA 与心肌肥厚、心肌纤维化、心肌梗死、高血压、心率失常等的关系进行综述和展望。

关键词：microRNAs ；心血管疾病；心肌肥厚；心肌纤维化；心肌梗死；高血压；心率失常中图分类号：Q 52；R 54 文献标识码：AmicroRNAs and cardiovascular diseasesXUE Sheng-jiang, OU He-sheng*(Institute of Pharmacy and Pharmacology, University of South China, Hengyang 421001, China)Abstract: microRNAs (miRNAs) is the term used to describe endogenous and short (21-25 nucleotides long)regulatory RNA molecules that govern gene expression at the post-transcriptional level. They regulate the expression of genes in all kinds of physiological processes including cells proliferation, differentiation and apoptosis etc ，and further, they contact with a variety of human diseases. To elucidate the role of miRNAs in diseases ，researchers have done lots of researches and pointed out that research results may provide a novel strategy for the therapy of many diseases. This article summarizes the progress in the study on the role of miRNAs in cardiovascular diseases and the relationship between miRNAs and cardiovascular diseases including myocar-dial hypertrophy, myocardial fibrosis, myocardial infarction, hypertension and arrhythmia etc.Keywords: microRNAs; cardiovascular diseases; myocardial hypertrophy; myocardial hypertrophy; myocardial infarction; hypertension; arrhythmia自从Lee 等[1]在秀丽新小杆线虫(Caenorhabditis elegan )中发现一个调控时序的基因lin-4以来，科学家陆续从动物、植物、病毒中鉴别出数百种miRNAs ，并且发现它们与多种生命活动有关[2-5]。

分子生物医学Mic ro RNA 与心血管疾病毛安琼△※,姚 怡,段晓霞(综述),王晓斌(审校)(泸州医学院附属医院麻醉科,四川泸州646000)中图分类号:R 54 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012)06-0801-04基金项目:四川省科技厅国际合作课题(2011HH0031)摘要:Micr oRNA(miRNA)是一类具有转录后调节活性的内源性小分子RNA,通过碱基互补配对,与靶信使RNA(mRNA)的3′端非编码区(3′-UTR)序列相互识别,引起靶mRNA 的降解和(或)翻译抑制。

最近研究表明,miRNAs 在血管和心脏中高度表达,而在病变的血管中,心肌缺血和缺血性心律失常中它们的表达是失调的,m iRNAs 可作为心血管疾病的新型治疗靶标。

现回顾总结有关m iRNAs 在心血管疾病中作用的研究进展。

关键词:Micr oRNA;心血管疾病;心肌缺血;缺血性心律失常MicroRNA and Cardiovas cular Dis ease s MAO An-qiong,YAO Yi,Duan Xiao-xia,WANG Xiao-bin.(Depart-ment of Anesthesiology,Affiliated H ospital of Luzhou Medical College,L uzhou 646000,C hina)Abst rac t:Micr oRNA(miRNA)are a class of endogenous sm all RNA involved in post-transcriptional regu-lation throug h binding to com plementary sequences that are usually located in the 3′-untransla ted r egion(3′-UTR)of target mRNA,then tr igger mRNA clea vage and /or transla tional repression.Recent studies have identi-fied tha t m iRNAs ar e highly expressed in vasculature and hea rt and their expr ession is dysregulated in diseased v essels,myocardia l ischemia and ischemic arr hythmia.miRNAs m ay ser ve as novel ther apeutic targets for car dio-vascular diseases.Her e is to make a review on the r esearch prog ress r egar ding the roles of miRNAs in car diovas-cular diseases.Key words :MicroRNA;Ca rdiov ascular diseases;M yocar dial ischem ia;Ischemic ar rhy thmiaM icroRNA 是一类具有转录后调节活性的内源性小分子RNA,在进化上高度保守,第一个miRN A-lin-4,是在线虫研究过程中被发现,由于m iRNA 能调节多个基因的表达,能够识别特定的目标mRNA,在表达水平上发生变化后通过其相应的调控导致基因的上调或下调,目前对于m iRNA 的研究逐渐成为医学研究的一个热点,而近来的研究表明,m iRNA 可能与心血管疾病的发生有着密切的联系,现就两者关系进行综述。

40 中国医药生物技术 2009年2月第4卷第1期Chin Med Biotechnol, February 2009, V ol. 4, No. 1·综述·microRNA及其在心血管疾病中的作用研究进展吴建勇，欧和生microRNA 是一类长 22 个核苷酸左右的进化保守的内源性非编码单链 RNA 小分子。

自 1993 年 Lee 等[1]发现第一个被称为 lin-4 的 microRNA 以来，研究者对microRNA 的生物合成、功能及作用机制进行了大量研究。

目前，人们已经鉴别出 500 多个人类 microRNA，它与 RNA 干扰（RNAi）一起被认为是 RNA 研究的又一次革命[2]。

microRNA 可参与细胞的分化、增殖、凋亡以及多种生物组织的发育调节过程[3-6]，但在哺乳动物心血管系统中的生物学功能自 2005 年才得以阐释[7]。

目前，已证实 microRNA 在血管生成和心血管疾病中均具有重要作用[8-9]。

在心血管疾病发生发展过程中，血管内皮损伤及其功能紊乱对疾病进程具有重要作用，而诸如内皮型一氧化氮合酶（eNOS）等内皮特异性基因的表达将直接影响这些疾病的发生发展过程。

因此，探讨 microRNA 在心血管疾病中的调节作用及其机制具有理论与临床上的双重价值。

1 microRNA1.1 microRNA 的生物合成过程及其基因调节功能对于多数真核生物来说，microRNA 是在细胞核内进行编码并在 RNA 聚合酶的作用下形成初级 microRNA（pri- microRNA），然后再经 Drosha 酶以及 DGCR8（DiGeorge critical region-8）结合蛋白加工形成含有 60 ~ 70 个核苷酸的茎-环状结构的前体 microRNA（pre-microRNA）复合物，该复合物在 5’ 末端具有磷酸基，3’ 末端具有 2 个碱基突出[10]，转运蛋白 Exportin-5 通过识别 pre-microRNA 的3’ 末端的二碱基突出信号而与 pre-microRNA 结合，依赖Ran-GTP 将 pre-microRNA 输出到细胞质[11-12]。

微型RNA与心血管疾病的关系心血管疾病是一类病理生理过程的总称，包括缺血性心脏病、心肌梗死、心脏衰竭等多种疾病，其中缺血性心脏病和心肌梗死是导致死亡的主要原因。

而微型RNA（miRNA）则是一种小分子的非编码RNA，其长度约20-24个核苷酸，可以调控基因表达，对生物体的发育、生长、代谢、生理功能等方面起到关键作用。

最近的研究表明，miRNA在心血管疾病的发生发展中也发挥着重要作用。

miRNA的调控机制miRNA是通过与靶基因的3'非翻译区（3'UTR）结合，来调控基因表达的。

当miRNA分子与3'UTR结合后，会抑制靶基因翻译，致使基因编码的蛋白质表达下降。

miRNA的靶向是对应的，一个miRNA可能同时靶向多个基因。

这一机制在细胞信号转导、代谢调控、凋亡等多种生物学过程中发挥着重要的调控作用。

miRNA与心血管疾病miRNA在心血管疾病的发生和发展中发挥着重要作用。

例如，miR-210在缺血、缺氧状况下被激活并起到保护心脏的作用，其靶向的基因有调节血管平滑肌细胞生长的EFNA3、促进血管新生的VEGF等。

而miR-1则可以降低心肌细胞的肥大程度，在心肌梗死后增加miR-1可以有助于保护心肌细胞。

miR-21则是心室重构和心肌缺血复杂疾病中的重要调节分子，其靶向的基因包括过度的转化生长因子β1（TGF-β1）和基质金属蛋白酶。

另外，miR-34a和miR-125b在心血管疾病中也有重要作用，这两个miRNA可以调控心血管细胞的凋亡和增殖。

miRNA在心血管疾病的治疗方面miRNA的调控机理复杂而精细，它对心血管疾病的发生发展具有重要作用。

当然，miRNA也可以成为治疗心血管疾病的重要手段。

miRNA疗法的基本原理是利用miRNA的调控机理来靶向干预心血管疾病中的异常信号途径。

miRNA疗法的实现有挑战性，由于miRNA能够靶向多种基因且具有高度调控性，因此我们需要对其与不同靶基因的交互作用进行系统的理解和深入的研究。

i n d u c e d r e n a l d y s f u n c t i o n i n r a t s[J].A mJ P h y s i o l R e n a l P h y s i o l,2008,294:F272-F280.[19]　P e t c u M,O n g a l i B,E l M i d a o u i A,e t a l.E f f e c t s o f a l p h a-l i p o i c a c i d o n k i n i n B1a n d B2r e c e p t o rb i n d i n g s i t e s i n t h e s p i n a lc o rd o f c h r o n i c a l l y a n g i o te n s i n-t r e a-t e d r a t s[J].P e p t i d e s,2005,26(8):1331-1338.[20]　Z h a n g W J,B i r d K E,M c M i l l e n T S,e t a l.D i e t a r y a l p h a-l i p o i c a c i d s u p p l e m e n t a-t i o ni n h i b i t s a t h e r o s c l e r o t i cl e s i o nd e v e l o p m e n t i na p o l i p o p r o t e i nE-d e f i c i e n ta n d a p o l i p o p r o t e i n E/l o w-d e n s i t y l i p o p r o t e i n r e c e p t o r-d e f i c i e n t m i c e[J].C i r c u-l a t i o n,2008,117(3):421-428.[21]　M u n z e l T.R e c e n t f i n d i n g s o nn i t r a t e s:t h e i r a c t i o n,b i o a c t i v a t i o n a n d d e v e l o p-m e n t o f t o l e r a n c e[J].D t s c h M e d W o c h e n s c h r,2008,133(44):2277-2282.[22]　M a y e r B,B e r e t t a M.T h e e n i g m a o f n i t r o g l y c e r i n b i o a c t i v a t i o n a n d n i t r a t e t o l e r-a n c e:n e w s,v i e w s a n d t r o ub l e s[J].B r J P h a r m ac o l,2008,155(2):170-184.[23]　D a i b e r A,O e l z e M,C o l d e w e y M,e t a l.O x i d a t i v e s t r e s s a n d m i t o c h o n d r i a l a l d e-h y d e d e h y d r o g e n a s ea c t i v i t y:ac o m p a r i s o no f p e n t a e r y t h r i t o l t e t r a n i t r a t ew i t ho t h e r o r g a n i c n i t r a t e s[J].M o l P h a r m a c o l,2004,66(6):1372-1382.[24]　D a i b e r A,O e l z e M,C o l d e w e y M,e t a l.H y d r a l a z i n ei s a p o w e r f u l i n h i b i t o r o fp e r o x y n i t r i t e f o r m a t i o na s a p o s s i b l ee x p l a n a t i o nf o r i t s b e n e f i c i a l e f f e c t so n p r o g n o s i s i np a t i e n t s w i t h c o n g e s t i v e h e a r t f a i l u r e[J].B i o c h e m B i o p h y s R e sC o m m u n,2005,338(4):1865-1874.[25]　H i n k U,D a i b e r A,K a y h a n N,e t a l.O x i d a t i v e i n h i b i t i o n o f t h e m i t o c h o n d r i a l a l-d e h y d e d e h y d r o g e n a s e p r o m o t e s n i t r o g l y c e r i n t o l e r a n c e i n h u m a n b l o o d v e s s e l s[J].J A mC o l l C a r d i o l,2007,50(23):2226-2232.[26]　D u d e k M,B e d n a r s k i M,B i l s k a A,e t a l.T h e r o l e o f l i p o i c a c i d i n p r e v e n t i o n o fn i t r o g l y c e r i n t o l e r a n c e[J].E u r J P h a r m a c o l,2008,591:203-210.[27]　W e n z e l P,H i n k U,O e l z e M,e t a l.R o l e o f r e d u c e d l i p o i c a c i d i n t h e r e d o x r e g-u l a t i o n o f m i t o c h o n d r i a l a l d e h y d e d e h y d r o g e n a s e(A L D H-2)a c t i v i t y[J].J B i o lC h e m,2007,282:792-799.收稿日期:2009-07-21　修回日期:2009-09-25M i c r o R N A s与心血管疾病研究进展文　通　综述　魏云峰　李宾公　审校(南昌大学第一附属医院心内科　江西省高血压病研究所,　江西　南昌　330006)U s i n g Mi c r o R N Ai n C a r d i o v a s c u l a r D i s e a s e sW E NT o n g,　W E I Y u n-f e n g,　L I B i n g-g o n g(D e p a r t m e n t o f C a r d i o l o g y,T h eF i r s t A f f i l i a t e dH o s p i t a l o f N a n c h a n gU n i v e r s i t y,H y p e r t e n s i o nR e s e a r c hI n s t i t u t eo f J i a n g x i,　N a n c h a n g　330006,　C h i n a)文章编号:1004-3934(2010)02-0301-05 中图分类号:R54 文献标识码:AD O I:10.3969/j.i s s n.1004-3934.2010.02.046 摘要:　M i c r o R N A s是一类高度保守的非编码小R N A。

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2019.02.025microRNA 在自身免疫及血管炎性疾病发病中的作用①罗叶萍　杨作成　(中南大学湘雅三医院儿科,长沙410013) 中图分类号　R725.4 文献标志码　A 文章编号　1000⁃484X (2019)02⁃0250⁃07①本文为长沙市科技局课题(No.kq1602042)㊂作者简介:罗叶萍,女,在读硕士,住院医师,主要从事小儿心血管疾病方面的研究㊂通讯作者及指导教师:杨作成,男,博士,主任医师,博士生导师,主要从事小儿心血管疾病方面的研究,E⁃mail:yang_zcr@㊂[摘　要]　microRNAs(miRNAs)是一类保守的非编码小分子RNA,可与mRNA 分子3′非翻译区(UTR)结合,在转录后水平调节多种蛋白质的表达㊂尽管miRNAs 只占人类基因组的3%,却调控大约90%的基因㊂本文主要阐述在部分自身免疫及系统性血管炎性疾病发病中miRNAs 的研究进展㊂[关键词]　血管炎;自身免疫;microRNARole of microRNA in autoimmune and vasculitisLUO Ye⁃Ping ,YANG Zuo⁃Cheng .Department of Pediatrics ,the Third Xiangya Hosptial of Central South University ,Changsha 410013,China[Abstract ]　miRNAs are a novel class of small,non⁃coding RNAs that regulate the expression of multiple protein⁃encoding genes at the post⁃transcriptional level by bind to the 3′⁃untranslated region(UTR)of their target messenger RNAs.Although miRNAs constitute only 3%of the human genome,they regulate approximately 90%of genes.In this study,we are going to introduce the role of microRNAs in autoimmune and vasculitis disease.[Key words ]　Vasculities;Autoimmune;microRNA 血管炎是指血管壁及血管周围炎细胞浸润,并伴有血管损伤,包括纤维素沉积㊁胶原纤维变性㊁内皮细胞及肌细胞坏死,又称脉管炎㊂1947年Li 建议将血管炎分为原发性和继发性两大类㊂原发性血管炎包括川崎病(Kawasaki disease,KD)等,继发性血管炎包括继发于结缔组织病的血管炎如:系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)㊁幼年特发性关节炎(Juvenile idiopathic arthritis,JIA)等[1]㊂多数血管炎的病因不清楚,发病机制尚未完全明了㊂在其免疫学和血管功能方面,从细胞和分子水平的研究已有了很大进展㊂近年来许多研究发现微小RNA(microRNAs,miRNAs)在部分系统性血管炎的发病机制中发挥重要作用,如SLE㊁JIA㊁KD 和白塞病(Behcet disease,BD)㊂miRNAs 是一类保守的非编码小分子RNA,可与mRNA 分子3′非翻译区(Untranslated regions,UTR)结合,在转录后水平调节多种蛋白质的表达㊂在生理过程中,miRNAs 参与细胞的分化㊁增殖㊁凋亡和内稳态等㊂在病理条件下,异常表达的miRNAs 通过对基因的调控参与疾病的致病过程㊂尽管miRNAs 只占人类基因组的3%,却调控大约90%的基因[2]㊂包括与自身免疫和血管内皮细胞功能相关的基因和信号通路等[3,4]㊂在过去十多年的研究中,大量的证据表明miRNAs 网络表达紊乱在自身免疫疾病如SLE 等的发病机制中发挥了重要作用,但miRNAs 在大部分系统性血管炎性疾病中的研究仍然处于初级阶段,许多miRNA 分子的靶基因及其分子作用机制仍不清楚㊂为进一步认识miRNAs 在自身免疫性疾病及血管炎性疾病发病中的作用,现对miRNAs 参与其中的作用机制综述如下㊂1　miRNA 与免疫耐受miRNAs 对机体免疫耐受的形成发挥着重要作用㊂在免疫细胞自身免疫耐受形成过程中,miRNAs参与了与自身免疫相关的基因和信号通路的调节㊂其中,磷脂酰肌醇3⁃激酶(Phosphatidylinositol 3⁃kinase,PI3K)是miRNA 调控自身免疫的重要信号通路[5]㊂在B 淋巴细胞的发育过程中,miRNA⁃17~92族发挥了重要作用[6]㊂研究发现miRNA⁃17~92族对B 细胞的作用可通过调节PI3K 信号通路及其下游多个基因,如促凋亡分子BIM 基因[5]㊂miRNA⁃17~92族还可靶向PI3K 信号通路的负调节因子PTEN 基因㊂抑制B 细胞中miRNA⁃17~92族的表达,可使BIM 和PTEN 蛋白上调,促进B 细胞的凋亡㊂相反,B细胞中miRNA⁃17~92簇表达上调时,抑制B细胞凋亡,使外周自身反应性B淋巴细胞增多,导致自身免疫的发生[7]㊂Palacios等[8]发现在慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)的部分成熟B细胞中miRNA⁃22表达上调,使PTEN的表达降低, PI3K信号通路激活㊂最近,在白血病相关的部分研究中还发现,miRNAs可通过间接调节PI3K信号通路调节B细胞抗原受体(B⁃cell receptor,BCR),导致自身免疫的发生㊂Mraz等[9]研究发现在CLL细胞中, miR⁃150表达下调㊂其作用机制为miR⁃150可靶向GAB1和FOXP1基因mRNA的3′UTR㊂衔接蛋白GAB1通过PI3K途径增强B细胞的BCR信号,影响免疫耐受的形成[10]㊂MiRNAs还可通过PI3K信号通路影响T细胞免疫耐受形成㊂Henao⁃Mejia等[11]㊂研究发现miR⁃181缺乏小鼠的胸腺和外周缺乏成熟的自然杀伤T细胞(Nature kill T cell,NKT)㊂其机制为miR⁃181通过调节PTEN磷酸酶控制PI3K信号㊂Treg细胞介导的外周免疫耐受在阻止自身免疫的发生中发挥重要作用㊂PI3K信号通路异常可影响CD4+T细胞分化为辅助T(T⁃helper,Th)细胞和Treg 细胞[5]㊂在Treg中激活PI3K信号可阻止Foxp3的表达[12]㊂以上研究表明,不同miRNAs可通过PI3K 途径对免疫耐受形成的多个环节进行调节,影响机体免疫耐受的形成㊂另外,miRNAs还可通过对mTOR㊁Notch等其他信号通路的调节参与免疫耐受㊂Dicer 缺陷型CD4+T细胞中mTOR信号活性增加,TCR信号的阈值降低,miRNA调节T细胞中mTOR通路组分的表达,且这种调节是调节mTOR信号活性的关键[13]㊂miRAN⁃150通过靶向Notch受体家族的成员Notch3,在调节正常T细胞的发育过程中发挥重要作用[14]㊂2　miRNA在自身免疫及血管炎性疾病B细胞功能紊乱中的作用机制 在SLE中,循环免疫复合物在血管壁沉积和原位免疫复合物形成可导致血管炎症㊂过度活化的B 淋巴细胞可使自身抗体生成增多㊂miRNAs引起B 细胞功能紊乱参与SLE的致炎过程㊂SLE患者的B 细胞中miRNA⁃1246下调和miRNA⁃30a过表达可使B细胞过度活化㊂Luo等[15]发现miRNA⁃1246靶向早期B细胞因子(Early B cell factor,EBF)1可抑制其表达㊂相反,在正常B细胞中抑制miRNA⁃1246的表达可使EBF1表达上调,使B细胞表面的共刺激分子CD40㊁CD80和CD86增加,增加B细胞的活化㊂活化的B细胞还可通过激活AKT⁃p53信号通路降低miR⁃1246的表达,反过来促进B细胞活化㊂SLE患者B细胞中miRNA⁃30a的上调可直接抑制靶基因Lyn的表达,促进B细胞增殖和IgG抗体产生,参与SLE的致病过程[16]㊂Wu等[17]研究发现在SLE患者的B淋巴细胞中,miR⁃7㊁miR⁃21㊁miR⁃22表达上调,它们可使PTEN的表达降低,促使B细胞过度活化,其具体的机制尚不清楚,但与健康对照组相比PTEN在SLE患者B细胞中表达下调,且其表达水平与SLE疾病活动度呈负相关㊂3　miRNA在自身免疫及血管炎性疾病T细胞功能紊乱中的作用机制 在自身免疫血管炎性疾病中,对miRNAs介导的免疫功能紊乱的研究大部分在T细胞中㊂在SLE 中,miRNAs可参与CD4+T细胞表观遗传学的修饰和T细胞功能的调节㊂CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞在调节机体正常免疫功能中起关键作用[18]㊂miRNAs可直接作用于Foxp3mRNA的3′UTR㊁相关信号通路或基因间接影响Foxp3的表达,从而使Treg减少,在SLE和KD的发病过程中发挥重要作用㊂miRNAs还可影响Th细胞的分化参与SLE㊁JIA 和BD的致病过程㊂3.1　miRNAs在SLE表观遗传学中的作用　SLE 患者CD4+T细胞中DNA甲基化广泛降低,可导致自身反应性T淋巴细胞克隆㊂miRNAs可通过不同的方式下调T细胞DNA甲基转移酶1(DNA methyl⁃transferase1,DNMT1)的表达降低DNA甲基化㊂miRNA⁃126与DNMT1mRNA的3′UTR结合㊁miR⁃148a调节DNMT1的编码区,二者均可直接降低DNMT1的表达[19,20]㊂miRNA⁃21通过靶向自身免疫相关基因RASGRP1,调节DNMT1上游的Ras⁃MAPK信号通路[20],miR⁃29b通过抑制DNMT1的反式激活因子Sp1[21],二者通过不同的调节方式间接下调DNMT1的表达,最终降低DNA的甲基化㊂3.2　miRNAs在SLE患者T细胞中的作用　T细胞增殖㊁CD40L和ICOS蛋白表达升高㊁IL⁃4㊁IL⁃10和IL⁃21蛋白表达增加为T细胞活化表型㊂miRNA⁃142⁃3p/5p的表达下调或miR⁃21的过表达在SLE 患者的CD4+T细胞中均可使T细胞过度活化,并使B细胞产生的IgG抗体增多㊂MiRNA⁃142⁃3p/5p表达下调可使相应靶基因CD48㊁SAP的mRNA水平升高,而miR⁃21的过表达,则抑制靶基因PPCD4的表达[22,23]㊂PPCD4是IL⁃10的抑制剂㊂因此,miR⁃21对PPCD4的抑制可促进T细胞IL⁃10分泌增多[24]㊂miR⁃410通过与信号传导和转录激活因子(Signal transducer and activator of transcription, STAT)3的mRNA的3′UTR结合STAT3的表达,降低IL⁃10的分泌㊂在SLE患者CD3+T细胞中miR⁃410表达下调通过增加STAT3活化,使IL⁃10分泌增多,增加T细胞活化[25]㊂另外,Th17细胞在维持自身免疫中发挥重要作用,Liu等[26]发现在SLE患者外周血单核细胞中(Peripheral blood mononuclear cell,PBMC)miR⁃873表达上调㊂其主要作用机制是miR⁃873通过抑制靶基因叉头框(Forkhead box, Foxo)1的表达促进Th17细胞的分化㊂在SLE患者Treg中,Sun等[27]发现miR⁃326显著上调,且与Ets⁃1(E⁃Twenty⁃six⁃1)的mRNA呈负相关㊂MiR⁃326可与Ets⁃1mRNA的3′UTR结合抑制其的表达㊂且在SLE患者Ets⁃1缺乏可降低CD4+CD25+Tregs中的Foxp3mRNA㊂FoxP3是Treg细胞生成和发挥功能的关键转录因子之一㊂说明SLE患者miR⁃326表达上调可能抑制Ets⁃1的表达,从而抑制CD4+CD25+ Tregs的功能㊂3.3　miRNAs在JIA患者T细胞中的作用　sJIA患者体内的Th17/Treg细胞失衡,Th17细胞比率升高, Treg细胞比率降低㊂JAK/STAT信号通路参与sJIA 的发病过程㊂IL⁃6与JAK受体结合使STAT3磷酸化,诱导下游炎症相关基因表达[28]㊂活化的STAT3还可促进Th17细胞分化,刺激炎症细胞因子TNF⁃α㊁IL⁃1和IL⁃6产生[29]㊂Li等[30]通过RT⁃qPCR检测,发现sJIA患者外周血单核细胞(PBMCs)中miR⁃19a 和miR⁃21表达下调,而与JAK/STAT3信号通路相关的STAT3㊁细胞信号转导抑制因子(Suppressor of cytokine signaling,SOCS)3㊁TNF⁃α㊁IL⁃6增加㊂研究表明miR⁃21与T细胞的成熟和分化有关,不仅在调节Th1和Th2的相互作用中发挥重要作用[31],在类风湿关节炎患者中miR⁃21表达下调可使STAT3活化,使Th17/Treg细胞失衡[32]㊂3.4　miRNAs在川崎病患者Treg细胞中的作用　FoxP3在川崎病急性期的Treg细胞中降低㊂Ni 等[33]发现miR⁃155和miR⁃21在川崎病急性期的Treg中表达上调,而miR⁃31表达下调㊂同时,急性期患者血浆中IL⁃6㊁pSTAT3和SOCS1的水平升高, pSTAT5的水平降低㊂研究结果表明Treg细胞中miRNA⁃155表达上调可降低SOCS1的表达,增加STAT5的磷酸化[34]㊂磷酸化的STAT⁃5与FoxP3基因的启动子结合增加FoxP3的转录,使FoxP3的水平升高[35]㊂因此,川崎病患者急性期Treg中miR⁃155的下调可能通过影响SOCS1/STAT5信号通路导致FoxP3+Treg减少㊂miR⁃31可直接与FoxP3mRNA3′UTR结合抑制FoxP3的翻译[36]㊂以上研究结果表明川崎病急性期Treg的减少可能与miR⁃155/SOCS1信号通路的异常和miR⁃31的过表达有关㊂3.5　miRNAs在BD患者T细胞中的作用　在BD 伴有急性葡萄膜炎的急性期患者中,Notch信号通路被激活,STAT3磷酸化水平增加㊂STAT3磷酸化可增强Th17细胞应答㊂在BD患者急性期中CD4+ T细胞miR⁃23b表达下调,miR⁃23b与Notch信号通路的激活和Th1/Th17细胞增加有关[37]㊂4　miRNA在自身免疫及血管炎性疾病细胞因子分泌中的作用机制 细胞因子在调节机体免疫应答的类型和程度中发挥重要作用[38],可作为部分自身免疫性血管炎性疾病早期诊断的生物标志物,如:SLE和BD等㊂研究表明miRNA的异常表达可影响细胞因子或趋化因子的分泌,在免疫功能紊乱中发挥重要作用,可能与SLE㊁sJIA和BD的发病机制相关㊂miRNAs在川崎病中对细胞因子的影响尚未报道㊂4.1　miRNAs在SLE患者细胞因子和趋化因子分泌中的作用　IL⁃2降低可导致T细胞丧失对自身抗原的免疫耐受产生自身免疫㊂IL⁃2分泌减少可降低Tregs的含量㊁激活诱导的细胞死亡(Activation⁃induced cell death,AICD)和细胞毒活性,从而影响T 细胞的功能㊂在SLE中MiR⁃200a表达下调可能增加ZEB1⁃CtBP2复合物与IL⁃2的NRE⁃A结合,抑制IL⁃2的产生miR⁃200a可降低IL⁃2的分泌㊂其机制可能是miR⁃200a降低E⁃box同源结合框(E⁃box binding homeobox,ZEB)1㊁ZEB2和C端结合蛋白(C⁃terminal binding protein,CtBP)2与IL⁃2沉默子A (Negative regulatory element⁃A,NRE⁃A)结合㊂在红斑狼疮小鼠(MRL/lpr)的CD4+T细胞中miR⁃200a 表达下调,促进ZEB1⁃CtBP2复合物与IL⁃2的NRE⁃A结合降低IL⁃2的分泌㊂而在T淋巴细胞系中过表达miR⁃200a可出现相反的结果[39]㊂Amr等[40]发现,在SLE患者血清中,miR⁃31表达下调与IL⁃2的水平呈正相关,而miR⁃21表达上调与IL⁃2呈负相关㊂随后的研究发现miRNA⁃31在SLE患者T细胞中表达降低,在T细胞中RhoA可通过调节活化T 细胞核因子(Nuclear factor of activated T cells, NFAT)而抑制IL⁃2的转录,进一步研究表明miRNA⁃31通过抑制其靶基因Rho A增加IL⁃2启动子的活性[41]㊂CCL5趋化因子也称受激活调节正常T细胞表达和分泌因子(Regulated on activationnormal T cell expressed and secreted,RANTES),能募集白细胞在炎症部位聚集,在SLE的发病机制中发挥重要的作用㊂miRNA⁃125a可直接靶向Kruppel 样转录因子(Kruppel⁃like factor,KLF)13基因降低RANTES的表达水平㊂在SLE患者的T细胞中miRNA⁃125a表达下调,使RANTES的表达增加[42]㊂4.2　miRNAs在sJIA患者细胞因子分泌中的作用　IL⁃6在sJIA患者急性期循环血白细胞中表达显著升高,且IL⁃6的拮抗剂托珠单抗对sJIA患者的治疗有效[43]㊂Sun等[44]通过基因芯片分析和RT⁃qPCR验证发现miR⁃26a在sJIA患者血清中表达上调,且与IL⁃6的水平呈正相关,表明miRNA⁃26a可调节与sJIA 患者先天性免疫应答相关的细胞因子IL⁃6的水平㊂另外,miR⁃19a的表达下调也可导致TNF⁃α和IL⁃6的分泌增加,且与miR⁃19a抑制SOCS3使JAK/STAT信号通路的信号传导增强有关[30]㊂4.3　miRNAs在BD患者细胞因子分泌中的作用　BD外周血单核细胞产生的TNF⁃α㊁IL⁃6增多㊂Woo 等[45]通过基因芯片和qPCR发现miR⁃638㊁miR⁃4488在BD患者巨噬细胞中表达下调,而miR⁃3591⁃3p表达上调㊂而且在THP⁃1细胞中同时过表达miR⁃3591⁃3p和抑制miR⁃638㊁miR⁃4488,可使IL⁃6 mRNA增加,因此这些miRNAs可能与白塞病IL⁃6的分泌有关㊂其具体作用机制有待进一步研究㊂5　miRNA在自身免疫及血管炎性疾病先天免疫细胞功能紊乱中的作用机制5.1　miRNAs在SLE患者先天性免疫应答中的作用　树突状细胞是先天性免疫应答的重要组成部分[46]㊂pDCs激活后伴随着大量I型干扰素(Interferon,IFN)的产生,在SLE的发病过程中发挥重要作用[47]㊂在新西兰黑/白F1杂种(New Zealand Black/White F1hybrid,NZB/WF1)狼疮小鼠模型骨髓来源的pDCs中,TLR7促进miR⁃155⁃Ship1信号通路的活化并增加pDCs表面CD40分子的表达[48]㊂干扰素调节因子(Interferon regulatory factor5,IRF5)和STAT1是I型IFN信号通路的重要组成成分㊂Tang等[49]发现MiR⁃146a作为I型IFN信号通路的负调节因子,与SLE疾病的活动度呈负相关,并可分别靶向IRF5和STAT1基因的3′UTR在转录后水平抑制其表达㊂miRNA⁃146a还可通过靶向肿瘤坏死因子受体相关因子6(Tumor necrosis factor receptor associated factor6,TRAF6)和白介素I受体相关激酶1(IL⁃1receptor⁃associated kinase1,IRAK1)负调控固有免疫应答[50]㊂Smith 等[51]发现在SLE患者单核细胞中miRNA⁃302d表达下调可增加干扰素诱导基因(Interferon⁃stimulated genes,ISGs)的表达,如:MX1和OSA1㊂干扰素调节因子(Interferon regulatory factor,IRF)⁃9是miRNA⁃302d的靶基因,miRNA⁃302d表达下调通过增加IRF9的水平而增加ISGs表达㊂5.2　miRNAs参与调节sJIA巨噬细胞极化过程　在全身性幼年特发性关节炎(systematic juvenile idiopathic arthritis,sJIA)患者急性期发挥促炎作用的M1型巨噬细胞和发挥抗炎作用的M2型巨噬细胞出现表型转换㊂研究表明miRNA⁃146a和miRNA⁃125a⁃5p在sJIA患者急性期单核细胞中显著高㊂Li等[52]在THP1巨噬细胞中过表达miRNA⁃146a发现其抑制M1型极化,促进M2型极化,并通过双荧光素酶报告基因检测进一步证实INHBA为miRNA⁃146a的靶基因㊂Schulert等[53]在体外实验中发现,miR⁃125a⁃5p 的过表达促进THP1巨噬细胞M2型极化,表现出M2型巨噬细胞标记的CCL1㊁IL⁃1㊁CD136基因表达㊂目前的研究说明miRNA⁃146a和miRNA⁃125a⁃5p在体外实验中参与巨噬细胞极化,但在sJIA患者中的作用机制有待更进一步的研究㊂6　microNRA在自身免疫及血管炎性疾病血管功能紊乱中的作用机制6.1　miRNAs在SLE相关的血管损伤中的作用　SLE是内皮功能障碍的已知危险因素㊂IFN⁃α负调节内皮一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)3的mRNA,从而降低一氧化氮合酶(eNOS)的表达和NO 的产生,在与血管扩张受损有关的血管异常中起一定作用㊂miRNA⁃155参与INF⁃α对NOS3mRNA的负调节过程,在缺乏miR⁃155时,INF⁃α对NOS3的抑制作用被解除[54]㊂因此miRNA在SLE中对内皮细胞的功能起重要作用㊂另外,抗磷脂(Antiphospholipid, APL)⁃IgG抗体或者抗双链DNA⁃IgG抗体均可抑制内皮细胞中miRNAs(miR⁃124a,miR⁃125a,miR⁃222, miR⁃125b,miR⁃146a,miR⁃155)的表达,同时调节与ECs功能紊乱相关的分子标志物即MCP⁃1㊁TF和VCAM⁃1分子表达上调,而eNOS分子表达下调,表明miRNAs与SLE血管功能紊乱相关[3]㊂6.2　miRNAs在川崎病血管损伤中的作用　血管损伤是KD发病和死亡的主要原因,虽然川崎病诱导血管损伤的原因和分子机制目前尚不清楚,但KD受损的血管壁的主要细胞事件和组织病理学变化已经清楚,即川崎病可引起血管性内皮(Endothelial cells,ECs)损伤,受损的ECs可导致血管血栓形成,并使许多血液炎症介质进入血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs),使ECs和VSMCs凋亡和细胞外基质的产生减少,最终导致动脉瘤的形成㊂血清中的miR⁃223不仅可以进入ECs,而且对ECs具有抗增殖和促凋亡作用,并与其在VSMC中的细胞功能一致[55]㊂内皮细胞间质转化(Endothelial⁃mesenchymal transition,EndoMT)涉及急性KD患者冠状动脉壁肌成纤维样细胞介导的损伤㊂川崎病患儿的血清抑制内皮细胞中的KLF4/ miR⁃483轴,导致结缔组织生长因子(Connective tissue growth factor,CTGF)增加诱导EndoMT[56]㊂miRNAs介导的ECs凋亡可能参与KD血管损伤㊂Li等[57]发现miRNA⁃125a⁃5p在KD患者血清中表达上调,并在体外实验中验证了miRNA⁃125a⁃5p可诱导人脐静脉血管内皮细胞(Human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)凋亡通过靶向MKK7调节Bax/Bcl2信号通路㊂Wu等[58]发现川崎病患者血清中的miRNA⁃186在诱导血管内皮细胞凋亡中发挥重要作用,通过靶向SMAD6基因激活MAPK 信号通路㊂7　miRNA在自身免疫性血管炎性疾病诊断中的价值 研究表明,miRNAs分子可作为自身免疫及血管炎性疾病诊断的潜在生物标志物㊂免疫细胞或循环miRNAs表达谱可为自身免疫及血管炎性疾病的发病机制㊁临床诊断㊁预后及新的治疗方案提供线索㊂miRNAs在自身免疫及血管炎性疾病的研究尚处于初级阶段,且不同人种㊁疾病的不同阶段及实验方法的不同研究可能使miRNAs存在差异㊂所以, miRNAs的临床应用尚不成熟㊂7.1　miRNAs是SLE诊断的潜在生物标志物　Kim 等[59]在韩国人群中发现,血浆hsa⁃miR⁃30e⁃5p㊁hsa⁃miR⁃92a⁃3p和hsa⁃miR⁃223⁃3p在SLE患者血浆中显著上调㊂且hsa⁃miR⁃223⁃3p与口腔溃疡和狼疮抗凝物显著相关㊂说明hsa⁃miR⁃30e⁃5p,hsa⁃miR⁃92a⁃3p和hsa⁃miR⁃223⁃3p可能是SLE诊断或临床表现的新的潜在生物标志物㊂7.2　miRNAs是JIA早期诊断的潜在生物标志物　在JIA患者中存在许多差异表达的miRNAs,是JIA 早期诊断的潜在生物标志物㊂Ma等[60]通过RT⁃qPCR检测发现与健康对照组相比,JIA患者血清中miR⁃16㊁miR⁃146a㊁miR⁃223表达升高,而miR⁃132降低㊂Kamiya等[61]进一步将JIA的生物标志物血沉(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)和基质金属蛋白酶3(Matrixmetalloproteinase⁃3,MMP⁃3)与microRNAs进行分析,发现在全身型和多关节型JIA 患者中,miR⁃223和miR⁃16的水平分别与ESR和MMP⁃3呈正相关,在多关节型JIA患者中miR⁃146a 和miR⁃223的水平与MMP3呈正相关,表明miR⁃223可能是JIA的潜在生物标志物,但具体的作用机制需更进一步的研究㊂7.3　miRNAs是KD诊断的潜在生物标志物　Yun 等[62]发现microRNA⁃200c和microRNA⁃371⁃5p在急性川崎病患儿血清中表达上调,可作为KD诊断的潜在生物标志物,通过生物信息学工具(TargetScan)分析其靶基因,其聚集的信号通路主要与炎症反应相关㊂8　小结与展望自发现miRNAs以来,其对先天性和适应性免疫应答的精密调节受到了广泛的关注㊂在自身免疫及血管炎性疾病的发病中发挥重要作用㊂microRNAs参与调节各种免疫细胞如:B细胞㊁T细胞和树突状细胞等的功能㊁细胞因子和趋化因子的分泌㊁血管功能紊乱的调节等㊂至今,miRNAs在大部分自身免疫性血管炎性疾病中的研究仍处于初级阶段㊂多种自身免疫及血管炎性疾病中存在许多差异表达的miRNAs分子,但部分miRNA的作用机制仍不清楚㊂随着新的生物信息学分析工具出现㊁高通量基因测序方法等的应用,越来越多miRNAs的靶基因及其分子作用机制将被揭示㊂探索miRNAs 在自身免疫性血管炎性疾病发生㊁发展过程中的异常表达,可在分子水平上增加对该疾病的认识,为进一步探索疾病的发病机制提供线索㊂参考文献:[1]　Lie JT.Nomenclature and classification of vasculitis:plus cachange,plus c′est la meme chose[J].Arthritis Rheum,1994,37(2):181⁃186.[2]　Pauley KM,Cha S,Chan 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心血管疾病标志物的新秀:循环microRNA心血管疾病是西方国家患病率和病死率第一位的疾病。

现在已有证据证实microRNAs（miRNA）是调节包括心血管疾病在内的许多疾病的关键调节因子。

最近发现，通过不同的载体，miRNA可以传输至细胞外，这一发现再次激起了国内外学者的研究热情，通过检测循环中的miRNA可以提供疾病诊断及治疗的信息。

与传统的生物标志物相比，循环miRNA有显著的优越性，这种存在于细胞外的miRNA已被证明能在循环血液中稳定存在，因此检测循環血液中的miRNA成为可能。

尽管部分miRNA精确的细胞来源还不十分确定，但前期的研究已经证明了miRNA能作用于受体细胞，并调节靶基因的转录并影响蛋白的合成。

许多miRNA的表达是细胞或组织特异性的，而它们的表达水平也与相应组织或细胞的病理或生理过程有关，异常的表达反应了机体的病理状态。

因此循环miRNA作为一种新的疾病标志物得到了越来越多的重视。

在正常人和肿瘤等疾病患者体内循环miRNA的表达谱存在明显的差异，因次，循环miRNA很可能成为诊断疾病的非侵入的、准确的新型生物标志物，有广阔的前景。

本综述将首先讨论循环miRNA，作为存在于细胞外的核酸，在循环血液中是如何稳定存在并发挥调节作用的。

其次总结循环miRNA作为新型标志物在心血管及相关领域的最新进展，包括：心肌梗死[1]，心力衰竭[2]，动脉粥样硬化[3]和高血压[4]等。

1miRNA的发现1972年首次在血浆中发现了稳定存在的细胞外完整的RNA,这种RNA不被RNA酶降解。

这种细胞外的RNA,包括miRNA一定有种保护机制能对抗降解。

这是miRNA首次被发现，但当时并未意识到这种miRNA的重要作用。

大约10年前，在哺乳动物体内发现了一组非编码的小RNA[5]，在进化上相对保守。

miRNAs作用于mRNA的3’非编码区在转录后水平调节基因表达。

通过影响蛋白质的翻译，miRNAs在生物合成过程中起重要的调节作用。