继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗良良【摘要】尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）随着维持性透析治疗愈加严峻。
准确的治疗方法可以避免SHPT导致的并发症和死亡率。
常规治疗纠正高磷血症、调节血钙水平及活性维生素D的应用可以预防其发生，常规方法无效者可以选择外科手术。
现就SHPT的治疗方面作一概述。
%The uremia secondary hyperparathyroidism (SHPT) become aggravation along with maintenance dialysis therapy. Accurate treatment method can avoid the complications and death caused by SHPT. Conventional therapy includes correcting hyperphosphatemia, regulating blood calcium levels and applying active vitamin D, which can prevent the occurrence of complications and death. If conventional methods is invalid, the doctors can choose surgery method. This paper reviews the treatment of SHPT.【期刊名称】《内蒙古民族大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2013(000)006【总页数】4页(P718-721)【关键词】继发性甲状旁腺功能亢进症;发病机理;临床表现;治疗【作者】良良【作者单位】内蒙古民族大学附属医院，内蒙古通辽 028000【正文语种】中文【中图分类】R582SHPT是继发于慢性肾脏病的常见并发症,约见于刚进入透析患者的55%～61%,随着肾功能的恶化,发生率越来越高.导致SHPT的病因诸多，主要是骨化三醇（1,25（OH）2D3）缺乏、低血钙和高血磷症〔1〕,甲状旁腺钙敏感受体（CaR）表达下调也是其中之一.以上因素持续刺激甲状旁腺加速腺体的增生，增生的甲状旁腺结节内的CaR和维生素D受体（VDR）的表达显著低下导致SHPT，从而形成恶性循环.SHPT是以甲状旁腺增生,甲状旁腺激素（PTH）分泌增多为特征的症候群.不仅引起骨骼损害,还可以引起皮肤瘙痒、心血管系统损害〔2-3〕等并发症，成为尿毒症患者病死率增高的重要原因之一.肾功能衰竭相对早期阶段〔4〕就出现SHPT：（1）尿毒症患者由于饮食的限制及肾衰时近曲小管上皮细胞线粒体内的1-α羟化作用受阻,1,25-（OH）2-D3生成量减少,活性维生素D的缺乏使胃肠道对钙的吸收受限，导致低钙血症.（2）磷通过胃肠道吸收,经肾排泄,常人每日磷排泄量不能低于500mg〔5〕.而慢性肾衰时磷滤过减少，同时磷络合离子钙及活性维生素D生成障碍，导致低钙、高血磷症.（3）甲状旁腺细胞的胞浆和胞核上有1,25-（OH）2-D3受体（VDR）,受体与1,25-（OH）2-D3结合后,下调PTH的转录,减少PTHmRNA的生成,同时抑制甲状旁腺的增生〔8〕.1,25-（OH）2-D3缺乏，低钙、高磷血症等均可刺激甲状旁腺细胞增殖,使PTH增高,导致SHPT.继发甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌异常增多和甲状旁腺过度增生，出现SHPT.SHPT表现〔7〕，（1）皮肤增厚、疼痛、瘙痒及损伤；（2）出现不同程度骨损害，骨痛、骨性关节炎及骨骼畸形；（3）转移性钙化引起组织及肺、心脏血管、瓣膜的钙化、狭窄及关闭不全等；（4）股四头肌、股三头肌等伸肌肌腱自发断裂；（5）PTH和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）、血钙、尿酸增高;（7）x线：骨纤维囊性变、弥漫性颅骨、长骨、胸骨及椎骨等有临床脱钙表现.3．1 内科治疗肾脏病透析预后质量指南（K/OOQI）中推荐的接受维持性透析的SHPT患者治疗目标为〔8〕:全段PTH150～300Pg/ml，血钙8.4～9.6mg/dl，血磷3.5～5.5mg/dl，钙磷乘积＜55 mg2/dl2.但是SHPT患者利用内科治疗方法很少达到推荐治疗目标.3.1.1饮食控制：尽管通过持续性血液透析患者体内过多的磷能排出体外，但仍不应该大量食用含磷丰富的食物如乳制品、豆类、坚果类、鱼等食物.在保证透析患者基本蛋白质和热量需要的同时，血磷应控制在3.5～5.5mg/dI之间.2000年《中国居民膳食营养素参考摄人量》建议成人每日钙剂量800mg，慢性肾病患者需长期补钙，要求钙剂纯度高，不含钠、胆固醇、色素及防腐剂等.高血磷症时，盲目大量补钙可使钙磷乘积升高导致软组织钙化〔9〕，为了避免软组织钙化补钙前应严格检测血磷及钙水平，控制血磷在1.78mmol/l～2.62mmol/l，当血磷＞2.62mmol/l或钙磷乘积＞65mmol/l时应减量或暂停补钙.3.1.2药物治疗：美国肾脏病数据系统〔10〕（USRDS）2004年的报告显示,维持性血透患者总病死率自1985年以来仅下降了9%～12%,并且患者因心血管疾病（CVD）的入院率升高了7%,将近50%的血液透析患者死于CVD.近年来,越来越多的证据表明,钙磷代谢紊乱和甲状旁腺功能亢进使血管钙化和心血管事件的危险性增加,与血液透析患者增加的患病率及病死率相关.控制SHPT主要在于控制高血磷、调整血钙的基础上正确应用活性维生素D.3.1.2.1磷结合剂治疗高血磷症导致低血钙症,低血钙症直接刺激PTH的分泌.磷结合剂在肠道内与磷结合形成难溶性的磷复合物，降低肠道对磷的吸收.适用于饮食控制不佳的患者.磷结合剂分为含铝的磷结合剂，含钙磷结合剂及含镁磷结合剂〔7〕.含铝磷结合剂是最早使用的磷结合剂,降磷效果明显.但由于大剂量服用会导致骨骼、肌肉疾病和致死性脑病,限制了其临床使用,只在顽固性高血磷症时临时降磷或在其他降磷方法无效时应用.含钙磷结合剂包括碳酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、醋酸钙等.目前应用最多的只有碳酸钙和醋酸钙，其中醋酸钙效果比碳酸钙好.但含钙的磷结合剂易引起高血钙症（有报告可达50%）而易致心脏钙化〔11〕.关于不含钙的磷结合剂相关研究诸多，例如氢氧化铝,seve-lamer HCL（RenagelR）和lanthanum carbonate,其中sevelamer在国外已代替含钙的磷结合剂而普遍使用,Chertow〔12〕的研究显示sevelamer降磷作用与碳酸钙或醋酸钙相似,但高血钙症发生率小，仅为5%，明显低于服用醋酸钙者（22%），它能显著减少高血钙症,还可以有效地防止冠状动脉和主动脉钙化.但含钙磷结合剂的优点是相对于sevelamer能更好地抑制PTH.3.1.2.2活性维生素D及类维生素D制剂治疗SHPT的重要发病机制是活性维生素D3缺乏和维生素D受体（VDR）异常.Kurt等〔13〕对继发性甲状旁腺亢进并5/6肾切除大鼠给予活性维生素D3治疗,发现所有治疗组的血PTH水平均下降.陈华蓉等〔14〕研究发现，应用活性维生素D治疗慢性肾衰竭患者的甲状旁腺功能亢进症无论是常规治疗还是冲击治疗均有较好的疗效，冲击治疗较快抑制甲状旁腺分泌PTH，使iPTH显著下降，能够更快更有效地治疗甲状旁腺功能亢进症.近十余年研究表明，活性维生素D减少尿毒症病人PIH的合成与分泌，有助于改善SHPT；但同时也发现抑制甲状旁腺功能亢进的维生素D剂量常常引起高血钙症，并使高血磷症更为加剧以及血钙磷乘积增高致异位钙化，还可能增加心血管疾病的风险及死亡率.为了克服活性维生素D的缺点，人们一直在寻找既能抑制SHPT作用、又不会导致明显高血钙症的安全有效、副作用少的活性维生素D衍生物而开发了一些新的活性维生素D如doxercalciferol,22-oxacalcitriol和paricalcitol.活性维生素D制剂Paricalcitol〔15〕（商品名zemplar）及临床研究表明对SHPT有很好的预防及治疗作用，几乎无高血钙症及高血磷症发生，对维生素D治疗抵抗的病人也有效，可替代维生素D作为治疗尿毒症所致SHPT，Parical特别是长期血液透析病人的优先选择对象，目前已成为美国使用最广泛的活性维生素D衍生物制剂.3.1.2.3钙敏感受体激动剂〔16〕（calcimimetics）Goodman〔17〕研究显示血液透析病人服用钙敏感受体激动剂cinacalcet每日25～50mg,8日后甲状旁腺素、血钙、血磷分别下降了25%～40%,5%～10%,20%～25%,血钙磷乘积也明显下降.另一项研究表明,接受cinacalcet（25～100mg/d）治疗的患者平均甲状旁腺素水平下降33%,而对照组的甲状旁腺素仅下降3%.数据还表明，使用cinacalcet组患者的钙磷乘积下降8%,而对照组钙磷乘积却升高了11%〔18〕.由于钙受体激动剂降低甲状旁腺素水平的同时又能降低钙磷乘积,因此这类药物更符合生理过程且毒性较低.它们可以单独用于降低甲状旁腺素或与维生素D联合应用.3．2 血液透析及联合药物治疗通过血液透析清除血磷是控制高血磷症的重要方法，但疗效有限.魏守亮等〔19〕研究表明，血液净化法联合应用活性维生素D3冲击治疗,能使尿毒症甲状旁腺功能亢进患者的血iPTH下降,随之瘙痒等临床表现也明显改善.但应用活性维生素D3冲击治疗患者的血iPTH下降的同时已引起高血钙症，所以人们一直在寻找又能降低iPTH又可以调整血钙的方法.张兰等〔20〕的研究表明，应用低钙透析液联合活性维生素D3冲击疗法行常规连续性肾脏替代治疗（CRRT）和血液透析（HD），不仅使尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进患者的高血钙症得到纠正,同时也避免了因应用活性维生素D3治疗引起的高血钙症,有助于降低钙磷乘积.杨继红等〔21〕做了关于活性维生素D和低钙透析液治疗SHPT的研究结果表明，活性维生素D和低钙透析液对刚开始HD患者的SHPT治疗效果良好，对于透析前高血磷而血钙含量正常的患者，使用低钙透析液，可减少因服用含钙磷结合剂导致的高血钙症危险的同时降低血钙磷乘积，也能减少心血管钙化的的发生率.史青凤等〔22〕进行血液灌流联合高通量血液透析和阿法骨化醇冲击治疗对尿毒症SHPT的疗效比较,发现血液灌流联合HPD对中分子物质能够有效清除，可以明显降低患者的iPTH水平的同时也不同程度降低患者的血磷，升高血钙；能够显著改善维持性血液透析患者的营养状况，减少相关并发症，提高患者生活质量.安书强等〔23〕对持续性血透析患者进行血液灌流（HP）串联血液透析滤过（HDF）治疗发现能明显改善SHPT患者甲状旁腺素、血钙等各项指标.3．3 外科治疗3.3.1甲状旁腺切除术：大多数SHPT患者通过合理补充钙剂，磷结合剂和活性维生素D应用及充分透析，可以有效控制SHPT进展，一部分患者由于治疗不恰当、持续性高血磷症等〔24〕原因发展为难治性甲状旁腺亢进症，而需要进行甲状旁腺切除术，手术可以明显提高患者生活质量，降低住院率和死亡率，成为治疗尿毒症SHPT的有效方法之一〔25-27〕.3.3.1.1甲状旁腺切除术指征：持续高水平iPTH和（或）骨活检显示纤维性骨病改变，并符合下面任意一条〔28〕:①无其他原因的顽固性高血钙症;②顽固性，无法干预性瘙痒;③钙磷乘积持续≥70,异位钙化；④进行性的骨痛、骨折及畸形;⑤肾移植后有症状的高血钙症;⑥钙沉积不良等.3.3.1.2手术方式包括甲状腺次全切除术;甲状旁腺全切及前臂自体移植;甲状腺全切除术.传统的甲状旁腺次全切除术，术后复发率较高,复发后再次手术难度大,一般不列为首选.目前最受青睐的方法是甲状旁腺全切及前臂自体移植，该方法是根据术前定位及甲状旁腺异常增生程度，只保留部分甲状旁腺或将切除之甲状旁腺中的一枚切成小块埋于前臂皮下，这种方法可以保证彻底切除后种植组织的量,且复发时再次手术的安全性更高、能彻底的切除剩余甲状旁腺组织.迄今为止文献报道〔29〕，实施该手术的患者术后骨痛、瘙痒等症状改善较快、全身营养状况明显好转，生活质量提高.行甲状旁腺全切术多数会并发低血钙症，所以及时检测血钙的同时可以在术前或每次透析中予以口服或静脉补充维生素D，避免低血钙症的发生.3.3.2经皮无水酒精注射：适用范围：①药物治疗无效且不能耐受甲状旁腺切除手术的重度患者；②甲状旁腺次全切除术后复发的患者.手术方法：在超声引导下定位后经皮细针穿刺注射无水酒精或1-25（OH）2D3任一一种到增大的甲状旁腺,使组织硬化,抑制SHPT〔30〕.不良反应包括：①多数患者局部疼痛；②少数患者会有暂时性发声困难,但绝大部分患者对注射治疗有很好的耐受性.〔1〕Silver J,Kilav R,Naveh-Many T.Mechanisms of secondary hyper-parathyroidism〔J〕.Am J Physiol Renal Physiol,2002, 283:367-F376 〔2〕London G M,Marty R,Selovaggiolo M,et al.1Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease〔J〕.1J Am Soc Neph-rol,2004,15:1943-19511〔3〕Brancaccio D,Cozzoline M.Cailleni M1Hyperparathyroidism and anemiain uremic subject:A combined therapeutic approach〔J〕.J Am Soc Nephrol,2004,15（1）:21,1441〔4〕NKF-DOQI:Clinical Praltice Guidelines for Borne Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease〔J〕.Am J Kidney Dis,2003,30（3）:192-240.〔5〕王海燕.肾脏病学（第2版）〔M〕.北京：人民卫生出版社,1996.76-79. 〔6〕邱承高.阿法骨化醇治疗终末期肾脏病继发甲状旁腺功能亢进疗效观察〔J〕.华夏医学，2009，22（6）：1022-1023.〔7〕于仲元.血液净化（第二版）〔M〕，现代出版社，821-823，697〔8〕谢静远.继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗进展〔J〕.国际泌尿系统杂志，2006，26（1）：106-109.〔9〕王琦.慢性肾衰竭患者继发性甲状旁腺功能亢进的治疗现状〔J〕.国外医学：移植与血液净化分册，2004，2（5）：9-11.〔10〕Braun J,OldendorfM,MoshageW,et a.l Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcification in chronic dialysis patients〔J〕.Am JKidneyDis,1996,27:394-401.〔11〕Chertow GM.Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients〔J〕.Kidney Int,2002,62:245-252.〔12〕Bleyer AJ.A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer hydrochloridewith calcium acetate in the treatmentofhy-perphosphatemia in hemodialysis patients〔J〕.Am JKidneyDis,1999,33:694-701.〔13〕KurtL,RomainP,Jean-PaulC,et al.1,25-（OH）2-16ene-23yne-D3reduces secondary hyperparathyroidism in uremic rats with littlecalcemic effect〔J〕.Hormone research，2004,61:7-16.〔14〕陈华蓉,李亚.骨化三醇治疗慢性肾功能衰竭患者继发甲状旁腺功能亢进的临床观察〔J〕.河北医学,2012,18（12）: 1698-1700〔15〕郑秉杰.Paricaloitol治疗尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进〔J〕.国外医学：泌尿系统分册，2003,23（4）:435-437〔16〕杜学海.尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进治疗进展:钙敏感受体激动剂〔J〕.中国血液净化,2005,4（4）:175-177〔17〕GoodmanWG,Frazao JM.A calcimimetic agent lowers plazma para-thyroid hormone levels in patientwith secondary hyperparathyoidism 〔J〕.Kidney Int,2000,58:436-445.〔18〕QuarlesLD.The calcimimetic AMG 073 as a potential treatment forsecondary hyperparathyroidism ofend-stage renaldisease〔J〕.JAm Soc Nephro,2003,14:575-583.〔19〕魏守亮,张浚,陆文进.比较血液透析患者在不同PTH状态下低钙透析液的疗效〔J〕.中国血液净化,2005,4（10）: 531-534〔20〕张兰,陈佳敏.血透加灌流治疗尿毒症继发甲状旁腺功能亢进疗效观察〔J〕.人民军医，2008,51（3）:159-160〔21〕杨继红，李天慧，王海涛，等.活性维生素D和低钙透析液治疗血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的疗效观察〔J〕.中国血液净化，2006，5（5）. 〔22〕史青凤.血液灌流联合高通量血液透析和阿法骨化醇冲击对尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进的疗效比较〔J〕.中国药物与临床，2012,12（7）:953-954 〔23〕安书强，杨倩，史长生，等.血液灌流串联血液透析滤过改善尿毒症并发甲状旁腺功能亢进〔J〕.临床误诊误治，2013,26（2）:89-93.〔24〕张凌.重视慢性肾衰竭患者高磷血症的处理〔J〕.中国血液净化,2004,47：181-183.〔25〕Stracke S,Keller F,Steinbach G,et al.Long-term outcomeafter total parathyroidectomy for the management of secondary hyperparathyroidism 〔J〕.Nephron Clin Pract,2009,111:102-109.〔26〕Shih ML,Duh QY,Hsieh CB,et al.Total parathyroidectomy without autotransplantation for secondary hyperparathyroidism〔J〕.World J Surg,2009,33:248-254.〔27〕Rayes N,Seehofer D,Schindler R,et al.Long-term results of subtotalvs total parathyroidectomy without autotransplantation in kidney transplant recipients〔J〕.Arch Surg,2008,143:756-761.〔28〕Llach F.The evolving pattern of calciphylaxis therapeutic consideration〔J〕.Nephrol Dial Transplant,2001,16（4）:448-451. 〔29〕胡建明,吴宏飞,王笑云,等.肾性甲状旁腺功能亢进症甲状旁腺全切加前臂移植31例临床分析〔J〕.中华内科杂志, 2006,9：714-716.〔30〕张凌,刘亚绵,卞维静,等.超声引导下甲状旁腺内无水酒精注射术治疗慢性透析患者继发性甲状旁腺功能亢进〔J〕.中华内科杂志,2001,40（11）:775-777.。
