咖啡因在大鼠及小鼠肝微粒体中体外代谢种属差异研究

nnk是烟草中特有的一种物质，可以诱导肺癌的发生。

卷烟燃烧可产生4000多种化学物质，其中40余种有明确的诱变/致癌性。

主要的致癌物有烟草特有亚硝胺（TSNA）、苯并（a）芘、多环芳烃（PAH），芳香胺、苯、二嗯英、儿茶酚及致癌的醌、肼类等。

TSNA是尼古丁被亚硝化的产物，4-（甲基亚硝氨基）-3-吡啶-1-丁酮（NNK）是已知7种TSNA中最强的致癌源。

NNK在主流、侧流烟气及不燃烧的烟草中均大量存在。

NNK是卷烟致癌的主要标志物，尼古丁是吸烟成瘾的主要原因。

Efficient Bioelectronic Actuation of the Natural Catalytic Pathway ofHuman Metabolic Cytochrome P450sSadagopan Krishnan,†Dhanuka Wasalathanthri,†Linlin Zhao,†John B. Schenkman,‡and James F. Rusling*,†,‡Herein, we describe fabrication of LbL films made by combining pure cyt P450s with CPR microsomes on electrodes to achieve a large ratio of cyt P450 to CPR (Figure 1), as in the human liver.1,2,40 Electrons are injected into the film from the electrode to accurately mimic the natural cyt P450 catalytic cycle at high catalytic turnover.We provide unambiguous evidence for electron transfer from electrode to CPR to cyt P450 from measured redox potentials, electron transfer rates, enzyme turnover rates, and carbon monoxide (CO) binding. Results suggest dynamic participation of a CPR-cyt P450 complex in a key equilibrium redox process facilitating efficient catalytic turnover of the excess cyt P450s. In addition, the electrode-driven turnover rate for a model oxidation reaction was as good as or better than when NADPH was utilized.这里我们主要叙述了层层膜结构通过将纯的P450酶和P450还原酶连接到电极上来实现像人体中从P450酶到P450还原酶一个较大差异，电子从电极中被送到膜中，准确模拟再高催化转化情况下的p450的催化过程。

药物代谢研究的技术与方法药物代谢是指药物在人体中的分解、转化和排泄过程。

药物代谢过程涉及到许多酶系统和代谢通路，不同的药物会通过不同的代谢途径进行代谢。

药物代谢研究对于药物开发和临床应用具有重要意义。

下面介绍几种常用的药物代谢研究技术与方法。

1. 体内代谢试验体内代谢试验是研究药物在整个机体内的代谢过程，常用的方法有体外实验动物试验和人体试验。

体外试验通常使用小鼠、大鼠、兔子和犬等实验动物，人体试验则需要遵循严格的伦理审查和安全措施。

通过体内代谢试验，可以了解药物的药代动力学、药效学和通过药物代谢酶系统的代谢途径。

2. 体外代谢试验体外代谢试验是研究药物在体外模拟环境中的代谢过程，包括微粒体酶体和肝酶体代谢试验。

微粒体酶体代谢是指药物在细胞质中的代谢，而肝酶体代谢则是指药物在肝细胞的内质网中的代谢。

通过体外代谢试验，可以获得关于药物代谢酶的详细信息和药物代谢通路的理解。

3. 体外代谢酶体系体外代谢酶体系是建立在包含药物代谢酶的部分纯化物中的体外代谢试验。

这种方法可以对药物代谢酶进行更加详细的分析，包括其结构、功能和识别机制等。

体外代谢酶体系可以被广泛应用于药物代谢研究、药物安全性评估和药物治疗反应预测等领域。

4. 代谢产品分离代谢产品分离是一种直接从样品中获得药物代谢产品的方法，包括代谢产物分离和纯化，以及将代谢产物通过质谱技术或结合质谱和其他分析技术进行鉴定和定量。

这种方法可以便捷地获得药物代谢产物，为药物代谢途径和代谢酶系统的研究提供重要信息。

5. 分子生物学方法分子生物学方法包括克隆、表达和纯化药物代谢酶等。

这种技术可以通过基因工程技术对特定酶进行修改和优化，以便更好地研究药物代谢通路和药物代谢产物。

此外，这种方法还可以筛选新的药物代谢酶和新的代谢产物，推动药物发现和开发。

总结来说，以上几种药物代谢研究技术与方法各有所长，相互补充，可以为药物代谢的探索和理解提供重要的工具和手段。

药物代谢研究的未来将继续探索新的技术和方法，以推进药物的研发和治疗。

大鼠肝微粒体代谢研究槲皮素对CYP1A2,CYP2E1,CYP3A2活性的影响及抑制机制(英文)周江泉;汤致强【期刊名称】《中国药学：英文版》【年(卷),期】2005(14)4【摘要】目的体外代谢研究槲皮素对大鼠肝CYP1A2,CYP2E1,和CYP3A2活性的影响。

研究其抑制强度及抑制机制。

方法QU与底物共同温孵,HPLC检测底物特定的代谢产物生成量的变化反映对应亚酶的活性变化。

比较槲皮素与酮康唑,红霉素在相同浓度下对CYP3A2的抑制能力强弱。

不同浓度槲皮素对CYP3A2和CYP2E1底物代谢产物生成双倒数直线的影响初步分析槲皮素可能的抑制机制。

结果各HPLC检测方法线性相关系数均>0.9991,RSD均<8.4%,回收率91.1%-107.6%。

槲皮素在体外0～8μmol·L-1诱导大鼠肝微粒体CYP1A2的活性达338.1%,并抑制CYP2E1(49.2%),和CYP3A2(60.3%)。

槲皮素对CYP3A2的抑制能力在酮康唑和红霉素之间。

槲皮素竞争性抑制CYP3A2右美沙芬N脱甲基反应,非竞争性抑制CYP2E1氯唑沙宗6羟化反应。

结论槲皮素对多个CYP450亚酶有抑制作用,它是有效的CYP3A竞争性抑制剂。

做为黄酮类植物雌激素,槲皮素有分子结构的优势亦有对CYP450酶调控能力而具有未来抗肿瘤药物研究的潜力。

【总页数】6页(P231-236)【关键词】槲皮素;细胞色素P450;肝微粒体;高效液相色谱;抑制剂【作者】周江泉;汤致强【作者单位】中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院药剂科【正文语种】中文【中图分类】R96【相关文献】1.六味地黄丸对大鼠肝微粒体代谢酶P450活性影响的研究 [J], 吴秀梅;杨小秋2.川阿格雷对大鼠肝微粒体CYP1A2、CYP3A4和CYP2E1活性的影响 [J], 吴吉洋;唐原君;礼嵩;范国荣3.淫羊藿总黄酮对大鼠肝微粒体CYP1A2、CYP3A4和CYP2E1活性的影响(英文) [J], 胡道德;姚慧娟;顾磊;王松坡;刘皋林因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

羟基芫花素对UGTs及UGT1A1活性抑制作用种属差异的体外研究考察羟基芫花素对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）及UGT1A1活性的影响，为预测其与其他药物的代谢性相互作用提供理论借鉴。

该实验采用体外肝微粒体孵育模型，以4-硝基酚（4-NP）为底物检测UGTs活性；β-雌二醇为底物检测UGT1A1活性，利用UV和HPLC测定底物或代谢物含量。

结果表明，在大鼠、小鼠和人肝微粒体（HLM）孵育体系，羟基芫花素能显著抑制UGTs 活性；对UGT1A1，在小鼠肝微粒体（MLM）孵育体系中，羟基芫花素几乎无抑制作用（IC50=190 μmol·L-1）；在大鼠肝微粒体（RLM）和重组酶（rUGT1A1）孵育体系中，羟基芫花素表现为中等强度的抑制作用（IC50=10.93，20.07 μmol·L-1），抑制类型分别为竞争性抑制和线性混合型抑制；在HLM孵育体系中，羟基芫花素表现为弱抑制作用（IC50=76.31 μmol·L-1），抑制类型为竞争性抑制；其抑制强弱顺序为RLM>rUGT1A1>HLM>MLM。

综上，羟基芫花素对不同肝微粒体孵育体系中UGTs及UGT1A1活性均可产生抑制作用且存在种属差异性，提示羟基芫花素可能存在基于UGT1A1酶的药物相互作用。

该研究可为合理开发利用羟基芫花素提供实验依据，并为研究药物在临床上的联合用药提供理论借鉴。

标签：羟基芫花素；UGTs；UGT1A1；相互作用；肝微粒体；体外[Abstract]To predit the mechanism of metabolic drug-drug interactions of hydroxygenkwanin with other drugs，we investigated the inhibition inhibitory effect of hydroxygenkwanin on UGTs and UGT1A1 activities of different liver microsomes. In the present study，4-nitrophenol （4-NP）and β-estradiol were elected as substrates to determine activities of UGTs and UGT1A1 by UV and HPLC，respectively. The results showed that，hydroxygenkwanin significantly inhibited UGTs activity in rat，mouse and human liver microsomes. UGT1A1 activity was inhibited by hydroxygenkwanin to varying degrees，with IC50 about 190，10.93，20.07，76.31 μmol·L-1 in mouse liver microsome（MLM），rat liver microsome （RLM）and recombinant UGT1A1，and human liver microsome （HLM），respectively. The inhibition types were competitive inhibition （RLM，HLM）and linear mixed-typed linear inhibition （recombinant UGT1A1）. The order for the inhibitory intensity was RLM>rUGT1A1>HLM>MLM. In conclusion，hydroxygenkwanin has an inhibitory effect on UGTs and UGT1A1 activities of different liver microsomes，with differences in species，indicating its potential drug interactions based on UGT1A1 enzyme. This study aims to provide a reliable experimental basis for its further research and development of hydroxygenkwanin，and provide theoretical reference for the clinic drug combination research.[Key words]hydroxygenkwanin；UGTs；UGT1A1；interaction；liver microsomes；in vitro羟基芫花素（hydroxygenkwanin，HGK，图1）为天然黄酮类化合物，此类化合物广泛存在于多种抗肿瘤功效的中药材中，如芫花、虎杖、藜芦；具有祛痰、镇咳、抗氧化、抗菌、抗肿瘤等广泛生物学活性[1]。

大鼠肝微粒体孵育体系中2种成分的测定及其代谢邓少东;王颖;赵文昌;肖凤霞;林靖然;段倩倩【期刊名称】《中成药》【年(卷),期】2017(039)005【摘要】目的测定大鼠肝微粒体孵育体系中2种成分的含有量,并考察其在不同时间点(0、20、40、60、80、100、120 min)的代谢情况.方法 UPLC分析采用Waters BEH C1s色谱柱(3.0 mm×100 mm,1.7 μm);流动相甲醇-0.1％醋酸,梯度洗脱;体积流量0.5 mL/min;柱温30℃;检测波长338 nm.结果野漆树苷和芹菜素分别在3.714 ～37.143μg/mL(r=0.999 0)和3.729～37.286 μg/mL(r=0.999 6)范围内线性关系良好,方法回收率(RSD)分别为89.44％～ 93.75％ (0.78％～1.59％)和88.06％～93.98％ (0.91％～2.14％).两者在体外肝微粒体孵育体系的Ⅰ相代谢均呈线性消除,其中芹菜素更为显著.结论该方法简单、快速、可靠,可用于测定大鼠肝微粒体孵育体系中野漆树苷和芹菜素的含有量和代谢情况.【总页数】4页(P1002-1005)【作者】邓少东;王颖;赵文昌;肖凤霞;林靖然;段倩倩【作者单位】广东医科大学第二临床医学院科研平台,广东东莞523808;广东医科大学第二临床医学院科研平台,广东东莞523808;广东医科大学药学院,广东东莞523808;广州中医药大学中药学院,广东广州510006;广州中医药大学中药学院,广东广州510006;广州中医药大学中药学院,广东广州510006【正文语种】中文【中图分类】R284.1【相关文献】1.三物黄芩汤组分(群)配伍在大鼠肝微粒体孵育模型中的相互作用 [J], 周杰;商雪莹;杜慧琴;卢丽萍;张蕾2.LC-MS/MS定量测定大鼠和人肝微粒体孵育液中丁苯酞浓度方法的建立 [J], 赵芊;李燕;江骥;胡蓓3.大黄5种蒽醌类成分在大鼠肝微粒体中的代谢及酶促反应动力学 [J], 冯素香;王蒙蒙;吴兆宇;李先;郝蕊;徐艳华4.肝微粒体孵育体系中大黄酸及其代谢活化产物的检测方法研究 [J], 李恩泽;袁媛;邵华5.东莨菪内酯在大鼠肝微粒体孵育体系中的代谢产物分析及其含药血清对大鼠肝星状细胞的影响 [J], 杨增艳; 张颖; 李嘉; 陈少锋; 黄鑫; 靳洪涛因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

药物化学中的药物代谢途径研究药物代谢是指药物在人体内发生的一系列化学变化过程，研究药物代谢途径对于药物的安全性、有效性以及用药指导具有重要意义。

本文将就药物化学中的药物代谢途径研究展开论述。

一、药物代谢的意义及研究方法药物代谢对于药物的药理学效应、毒性以及临床应用都具有深远的影响。

药物代谢途径的研究可以帮助我们了解药物在人体内的转化情况以及体内与药物相互作用的机制，从而指导合理用药和避免药物不良反应的发生。

药物代谢途径的研究主要通过体外试验、体内试验以及体外与体内的联合试验进行。

体外试验主要包括体外肝脏微粒体试验（S9试验）、重组酶系统试验以及酶活性测定等。

体内试验则主要通过动物模型研究药物代谢途径，如小鼠、大鼠、猴子等。

体内和体外的联合试验可以更全面地了解药物代谢的情况，避免单一方法的局限性。

二、药物代谢途径的分类及研究进展根据药物代谢途径的不同，可以将其分为两大类：氧化还原代谢途径和非氧化还原代谢途径。

氧化还原代谢途径是指药物在氧化酶的参与下发生氧化还原反应，如脱酰基、氧化、脱氢等。

非氧化还原代谢途径则包括水解、酯酶催化等非氧化还原反应。

近年来，随着基因组学和蛋白质组学的发展，药物代谢途径的研究进展迅猛。

通过对药物代谢途径与相关基因的关联性研究，可以指导药物的个体化用药，提高药物疗效并降低不良反应的风险。

三、药物代谢途径的临床应用了解药物的代谢途径对于临床药物应用和剂量调整非常重要。

在临床上，药物代谢途径的研究可以为合理用药提供依据，例如通过调整药物剂量和给药途径来提高药物的疗效。

另外，药物代谢途径的研究还可以指导药物相互作用的评估，预防药物不良反应。

四、药物代谢途径研究的挑战与展望在药物化学中，药物代谢途径的研究仍然面临一些挑战。

首先，药物代谢途径的研究需要多个学科的交叉合作，如药理学、生物化学、分子生物学等。

其次，药物代谢途径研究需要大量的试验数据和技术手段的支持，对研究人员的实验技术要求较高。

药物在不同动物模型中的代谢研究药物代谢研究是药物开发过程中必不可少的一环。

通过研究药物在不同动物模型中的代谢情况，可以为药物的开发和使用提供重要的参考和指导。

本文将从药物代谢的概念出发，介绍药物在不同动物模型中的代谢研究的方法和意义，以及该领域的最新进展。

一、药物代谢的概念药物代谢指的是药物在生物体内被生物化学反应转化为代谢产物的过程。

药物代谢通常发生在肝脏中，经过一系列酶催化的反应，使药物由脂溶性物质转化为更易于排出体外的水溶性物质。

药物代谢对药物的效力、药物的持续时间和药物的安全性都有重要的影响。

二、药物代谢的研究方法1. 体外实验体外实验是药物代谢研究的第一步。

通过将药物与体外培养的动物肝细胞或人工合成的酶体系接触，研究药物的代谢动力学参数，如代谢速率、代谢产物的生成量等。

这些实验可以提供药物与酶的相互作用信息，为进一步的研究奠定基础。

2. 动物模型研究在药物代谢研究中，动物模型扮演着重要的角色。

常用的动物模型包括小鼠、大鼠、狗、猴等。

通过给动物静脉或口服给药，收集动物的体液（如血液、尿液）和组织样本，在体内研究药物的代谢途径、代谢产物的生成量以及药物代谢与药效之间的关系。

动物模型研究可以模拟人体内的药物代谢过程，为临床应用提供重要的参考。

3. 人体研究为了更准确地了解药物的代谢情况，人体研究是药物代谢研究的最终目标。

通过在人体内给药，收集体液和组织样本，研究药物的代谢动力学参数，并观察药物的药效和安全性。

人体研究不仅可以验证动物模型的可靠性，还可以揭示不同体质、年龄、性别等因素对药物代谢的影响。

三、药物代谢研究的意义药物代谢研究对药物的开发和使用具有重要的意义。

1. 优化药物疗效药物代谢研究可以判断药物代谢速率、代谢产物的生成量以及代谢路径的选择，有助于优化药物的疗效。

通过研究药物的代谢动力学特性，可以合理调整药物的剂量、给药途径和给药时间，以达到最佳的治疗效果。

2. 预测药物的安全性药物代谢研究可以预测药物的毒性和不良反应。

名词解释：1.biomarkerbiomarker 生物标志物：是指那些可以表征机体生理和病理过程的指标。

它常常是一些与疾病的发生和发展有密切相关性的生理生化指标，因为它们一方面可以作为疾病早期诊断的标志，另一方面可以作为药物药效的评价指标。

与药物作用密切相关的，基于药物作用机制的筛选，并经过严格验证的biomarker才能够发展成为替代终指标。

2.loading dose负荷剂量（Loading Dose）：首次给药即可使血药浓度达到稳态的剂量称为负荷剂量。

3.EMs and PMsEMs 和PMs ：是指强代谢型和弱代谢型。

同一种属中不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异，可以将个体代谢速度分为强代谢型EM或者弱代谢型PM。

强代谢型EMs代谢某种药物的酶的活性较强，代谢半衰期较短。

弱代谢型PMs代谢同种药物的酶活性较弱，因此药物的半衰期延长，会导致药物的药理作用甚至毒性反应作用时间延长，多剂量给药时易产生蓄积效应。

4.population pharmacokineticsPopulation pharmacokinetics群体药物动力学：是将药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药动学理论。

群体药物动力学可以将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。

5. bio waiverbio waiver 生物豁免：生物豁免即免除仿制药品的体内生物等效性研究，是针对速释固体口服制剂(如片剂、胶囊等)的仿制和剂型改革(如片剂改胶囊等)采用体外研究(如溶出度测试) 代替体内生物利用度研究的一种方法。

简答：1.PK-PD模型的分类。

①direct link vs indirect link 直接连接和间接连接②direct response vs indirect response 直接作用和间接作用③hard link vs soft link 硬链接和软连接④time invariant vs time variant 时间非依赖性和时间依赖性①direct link vs indirect link 直接连接和间接连接直接连接：血药浓度与作用部位可以迅速达到动态平衡，无滞后现象。

咖啡因在大鼠及小鼠肝微粒体中体外代谢种属差异研究咖啡因及其代谢产物在临床应用中具有重要作用，该文拟采用高分辨质谱系统对咖啡因经大鼠及小鼠肝微粒体代谢进行系统研究，以全面评价咖啡因体外代谢产物以及体外代谢的种属间差异。

采用基于MMDF的UPLCQTOFMS/MS高分辨质谱系统，借助metabolitepolite软件，分析咖啡因经大鼠及小鼠肝微粒体代谢的产物及种属差异。

研究发现咖啡因经大鼠及小鼠肝微粒体后产生除以往分析中的去甲基、氧化等产物之外，还存在甲基化、双氧化、脱水以及脱羰基新的代谢产物，并发现大鼠及小鼠体外代谢的明显差异。

在小鼠体外代谢物中发现的去甲基代谢物M2（C7H8N4O2）和脱羰基代谢物M6（C7H10N4）在大鼠体外代谢物中并为发现，但是在大鼠体外代谢中发现的M7（C8H12N4O5），在小鼠中并未发现。

咖啡因药物在大鼠及小鼠的体外代谢存在明显种属差异，将对咖啡因进一步代谢研究及安全性评价提供重要参考价值。

标签：咖啡因；微粒体；代谢；种属差异[Abstract]Caffeine and its metabolic products play an important role in clinical applications An ultrahigh performance liquid chromatography/quadrupole timeofflight mass spectrometry （UPLCQTOF MS/MS）method was applied to systemically study the caffeine metabolism in liver microsomes of rats and mice，and comprehensively evaluate caffeine metabolites in vitro and metabolism differences between species The caffeine metabolites and metabolism differences between species in liver microsomes of rats and mice were analyzed by UPLCQTOFMS/MS high resolution mass spectrometry system and metabolitepolite software The results showed that in addition to the demethylated and oxidized products in previous analysis，methylated，double oxidized，dehydrated and decarbonylated metabolites were also found in caffeine metabolism in liver microsomes of rats and mice，with significant difference in metabolism in vitro between rats and mice The demethylated metabolite M2（C7H8N4O2）and decarbonylated metabolite M6（C7H10N4）in metabolism in vitro of mice were not found in rats，and the in vitro metabolite M7（C8H12N4O5）in rats were not found in mice There was significant species difference in caffeine metabolism in vitro between rats and mice，providing important reference value for the further metabolism study and safety evaluation of caffeine[Key words]caffeine；microsomes；metabolism；species differencesdoi：10.4268/cjcmm20161028药物在体内的代谢过程导致药物的药理活性发生变化，直接引起药物活性变化和安全性的风险，药物代谢在新药的设计与开发，药物临床前评价与研究，治疗药物检测以及药物安全性评价等方面都具有重要意义[1]。

咖啡与肝脏疾病罗妙莎;董蕾;郭晓燕【摘要】咖啡是世界范围内非常流行的一种饮品,因其良好的口感及诸多生理作用为大众喜爱.研究发现,饮用咖啡对多种疾病有益,其中也包括肝脏疾病.对于慢性丙型肝炎患者,咖啡可以改善其在抗病毒治疗过程中对药物的反应;咖啡与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生、发展呈负相关;饮用咖啡还可放慢肝硬化的进展,降低肝硬化患者的死亡率,并减少肝癌的发生率及死亡率.因此,在慢性肝病患者中,每日饮用适量的无糖咖啡可以作为一种辅助治疗方式.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2016(025)003【总页数】4页(P340-343)【关键词】咖啡;慢性病毒性肝炎;非酒精性脂肪性肝病;肝硬化;肝细胞癌【作者】罗妙莎;董蕾;郭晓燕【作者单位】西安交通大学第二附属医院消化内科,陕西西安710004;西安交通大学第二附属医院消化内科,陕西西安710004;西安交通大学第二附属医院消化内科,陕西西安710004【正文语种】中文【中图分类】R575咖啡因其良好的口感及醒脑提神、增强横纹肌力量等生理作用广为人们喜爱。

随着咖啡在世界范围内的流行，是否影响健康引起了人们的普遍关注，科学家为此也争论不休。

从前研究中一些未解决的争论得到解决，很多有关咖啡与健康方面的新知识被人们发现。

新的研究表明咖啡具有抗氧化[1]、抗癌[2]以及治疗机体代谢综合征[3]和抑制体质量[4]等生物作用。

近年来,病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝癌等肝脏疾病成为威胁人类健康的主要疾病。

据报道，慢性肝脏疾病在全美人口主要死因中排名第12位，仅2009年就有超过30 000人死亡[5]。

在中国，根据全国(未包括香港、澳门和台湾地区)疾病监测系统1991年-2000年10年间对1 000多万监测人群的死亡监测结果显示，肝癌死亡率位居全国各种肿瘤死亡率的第2位，其报告死亡率在20/10万左右，且近10年来死亡率一直呈上升趋势[5]。

李 兰 张丹参河北科技大学，【摘要】体外代谢研究对阐明药效物质基础及作用机制有重要意义。

常见的体外肝代谢研究方法有肝微粒体体外温孵法、肝细胞体外温孵法、反映体内药物的综合代谢情况，内外的药物代谢转运的研究。

目前肝灌流技术和基因重组成本、数据处理技术等要求较高，的科学技术方法和手段。

由于药物体外肝代谢对新药研究与开发、因此该文将对其进行重点论述。

【关键词】体外肝代谢；体外温孵法药物代谢是指机体对药物在体内的处置过程，其中包括吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）4个阶段［1］。

其中药物代谢及转化的主要器官为肝脏，是药物生物转化的主要场所，是富含参与药物代谢的一个庞大的依赖细胞色素P450的混合功能的氧化酶系统，药物的Ⅰ相反应（官能团反应）和Ⅱ相反应（结合反应）都是在肝药酶系统的参与下发生的。

体外药物肝代谢与体内代谢相比，有许多的优点：①可排除体内诸多的干扰因素，直接观察代谢酶对底物的选择性代谢；②体内代谢转化率低且检测手段不灵敏；③体外代谢研究具有简便快速的特点，适合大量化合物的药动学筛查；④不需消耗较多的样品和实验动物，研究费用相对较少［2］。

通过追踪药物化学成分在体内代谢的过程，结合药理活性的研究，有助于阐明药效物质及其作用机制，药物的体外代谢研究在提高药物疗效、安全合理用药、新药研发等方面的意义不可忽视。

实验研究中心常用的体外肝代谢方法主要有肝微粒体体外温孵法、肝细胞体外温孵法、肝灌流技术、肝组织切片技术、基因重组P450酶系等［3-4］，并广泛的应用于药物毒理学、药动学及药效学的研究中，根据不同的要求和目的加以选择和利用，可达到理想效果。

现对常用的体外肝代谢研究方法进行综述，以期为药物体外肝代谢研究方法在新药研发中的应用提供参考价值。

1 肝微粒体体外温孵法肝微粒体体外温孵实验是一种利用差速离心技术从动物肝脏中提取肝微粒体，并加入还原型辅酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）或尿苷二磷酸葡糖醛酸（uridine diphosphate glucuronic acid，UDPGA），在体外模拟生理环境下进行代谢反应。

野百合碱在5种肝微粒体中的体外代谢研究刘倩;陈龙龙;马双成;张祖艳;李云华;钱勇;谢天培【期刊名称】《中成药》【年(卷),期】2014(036)008【摘要】目的研究野百合碱在5种不同肝微粒体中的体外代谢.方法通过对肝微粒体蛋白浓度和孵育时间等条件的考察优化野百合碱与肝微粒体的反应体系,用HPLC-MS定性/定量检测孵育体系中的野百合碱及代谢产物,分析比较野百合碱在经地塞米松诱导的F344大鼠、F344大鼠、人、SD大鼠、ICR小鼠肝微粒体中代谢率和代谢产物的差异.结果体系的优选条件为肝微粒体质量浓度2 mg/mL,孵育时间90 min,野百合碱在地塞米松诱导的F344大鼠、F344大鼠、人、SD大鼠、ICR小鼠肝微粒体代谢率分别为9.91％,5.45％,0.25％,1.01％,4.25％.在5种肝微粒体中均检测到两个代谢产物:野百合碱-N-氧化物和DHP[(+/-)6,7-dihydro-7-hydroxy-1-hydroxymethyl-5H-pyrrolizine].结论野百合碱在地塞米松诱导的F344大鼠、F344大鼠、SD大鼠、人及ICR小鼠肝微粒体均可发生代谢,但代谢率有一定差异.【总页数】4页(P1764-1767)【作者】刘倩;陈龙龙;马双成;张祖艳;李云华;钱勇;谢天培【作者单位】上海沪丰生物科技有限公司,上海200433;上海诗丹德生物技术有限公司,上海201203;中国食品药品检定研究院,北京100050;上海沪丰生物科技有限公司,上海200433;上海沪丰生物科技有限公司,上海200433;上海诗丹德生物技术有限公司,上海201203;上海诗丹德生物技术有限公司,上海201203【正文语种】中文【中图分类】R969.1【相关文献】1.UPLC-MS/MS方法研究次乌头碱在大鼠肝微粒体CYP450中的体外代谢产物及代谢酶亚型 [J], 毕云枫;李雪;皮子凤;宋凤瑞;刘志强2.肝微粒体体外温孵法与基因重组P450酶系在药物体外肝代谢研究中的应用进展[J], 刘颖;马小军3.芦荟大黄素的体外肝微粒体代谢动力学和代谢酶表型研究 [J], 王子璐;阳海鹰;原梅;李桦4.米氮平在鼠肝微粒体中的体外代谢研究 [J], 陈磊;肖红;刘文英5.肝微粒体体外代谢在中药生物转化中的应用研究进展 [J], 宋川霞;韩雪花;郭大乐因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

石斛碱在体外肝微粒体代谢的种属差异研究鲁艳柳;刘浩;曾瑶;黄思;徐亚沙;何芋岐;陆远富【期刊名称】《天然产物研究与开发》【年(卷),期】2018(030)009【摘要】为了在临床前药效和毒理研究中选择与人有相似代谢性质的实验动物,本实验比较了石斛碱在不同种属肝微粒体间的代谢差异.将石斛碱在SD大鼠、C57BL/6J小鼠、家兔、犬、豚鼠和人的肝微粒体中,分别进行Ⅰ相和Ⅱ相代谢.通过底物消除法分析代谢稳定性,并计算体外消除半衰期(t1/2).通过保留时间、精确质量数、二级碎片离子信息以及色谱峰面积,对石斛碱在各种属肝微粒体中生成代谢产物的情况进行分析.结果表明,在Ⅰ相反应中,石斛碱体外消除半衰期依次为家兔＜豚鼠＜大鼠＜小鼠＜犬＜人;在Ⅱ相反应中,石斛碱在人、豚鼠肝微粒体中代谢非常慢,而小鼠最快.石斛碱在人肝微粒体体外Ⅰ相反应中,生成的代谢产物与小鼠、犬的相似.因此,可以选择小鼠和犬作为临床前药代和毒理研究的模型动物.【总页数】5页(P1538-1542)【作者】鲁艳柳;刘浩;曾瑶;黄思;徐亚沙;何芋岐;陆远富【作者单位】遵义医学院基础药理教育部重点实验室暨特色民族药教育部国际合作联合实验室,遵义563003;遵义医学院基础药理教育部重点实验室暨特色民族药教育部国际合作联合实验室,遵义563003;遵义医学院基础药理教育部重点实验室暨特色民族药教育部国际合作联合实验室,遵义563003;遵义医学院基础药理教育部重点实验室暨特色民族药教育部国际合作联合实验室,遵义563003;遵义医学院基础药理教育部重点实验室暨特色民族药教育部国际合作联合实验室,遵义563003;遵义医学院基础药理教育部重点实验室暨特色民族药教育部国际合作联合实验室,遵义563003;遵义医学院基础药理教育部重点实验室暨特色民族药教育部国际合作联合实验室,遵义563003【正文语种】中文【中图分类】R285.5;Q946.9【相关文献】1.野百合碱在5种肝微粒体中的体外代谢研究 [J], 刘倩;陈龙龙;马双成;张祖艳;李云华;钱勇;谢天培2.补骨脂酚的体外肝微粒体代谢及代谢减毒作用的种属比较 [J], 焦士勇;艾常虹;李艾芳;李桦;王旗3.齐墩果酸在人及其他种属肝微粒体CYP450中代谢的差异研究 [J], 邱敏;周林;徐亚沙;鲁艳柳;陆远富4.UFLC-MS/MS研究胡椒碱在不同种属肝微粒体中的代谢稳定性和代谢表型 [J], 苟立平;邓星;罗莉娅;汤明海;万丽5.香柑内酯在不同种属肝微粒体中的代谢差异研究 [J], 刘文莉;只德贤;王丽莉;刘昌孝;何新因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

肝脏代谢功能研究肝脏作为人体最大的内脏器官，其代谢功能在人体的生命过程中起着举足轻重的作用。

近年来，肝脏代谢功能的研究备受关注，其重要性不言而喻。

本文将从肝脏代谢功能的意义、代谢疾病、研究方法和未来发展等方面，对肝脏代谢功能的研究做一个较为全面的探讨。

一、肝脏代谢功能的意义肝脏是人体最重要的代谢器官之一，其代谢功能对人体内物质的转化和调节起着至关重要的作用。

肝脏代谢的过程中，会生成多种重要的代谢产物，如葡萄糖、胆汁酸、胆色素等，这些代谢产物在人体内起到了不可或缺的作用。

此外，肝脏还能够参与多种复杂的代谢反应，如氧化还原、酰基化、羟基化等反应，这些反应能够帮助维持人体正常的生理功能。

二、代谢疾病肝脏代谢的障碍往往会导致多种代谢性疾病的发生，如糖尿病、高脂血症、酒精性肝病等。

这些疾病的发生往往与肝脏代谢功能的异常息息相关。

糖尿病是指胰岛素功能减退或缺乏引起的一系列代谢性疾病，其中肝脏代谢的异常在糖原的合成和分解方面起着重要的作用。

高脂血症则是由于肝脏代谢异常导致胆固醇和甘油三酯的合成和代谢失衡而引发的。

酒精性肝病则是由于长期饮酒过量引起的肝脏代谢问题，是肝脏疾病中常见的一种类型。

这些代谢性疾病的治疗往往需要针对性地调节肝脏的代谢功能来进行。

三、研究方法肝脏代谢功能的研究方法主要包括体外试验和动物模型研究。

体外试验主要指的是在离体和体外的条件下对肝脏代谢反应进行研究，其主要优点是操作简单便捷，具有很高的可重复性。

常见的体外试验方法包括肝脏切片法、肝脏微粒体法等。

动物模型研究则主要通过对小鼠、大鼠等动物的肝脏代谢进行研究，其主要优点在于可以更好地模拟人类肝脏代谢过程，对大规模的动物实验有利。

肝脏动物模型研究主要包括疾病模型、突变基因模型等。

四、未来发展未来肝脏代谢功能的研究将更多地关注个体化医学和精准治疗。

个体化医学包括肝脏代谢酶基因多态性的分析和流行病学研究，以实现个体化治疗方案。

此外，随着基因技术的不断发展，肝脏代谢功能的基因研究也将更加深入。

咖啡因对小鼠急性酒精性肝损伤的保护作用陈震;吕雄文;李俊;张磊;刘洪峰;黄成;朱鹏里【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2009(044)003【摘要】目的研究咖啡因对小鼠急性酒精性肝损伤的保护作用.方法采用酒精灌胃制备急性酒精性肝损伤小鼠模型,每天1次,连续10 d.给药组同时灌服相应药物.于末次灌胃后12 h采血,并处死动物,剖腹取肝,制备肝匀浆.检测血清谷丙转氨酶(AIT)、谷草转氨酶(AST)的含量、肝匀浆中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的含量及血清中白介素-1β(1L-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平,并行肝脏病理学检查.结果咖啡因(5、15、30 mg/kg)组能显著降低急性酒精性肝损伤小鼠血清中ALT、AST含量的升高;咖啡因(15、30 mg/kg)能显著增强急性酒精性肝损伤小鼠肝组织中SOD活性;咖啡因(30 mg/kg)组能显著降低急性酒精性肝损伤小鼠肝组织中的MDA含量;咖啡因(5、15、30 mg/kg)组显著降低急性酒精性肝损伤小鼠血清中IL-1β和TNF-α水平的升高.病理组织学显示咖啡因能显著改善肝细胞脂肪变性.结论咖啡因对小鼠急性酒精性肝损伤有较好的保护作用,其机制可能与抗氧化及对IL-1β和TNF-α水平的抑制有关.【总页数】4页(P359-362)【作者】陈震;吕雄文;李俊;张磊;刘洪峰;黄成;朱鹏里【作者单位】安徽医科大学药学院,合肥,230032;合肥市第三人民医院药剂科,合肥,230022;安徽医科大学药学院,合肥,230032;安徽医科大学药学院,合肥,230032;安徽医科大学药学院,合肥,230032;安徽医科大学药学院,合肥,230032;安徽医科大学药学院,合肥,230032;安徽医科大学药学院,合肥,230032【正文语种】中文【中图分类】R971.7;R657.32;R641【相关文献】1.鱼皮低聚肽对小鼠急性酒精性肝损伤的保护作用 [J], 陈頔;殷继永;黄建2.桔甘片对急性酒精性肝损伤小鼠的保护作用 [J], 谢丽雅;董宇;徐晓波;沈琼;李文强;李伟;任珅;王梓3.银杏肽对急性酒精性肝损伤小鼠的保护作用 [J], 郑义;李诗颖;糜心怡;陈琳;李闯;梁一凡4.氧化槐果碱对小鼠急性酒精性肝损伤的保护作用 [J], 张伟;王彤;余建强;王晓琴;康艳生;常人元;刘静静5.苦豆子总碱对小鼠急性酒精性肝损伤的保护作用 [J], 邬国栋;董佳妮;谢华祎;康松松;冯智翱;高冰;张东因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。