阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征发病机制研究进展
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８ ９ ８
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临床 肺科 杂 志
２ ０ １ ３年 ５月 第 １ ８卷第 睡眠 呼 吸暂停 低 通气 综 合征 发病 机 制 研 究进展
黄 昀超 李晓 刘翱
阻塞性睡眠呼 吸暂停低通 气综合征 （ Ｏ Ｓ Ａ Ｓ ） 是 近年来 逐 渐被认识 和重视 的疾病 ， Ｏ Ｓ Ａ Ｓ可 引起全身多个 系统损害 ， 包 括心血管 系统 、 呼吸系统 、 血液 系统 、 神 经系统 、 内分 泌系 统 、 消化系统 、 生殖 系统 、 泌尿 系统等疾 病 ， 引起重要器 官器 质和 功能改变 ， 严重影 响患者 的生 活质量 ， 而且 已经成为交通事故
睡眠呼吸暂停综合征的发生发展 也被认 为与氧化应激有 关 。Ｖ ｏ ｌ ｎ ａ等 的研 究显示 ， 可疑的 ５ １ 位Ｏ Ｓ Ａ Ｓ患者的 Ｂ ＭＩ 与静脉血 中基质 金属蛋 白酶 ９（ ＭＭＰ 一 ９ ） 、 ｈ ｓ Ｃ Ｒ Ｐ和铜 的含量 有 很 强 的 相 关 性 。 ＭＭ Ｐ是 一类 结构 中 含 Ｚ ｎ “和 Ｃ ａ 的 蛋 白 水解酶类 ， 主要参与细胞外基质 的代谢 ， 与氧化关 系密切 。其 中诊 断为 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ的患者 ， 测 出 的最 低血氧浓 度与静 脉血 中测
出 的 ＭＭＰ 一 ９ ， ｈ ｓ Ｃ Ｒ Ｐ负相 关 ， Ａ Ｈ Ｉ与 ｈ ｓ Ｃ Ｒ Ｐ、 铜 的含 量 正相
ｉ ｓ ｏ ｐ ｒ ｏ ｓ ｔ ａ ｎ ｅ ， ８ － ｉ ｓ ｏ Ｐ Ｇ ） ， 含量也较正 常人增高 。这些炎症 因子 的 升高 ， 可能与夜间反复发 生低氧血 症 、 自主神经 张力异 常 、 快 动眼睡眠 （ Ｒ Ｅ Ｍ） 时间减少有关 ” ０ ｊ 。在 Ｃ Ｐ Ａ Ｐ 、 手术治疗 后 ， 炎症 因子含量 均有所 下 降 者病情好转 “ ｏ ’ 。 新 近研究 表明 ， 在 基 因和环 境 因素影 响下 ， Ｄ Ｎ Ａ甲基化 是引起 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ炎症 因子产生 的一个重要方式 。Ｋ ｉ ｍ等 研究 报道 ， 在睡眠呼吸暂停患者中 ， 高敏 Ｃ Ｒ Ｐ （ ｈ ｓ ｃ ｒ ｐ ） 增高 的 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ 儿童 ， 叉头 状 家族 转 录 因子 （ Ｆ Ｏ Ｘ Ｐ ３ ） 和 干 扰素 调 节 因子 １ （ Ｉ Ｒ Ｆ 一 １ ） 基 因的 Ｄ Ｎ Ａ 甲基 化水 平要 多于低 ｈ ｓ ｃ ｒ ｐ的 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ儿 童， 且 Ｆ Ｏ Ｘ Ｐ ３的 Ｄ Ｎ Ａ甲基 化水平 与 Ａ Ｈ Ｉ 正相 关。Ｆ Ｏ Ｘ Ｐ ３被 认为是调节性 Ｔ细胞的标志性 分子 ， 在调节 机体免疫 自稳 中 起关键作用 。Ｉ Ｒ Ｆ 一 １具有调节 干扰素系统 ， 抑 制细胞生 长 ， 抑 制肿瘤形 成 等作 用 。Ｄ Ｎ Ａ 甲基化 会 造成 Ｄ Ｎ Ａ 的异染 色质 化， 抑制该段 Ｄ Ｎ Ａ上 的基 因表达 。Ｆ Ｏ Ｘ Ｐ ３和 Ｉ Ｒ Ｆ １的 Ｄ Ｎ Ａ甲 基化水平增加 ， 其对炎症 因子 的抑 制功能必 然会受 到一定程
Ｔ Ｎ Ｆ — Ｏ ／ ． 、 Ｉ Ｌ ． １ 、 Ｉ Ｌ 一 ８等 炎 症 因子 ， 在 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ患 者 的 血 液 中含 量 均
升高 。同样在 呼出气冷 凝液 （ Ｈ Ｂ Ｃ ） 中， 白介素 ６ （ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｌ ｅ ｕ ｋ ｉ ｎ －
６ ， Ｉ Ｌ － ６ ） 、 白三 烯 Ｂ ４（Ｌ ｅ ｕ ｋ ｏ ｔ ｒ ｉ ｅ ｎ ｅ Ｂ ４ ， Ｌ Ｔ Ｂ ４） 、 ８ 一 异前 列烷 （ ８ 一
度 的影 响 。
Ｊ 。抗炎 治疗后 部分 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ患
关 。Ｌ ｅ ｅ等 “ 纠在对 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ患者氧化及抗氧化研 究显示 ， Ｏ Ｓ Ａ Ｓ 的严重程度与氧化应激程度 并无 明显统计学 差异 ， 后 对各患 者腰臀 比（ ＷＨ Ｒ） 和Ｓ Ｏ Ｄ、 氧化修 饰低密度脂蛋 白 （ ｏ ｘ Ｌ Ｄ Ｌ ） 的
的重 要 发 生 原 因之 一 。 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ是 一 个 对 健 康 影 响 很 大 的 一 个
Ａ Ｓ 组有 明显 的早期动脉粥样硬化 的征象 ， 且与 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ 严 重程 度成正 比。可以推断 ， Ｙ Ｋ Ｌ － ４ ０在 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ并发 动脉粥样硬 化 的 过程 中可 能起 了重要作用 ， 与 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ患者心 血管疾病发 病率
常、 上气道狭 窄 、 肥胖等 。本文主要从炎症因子 、 氧化应激 、 免
ｎ ｉ ｔ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｅ ｓ ， Ｒ Ｎ Ｓ ） 等氧化物质产生 过多 ， 超过机体存 在 的
包括超氧化物歧化酶 （ Ｓ Ｏ Ｄ） 、 过氧 化氢酶 （ Ｃ Ａ Ｔ ） 等 的酶 抗氧 化系统和包括 维生 素 Ｃ 、 维 生 素 Ｅ、 谷 胱甘 肽 、 微 量元 素 铜 、 锌、 ８ 一 异前列腺素等非酶抗 氧化 系统 的清除能力 ， 导致炎性 细 胞浸润 、 蛋 白酶分泌增加 ， 产 生的大量氧化产物损伤体 内细胞 膜、 蛋 白质 、 Ｄ Ｎ Ａ等。氧化应激机制被认 为与肥 胖 、 胰 岛素抵 抗、 内皮细胞损伤等许多 因素有关 ， 且被认 为是导致衰老 的一
个重要因素 。
疫功能等与 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ关系 ， 探索 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ的发病 机制。
一
、
炎 症 反 应
Ｏ Ｓ Ａ Ｓ的发病与炎症 因子 的关系密切 。在局部 ， 炎症参与
了上气道狭窄 、 咽部 肌 肉塌 陷及咽部 呼吸肌功 能紊乱等 病理
过程 的发 生发 展 ， 同时 也存 在 于 系统 性 炎 症反 应 ， 如 Ｃ Ｒ Ｐ 、
增 加 不无 关 系 。
二、 氧 化 应 激
氧化应激是指氧化与抗 氧化作用失 衡 ， 体 内如活性 氧 自
由基 （ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｅ ｓ ， Ｒ Ｏ Ｓ ） 和活 性氮 自由基 （ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ
潜在疾病 ， 其 比较公认 的发病 机制 主要是鼻 咽部病理解 剖异
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临床 肺科 杂 志
２ ０ １ ３年 ５月 第 １ ８卷第 睡眠 呼 吸暂停 低 通气 综 合征 发病 机 制 研 究进展
黄 昀超 李晓 刘翱
阻塞性睡眠呼 吸暂停低通 气综合征 （ Ｏ Ｓ Ａ Ｓ ） 是 近年来 逐 渐被认识 和重视 的疾病 ， Ｏ Ｓ Ａ Ｓ可 引起全身多个 系统损害 ， 包 括心血管 系统 、 呼吸系统 、 血液 系统 、 神 经系统 、 内分 泌系 统 、 消化系统 、 生殖 系统 、 泌尿 系统等疾 病 ， 引起重要器 官器 质和 功能改变 ， 严重影 响患者 的生 活质量 ， 而且 已经成为交通事故
睡眠呼吸暂停综合征的发生发展 也被认 为与氧化应激有 关 。Ｖ ｏ ｌ ｎ ａ等 的研 究显示 ， 可疑的 ５ １ 位Ｏ Ｓ Ａ Ｓ患者的 Ｂ ＭＩ 与静脉血 中基质 金属蛋 白酶 ９（ ＭＭＰ 一 ９ ） 、 ｈ ｓ Ｃ Ｒ Ｐ和铜 的含量 有 很 强 的 相 关 性 。 ＭＭ Ｐ是 一类 结构 中 含 Ｚ ｎ “和 Ｃ ａ 的 蛋 白 水解酶类 ， 主要参与细胞外基质 的代谢 ， 与氧化关 系密切 。其 中诊 断为 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ的患者 ， 测 出 的最 低血氧浓 度与静 脉血 中测
出 的 ＭＭＰ 一 ９ ， ｈ ｓ Ｃ Ｒ Ｐ负相 关 ， Ａ Ｈ Ｉ与 ｈ ｓ Ｃ Ｒ Ｐ、 铜 的含 量 正相
ｉ ｓ ｏ ｐ ｒ ｏ ｓ ｔ ａ ｎ ｅ ， ８ － ｉ ｓ ｏ Ｐ Ｇ ） ， 含量也较正 常人增高 。这些炎症 因子 的 升高 ， 可能与夜间反复发 生低氧血 症 、 自主神经 张力异 常 、 快 动眼睡眠 （ Ｒ Ｅ Ｍ） 时间减少有关 ” ０ ｊ 。在 Ｃ Ｐ Ａ Ｐ 、 手术治疗 后 ， 炎症 因子含量 均有所 下 降 者病情好转 “ ｏ ’ 。 新 近研究 表明 ， 在 基 因和环 境 因素影 响下 ， Ｄ Ｎ Ａ甲基化 是引起 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ炎症 因子产生 的一个重要方式 。Ｋ ｉ ｍ等 研究 报道 ， 在睡眠呼吸暂停患者中 ， 高敏 Ｃ Ｒ Ｐ （ ｈ ｓ ｃ ｒ ｐ ） 增高 的 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ 儿童 ， 叉头 状 家族 转 录 因子 （ Ｆ Ｏ Ｘ Ｐ ３ ） 和 干 扰素 调 节 因子 １ （ Ｉ Ｒ Ｆ 一 １ ） 基 因的 Ｄ Ｎ Ａ 甲基 化水 平要 多于低 ｈ ｓ ｃ ｒ ｐ的 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ儿 童， 且 Ｆ Ｏ Ｘ Ｐ ３的 Ｄ Ｎ Ａ甲基 化水平 与 Ａ Ｈ Ｉ 正相 关。Ｆ Ｏ Ｘ Ｐ ３被 认为是调节性 Ｔ细胞的标志性 分子 ， 在调节 机体免疫 自稳 中 起关键作用 。Ｉ Ｒ Ｆ 一 １具有调节 干扰素系统 ， 抑 制细胞生 长 ， 抑 制肿瘤形 成 等作 用 。Ｄ Ｎ Ａ 甲基化 会 造成 Ｄ Ｎ Ａ 的异染 色质 化， 抑制该段 Ｄ Ｎ Ａ上 的基 因表达 。Ｆ Ｏ Ｘ Ｐ ３和 Ｉ Ｒ Ｆ １的 Ｄ Ｎ Ａ甲 基化水平增加 ， 其对炎症 因子 的抑 制功能必 然会受 到一定程
Ｔ Ｎ Ｆ — Ｏ ／ ． 、 Ｉ Ｌ ． １ 、 Ｉ Ｌ 一 ８等 炎 症 因子 ， 在 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ患 者 的 血 液 中含 量 均
升高 。同样在 呼出气冷 凝液 （ Ｈ Ｂ Ｃ ） 中， 白介素 ６ （ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｌ ｅ ｕ ｋ ｉ ｎ －
６ ， Ｉ Ｌ － ６ ） 、 白三 烯 Ｂ ４（Ｌ ｅ ｕ ｋ ｏ ｔ ｒ ｉ ｅ ｎ ｅ Ｂ ４ ， Ｌ Ｔ Ｂ ４） 、 ８ 一 异前 列烷 （ ８ 一
度 的影 响 。
Ｊ 。抗炎 治疗后 部分 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ患
关 。Ｌ ｅ ｅ等 “ 纠在对 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ患者氧化及抗氧化研 究显示 ， Ｏ Ｓ Ａ Ｓ 的严重程度与氧化应激程度 并无 明显统计学 差异 ， 后 对各患 者腰臀 比（ ＷＨ Ｒ） 和Ｓ Ｏ Ｄ、 氧化修 饰低密度脂蛋 白 （ ｏ ｘ Ｌ Ｄ Ｌ ） 的
的重 要 发 生 原 因之 一 。 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ是 一 个 对 健 康 影 响 很 大 的 一 个
Ａ Ｓ 组有 明显 的早期动脉粥样硬化 的征象 ， 且与 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ 严 重程 度成正 比。可以推断 ， Ｙ Ｋ Ｌ － ４ ０在 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ并发 动脉粥样硬 化 的 过程 中可 能起 了重要作用 ， 与 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ患者心 血管疾病发 病率
常、 上气道狭 窄 、 肥胖等 。本文主要从炎症因子 、 氧化应激 、 免
ｎ ｉ ｔ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｅ ｓ ， Ｒ Ｎ Ｓ ） 等氧化物质产生 过多 ， 超过机体存 在 的
包括超氧化物歧化酶 （ Ｓ Ｏ Ｄ） 、 过氧 化氢酶 （ Ｃ Ａ Ｔ ） 等 的酶 抗氧 化系统和包括 维生 素 Ｃ 、 维 生 素 Ｅ、 谷 胱甘 肽 、 微 量元 素 铜 、 锌、 ８ 一 异前列腺素等非酶抗 氧化 系统 的清除能力 ， 导致炎性 细 胞浸润 、 蛋 白酶分泌增加 ， 产 生的大量氧化产物损伤体 内细胞 膜、 蛋 白质 、 Ｄ Ｎ Ａ等。氧化应激机制被认 为与肥 胖 、 胰 岛素抵 抗、 内皮细胞损伤等许多 因素有关 ， 且被认 为是导致衰老 的一
个重要因素 。
疫功能等与 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ关系 ， 探索 Ｏ Ｓ Ａ Ｓ的发病 机制。
一
、
炎 症 反 应
Ｏ Ｓ Ａ Ｓ的发病与炎症 因子 的关系密切 。在局部 ， 炎症参与
了上气道狭窄 、 咽部 肌 肉塌 陷及咽部 呼吸肌功 能紊乱等 病理
过程 的发 生发 展 ， 同时 也存 在 于 系统 性 炎 症反 应 ， 如 Ｃ Ｒ Ｐ 、
增 加 不无 关 系 。
二、 氧 化 应 激
氧化应激是指氧化与抗 氧化作用失 衡 ， 体 内如活性 氧 自
由基 （ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｅ ｓ ， Ｒ Ｏ Ｓ ） 和活 性氮 自由基 （ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ
潜在疾病 ， 其 比较公认 的发病 机制 主要是鼻 咽部病理解 剖异
