人类疾病动物模型1[可修改版ppt]

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人类疾病动物模型ppt课件

优点：自发性肿瘤通常比用实验方法诱发的肿瘤与人类所患的肿瘤更为相似，有利于将试验结果推用到人；这一类肿瘤发生的条件比较自然，有可能通过细致观察和统计分析而发现原来没有发现的环境致癌因子。缺点：肿瘤的发生率参差不齐，不可能在短时间内获得大量的肿瘤学材料，观察时间长，实验消耗大。
6
某个近交系动物在一定年龄内，可以发生一定比率的某种自发性肿瘤。目前已培育了许多种小鼠自发肿瘤，从肿瘤发生学上看，这些自发瘤与人体肿瘤相似。 AKR小鼠－－→白血病，出生后1.5年90%的发病率 C3H小鼠－－→乳癌，繁殖雌鼠100%发病率 A系小鼠－－→肺癌，18个月内90%发病率
人类疾病动物模型的制作
1
动物模型的制作
1.查找文献并咨询动物实验所需动物和条件是否可行，了解前人所积累的经验，避免低水平的重复或缺乏科学依据的盲动所造成人力物力的浪费； 2.从动物品种品系、年龄、性别、体重、生物学特点、动物微生物污染级别等方面选取最可比拟的动物，不可认为选越高级动物可比性越高。
• 休克：失血性休克（Байду номын сангаас兔、放血法）
感染性休克（大鼠、尾静脉注射内毒素）
4
肿瘤疾病模型的复制
根据建立的方法不同
自发性肿瘤模型
诱发性肿瘤模型
移植性肿瘤模型
5
（1）自发性肿瘤模型是指利用实验动物本身某种自发肿瘤发病率高所建立的动物模型，如利用AKR 小鼠建立白血病模型、利用C3H小鼠建立乳腺癌模型。
11
3.
黄曲霉素诱发大鼠肝癌：在大鼠饲料中加入黄曲霉素，含0.0110.015ppm，喂养6个月，诱发率达80％。
黄曲霉素的毒性很强，很小剂（1mg/Kg）可致动物死亡，致癌性很强，是化学致癌物中最强的；它能诱发多种动物从鱼到猴的肝癌。滴入气管内可引起肺磷状细胞癌。

人类疾病动物模型_PPT幻灯片

基因敲除的靶细胞目前最常用的是小鼠ES细胞。
基因敲除（gene knockout or Knock in）
基因敲除的应用领域主要有：
1）建立人类疾病的转基因动物模型，为医学研究提供材料基因敲除小鼠是研究疾病的发生机理、分子基础及诊断治疗的重要
实验材料。如1989年囊性纤维化病（CF）的致病基因（CFTR）被成功地克隆，1992年成功建立了CFTR基因的基因敲除的CF小鼠模型，为CF 基因治疗提供了很好的动物模型，得以顺利通过了通过了基因治疗的动物试验，于1993年开始临床试验并获得成功。
Significant
避免了临床实验的局限性利于对发病率低、潜伏期或病程长的疾病的研究可增加方法学的可比性同时获得大量的实验材料取材方便、简化实验方法有助于全面认识疾病的本质
Principle and Evaluation
相似性
大鼠自发性高血压→人类原发性高血压；小型猪自发性冠状动脉粥样硬化→人类冠心病；狗自发性类风湿性关节炎→人类类风湿性关节炎
嵌合体动物模型
细胞移植动物模型
基因敲除（gene knock out or Knock in）
是指对一个结构已知但功能未知的基因，从分子水平上设计实验，将该基因去除，或用其它顺序相近基因取代，然后从整体观察实验动物，推测相应基因的功能。这与早期生理学研究中常用的切除部分-观察整体-推测功能的三部曲思想相似。
1 按产生原因分类
自然获得性人类疾病动物模型
是自然获得的，是利用动物自发性的遗传特性建立而成，或通过育种发现的遗传特性培育而成。
动物模型的分类-自然获得性
(1)突变性动物模型(mutant animal models) 指未经任何人工处理，利用动物在自然条件下发生疾病来用作模型。

实验动物模型(一)PPT课件

器官组织细胞分子
物理、化学、生物因素
二、人类疾病动物模型的复制
是用人为的方法，使动物在一定的致病因素作用下，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病的功能、代谢或形态结构方面的变化过程。
三、人类疾病动物模型的应用范围
实验生理学实验病理学实验治疗学
实验动物是生命科学研究A必E备IR的四大支撑
条件之一（AEIR)。
Animal 动物
活的试剂、活的分析天平
Equipment 设备
Information信息
Reagent 试剂
四、人类疾病动物模型的意义：
1、避免人体实验造成危害 2、可提供发病率低、潜伏期长和病程长的疾
病材料 3、可以严格控制实验条件，增强实验的可比性 4、样品易得，分析实验简化 5、有助于更全面地认识疾病本质
七、选择实验动物应考虑的问题
• 种属 • 品系 • 年龄和体重 • 性别 • 环境
八、动物模型的设计原则：
• 相似性 • 重复性 • 可靠性 • 适用性和可控性 • 易行性和经济性
九、动物实验发展趋势：
医药研究
1、诱发性动物疾病模型:是指通过使用物理、化学、生物等致病手段，人为地诱发动物产生类似人类疾病模型。
•肾血管狭窄高血压型阴虚
•利血平型阳虚
二、气虚动物模型
• 家兔气虚模型：耳动脉或静脉放血10ml左右 •大鼠气虚模型：强迫游泳两周 •小鼠气虚模型：控制食量（100g/kg/日） •大鼠肺气虚模型：烟熏(20g刨花，30min/天，
1周后，10g刨花，2~3周处死)
三、血虚动物模型
这一时期的特点是：研究模型种类少，没有形成趋势或集约力量；研制者均为西医机构，中医机构没有参加；研究工作在中医界未产生影响。

第五章人类疾病动物模型概述ppt课件

SO2 ❖ 生物技术制作的动物模型：如嵌合体动物、转基
因动物、克隆动物等
2、自发性动物模型（spontaneous animal model）指不加任何人工诱发，在自然条件下动物自然产生
的疾病，或者由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物疾病模型。以肿瘤遗传性疾病居多。 ▪优点：是在一定程度上减少了人为的因素，更接近自然的人类疾病。 ▪缺点：种类有限，疾病动物饲养条件要求高，发病率低，发病时间长。自发肿瘤模型因动物种系、品种不同，其肿瘤所发生的类型和发病机制有差异。
2、动物因素（种类、品系、年龄、性别、生理状态等）
3、实验技术因素（昼夜、麻醉深度、手术技巧、给药途径、对照组）
4、环境和营养因素（温度、湿度、噪音光照、饲料等）
第三节肿瘤动物模型
一、诱发性肿瘤模型
诱发性肿瘤模型是使用致癌因素(Carcinogens)在实验条件下诱发动物发生肿瘤的动物模型，原理是利用外源性致癌因素引起细胞遗传特性异常而呈现出异常生长和高增殖活性，形成肿瘤。外源性致痛因素主要有化学性、物理性及生物性致癌物，其中化学性致癌物(Chemical carcinogens)最常见，
④切除迷走神经干（食管下端）法
⑤异物植入法（蛔虫碎片、线结、橡皮等）
（3）溃疡病动物模型（Animal model of peptic ulcer）
应激法：用饥饿、刺激寒冷等方法造成溃疡，大小鼠采用水浸法造成的胃溃疡模型较为稳定。
幽门结扎法：大鼠较为适宜，结扎幽门18小时后使用。
乙醇损伤法：大鼠禁食48小时后灌服无水乙醇
可按研究者的需要获得实验材料；缩短研究周期；可控制各种实验条件，结果可比性强，重复性好；可提供发病率较低的疾病材料有助于更全面认识疾病的本质药物的药效学研究和安全性评价为教学服务，提供直观生动的教学效果

第五章人类疾病动物模型PPT课件

法诱发出来。
.
30
❖物理因素诱发：如手术致骨折、放射线
致免疫抑制
❖化学因素诱发：如高油脂饲料致兔动脉
粥样硬化、化学毒物中毒
❖生物因素诱发：如微生物感染 ❖复合因素诱发：如豚鼠慢支用致病菌加
寒冷或加SO2
❖生物技术制作的动物模型：如嵌合体动
物、转基因动物、克隆动物等
.
31
2、自发性动物模型（spontaneous animal model
是一种理想模型等等。.
20
• 与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕
竟不可多得，往往需要人工加以复制。为了尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动物的选择。
• 例如，小鸡最适宜做高脂血症的模型，因
它的血浆甘油三酯、胆固醇以及游离脂肪
酸水平与人十分相似，低密度和极低密度
脂蛋白的脂质构成也与人相似。
.
21
• One medicine One health
.
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比较医学研究的内容
• 一是比较不同动物对同一病原或病因所引起的反应，综合
成多维的“全息图像”，寻找接近人类疾病的最大公约数的动物模型---人类疾病动物模型
• 二是对人类疾病特定替代模型的实验数据进行诠释，界定
特定疾病模型和人类疾病在组织病理、细胞和分子机制方面的相似性，开展实验动物模型的可控研究，力求阐明特定模型在人类疾病研究中的适应范围。
可以标准化的。
• 例如用一次定量放血法可百分之百造成出
血性休克，百分之百死亡，这就符合可重复性和达到了标准化要求。
.
23
增强动物模型复制时的重复性
• 必须注意动物品种、品系、年龄、性别、
体重、健康情况、饲养管理；实验及环境条件，季节、昼夜节律、应激、室温、湿度、气压、消毒灭菌；

人类疾病动物模型 ppt课件

是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力的动物模型。
4．生物医学动物模型 (biomedical animal model)：
是指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。
ppt课件
9
第二节肿瘤疾病动物模型
一．二．三．四．
方法： 1) 原位诱发：致癌物直接与动物靶组织或器官接触而诱发该组织或器官肿瘤，接触方法有涂抹、灌注、喂养或埋置等。 2) 异位诱发：将与致癌物接触后的动物组织或器官埋置于该动物或另一正常动物皮下而产生的该组织或器官的肿瘤。异位诱发肿瘤具有易于观察和取材的优点。
1.
2.
诱癌物：
放射线局部照射、化学致癌物（烷化剂、亚硝胺类、芳香胺类）、生物毒素（黄曲酶毒素）、细菌（幽门螺杆菌）、肿瘤病毒感染。
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13
肿瘤分类：
① ② ③
A型为典型乳腺腺瘤。乳腺腺泡上皮细胞构成腺泡结构。 B型包括乳头状囊腺癌、单纯癌及导管内癌等，为源于腺上皮的多种类型肿瘤。 C型为纤维瘤和腺纤维瘤。有大量囊腔，囊腔内衬以单层立方上皮。
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发病机制：
① a. b. c.
乳腺肿瘤病毒—MMTV感染 S变种为高度致癌，可母乳传递，作用于C3H、DBA、 BALB/cfC3H。发病率>70%，潜伏期<1年。 L变种由生殖细胞传递，作用于C3H，发生率<40％，潜伏期>1年。 P变种由生殖细胞或母乳传递，作用于DD、DDD、 R111。潜伏期<1年，发生率>70%；
肿瘤模型分类
自发性肿瘤模型
诱发性肿瘤模型移植性肿瘤模型
ppt课件

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方便：
➢ 样品收集 ➢ 结果分析容易（统计）；
人畜共患病比较，研究疾病机理
3、人类疾病动物模型分类：
按产生原因分类： ➢自发性动物模型(spontaneous animal model) ➢诱发性动物模型(induced animal model) ➢基因工程动物模型(genetically engineering animal
➢C3H 乳腺癌（100%） ➢129小鼠（生殖细胞肿瘤）
4.2.2 诱发性肿瘤动物模型
➢致癌物：黄曲霉素，甲基乙硝胺…
4.2.3 基因工程肿瘤模型
➢癌基因高表达：k-ras ➢敲除P53等抑癌基因（nature，1992）
4.2.4 人肿瘤移植动物模型
K-Ras ,P53-/- 双转基因小鼠 K-Ras ,P53-/- bitransgenic mice in backgrounds Genes & Development ，2004
接种部位：原位移植成功率高，移植肿瘤与人类原发瘤相似。有些肿瘤需要接种在特定的部位（对雌激素依赖的人乳腺癌MCF-7 细胞系，接种乳腺脂肪垫才能成活）。
其他：
➢ 环境：细菌病毒可以影响NK细胞活性； ➢ 接种时间：越早越好， ➢ 无菌操作
4.2.3.4 人肿瘤移植备选动物2 裸大鼠nude rat
基本无毛，白，黑，黑白相间 T细胞缺陷优点：大
4.3.2.5人肿瘤移植备选动物3
Non-obese diabetic scid mice NOD/SCID
model)
按系统范围分类
➢ 疾病的本基病理过程：炎症，肿瘤，休克 ➢ 各系统疾病动物模型：心血管、呼吸、消化、职业病
按模型种类分类
➢ 整体动物、离体器官和组织、细胞株等
3.1.自发性动物模型
定义：是取自动物自然发生的疾病或由于基因突变的异常表现通过定向培育而保留下来的疾病模型。
种类：
➢ 突变系的遗传疾病模型 ➢ 近交系的肿瘤疾病模型
缺点：和自然产生的疾病模型在某些方面存在一定差异。
3.3.基因工程动物模型
主要是基因工程小鼠:
➢ 小鼠基因组了解的很清楚，与人基因相同最多，在疾病表现型上小鼠与人类也十分相似。
➢ 小鼠体积小、生命周期短、繁殖快，操作方便。
分类： (1)转基因小鼠(transgenic mice） (2)基因敲除小鼠(gene knockout mice） (3)基因替换小鼠（gene knockin mice）
系裸鼠无毛以及胸腺缺陷 SPF环境
BALB/c-nu的胸腺
昆明小鼠的胸腺
胸腺残留一些上皮样细胞；外周血淋巴细胞减少。无接触敏感性，无移植排斥，无移植物抗宿主反应。 B细胞数量正常但功能有缺陷，合成的免疫球蛋白主要是IgM，只有少量 IgG。粒细胞功能较低，NK细胞活性高。
肿瘤移植瘤模型制作方法
雄原核注射转基因小鼠
基因敲除转基因动物
4.位致死疾病死亡率最高的10种癌症分别是肺癌、肝癌、
胃癌、食道癌、结肠、直肠和肛门癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、膀胱癌；
4.2肿瘤动物模型
4.2.1 自发性肿瘤动物模型
人类疾病动物模型1
1、人类疾病动物模型概念
人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相关实验材料。
2、人类疾病动物模型意义
替代：
➢ 避免了人体实验造成的风险和伦理问题。 ➢ 潜伏期长，病程长和发病率低的疾病
可控：
➢ 品系，感染病原体 ➢ 实验环境
4.2.4.1人肿瘤移植瘤模型意义
人肿瘤移植瘤模型在肿瘤基础研究中的意义
➢ 添加人为因子（致突变剂，癌基因，药物等）观察肿瘤病因及机理和治疗。
➢ 建立肿瘤细胞株：提供大量肿瘤组织供分析。
肿瘤移植瘤模型在临床肿瘤学中的意义
➢ 诊断和预后：建立平行模型，明确诊断和跟踪预后。 ➢ 个体化疗有效试验：对于晚期和复发肿瘤有重要意义。 ➢ 药物有效的标准：1.肿瘤不生长；2.肿瘤生长缓慢；3.肿瘤长出后
（Sever Combined Immunodeficient Mice, SCID mice）
由于第16对染色体隐性基因突变，纯合突变导致淋巴细胞抗原受体基因VDJ区域重排的重组酶活性异常，基因重排时断裂无法正常连接，从而影响B、T细胞的正常功能分化。
外观体重与普通小鼠相同。
对鼠肝炎，巴氏杆菌、卡氏肺囊虫极易感染，感染后易发病死亡。
肿瘤组织块或肿瘤细胞皮下移植腹腔内或肾包膜下移植原位移植
原位移植瘤
移植瘤模型成功制作的影响因素：
肿瘤组织：
➢ 恶性程度：恶性和转移复发瘤成功率较高 ➢ 种类：细胞系成功率>活检标本 ➢ 来源：淋巴瘤、骨肿瘤等难获成功 ➢ 部位：肿瘤块的外周部接种易成活
裸鼠：
➢ 遗传背景：胰腺癌接种BALB/c 成功，NIH系失败 ➢ 性别：雌激素依赖性肿瘤接种雄鼠生长慢 ➢ 鼠龄：4-6周 ➢ 动物健康状态
SPF环境没有B、T 阳性标志细胞，对外来抗原无
细胞和体液免疫
NK、LAK细胞功能正常或增高；
3.2.诱发性动物模型
定义：通过物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或病毒使动物患相应的传染病。
优点：能在短时间内复制出大量疾病模型，实验条件易控制，重复性好。
又消失；4.肿瘤无转移；5.动物寿命延长。
4.2.4.2人类肿瘤移植于动物的历史
免疫排斥问题眼前房，脑内，地鼠的颊囊等免疫逃避部
位免疫抑制剂、射线照射的使用裸鼠等自发免疫缺陷动物作为人类肿瘤受
体
4.2.4.3裸小鼠（Nude Mice）与肿瘤移植模型
第11对染色体基因突变和近交系小鼠交配获得近交
优点：人为因素少，相似性高缺点：来源较困难，种类相对少
3.1.1自发性高血压大鼠
(spontaneously hypertensive rat, SHR Rat)
SHR Rat
➢ 141/203 mmHg ➢ HR 390
Normal Rat
➢ 121/ 84 mmHg ➢ HR 380
3.1.2严重联合免疫缺陷小鼠