盐酸d3-Poziotinib的设计合成及体外肝微粒体稳定性研究

HER2阳性转移性乳腺癌治疗年度进展柴洁;姚和瑞【摘要】乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤,其中HER2阳性转移性乳腺癌在晚期乳腺癌占比为25％～30％.HER2阳性乳腺癌患者预后差,如何提高HER2阳性转移性乳腺癌的治疗效果,包括优化靶向治疗、化疗药物的选择、后线治疗的策略等具有重要的临床意义.本文基于2017年各大乳腺癌会议,针对HER2阳性转移性乳腺癌在临床中的常见问题,阐述HER2阳性转移性乳腺癌治疗策略的新进展.【期刊名称】《岭南现代临床外科》【年(卷),期】2018(018)002【总页数】6页(P123-127,132)【关键词】HER2阳性;转移性乳腺癌;靶向优化;年度进展【作者】柴洁;姚和瑞【作者单位】中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心,广州510120;中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心,广州510120【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性疾病，其中HER2阳性型转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）占所有类型晚期乳腺癌的25%～30%［1］。

HER2阳性型乳腺癌预后差，中位生存期仅为2～3年，但曲妥珠单抗以及其他抗HER2治疗药物的出现，使HER2阳性型乳腺癌的治疗发生了翻天覆地的变化，HER2阳性不再是预后不良绝对象征，HER2阳性患者的总生存也与HER2阴性相差无几［2］。

临床上如何进一步提高HER2阳性MBC的治疗效果，包含优化靶向治疗、化疗药物的选择、后线治疗的策略等问题具有重要临床意义。

本文结合HER2阳性MBC 在临床中的常见问题和2017年各大乳腺癌会议阐述HER2阳性MBC治疗策略的新进展。

1 HER2阳性MBC靶向治疗的优化选择以曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗一直是HER2阳性MBC一线治疗的金标准。

近年来，新型靶向药物的出现，如帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛，成为了一线治疗的新标准，进一步延长OS至56.5个月［3］。

牛磺酸对肝微粒体膜的保护作用研究
周建伟;庄志雄
【期刊名称】《卫生毒理学杂志》
【年(卷),期】1996(10)1
【摘要】以四氯化碳（ＣＣｌ４，１０ｍｍｏｌ．Ｌ＾－１）与分离的大鼠肝微粒体共同温育（３７℃，１０，２０，３０，６０，１２０分钟），预先或同时加入牛磺酸（Ｔａｕｒｉｎｅ，Ｔａｕ），观察其对肝微粒体膜的保护作用，结果表明，ＣＣｌ４引起孵育体系中外源性加入的还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）、微粒体膜蛋白巯基（Ｐ－ＳＨ）含量降低，膜脂流动性（ＬＦＵ）降低，Ｔａｕ对此均有罗明显的保护作用；在用Ｔａｕ预孵育的实验体系中，Ｔａ
【总页数】4页(P9-12)
【作者】周建伟;庄志雄
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R992
【相关文献】
1.肝微粒体和肝S9转化藜芦酸葡萄糖酯比较研究 [J], 乔姗姗;郑时奇;方明月;师朵芝;李德利;王腾宇;王如峰
2.牛磺酸对肝纤维化大鼠肝微粒体细胞色素P450和b5的影响 [J], 谢智光;梁劲松
3.镉对大鼠肝微粒体膜的毒性作用及维生素C的拮抗效应 [J], 叶建锋;卓鉴波
4.四氯化碳体外与大鼠肝微粒体膜作用的研究 [J], 张瑾岗;仲来福
5.牛磺酸对大鼠小肠缺血再灌注后肝、肾损伤的保护作用 [J], 佟立权;乔海泉;宋光平;王毓利;孟凡强;周保国;孙学英
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

ADC联合治疗的研究进展抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。

ADC由三个主要部分组成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的药物有效载荷，以及连接抗体和有效载荷的连接子。

ADC目前已成为治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的一类热门药物，进行了广泛的临床前和临床研究。

然而，与大多数细胞毒性药物的情况一样，由于耐药机制的出现，ADC作为单一疗法产生的客观反应或临床益处的持续时间仍然受到限制。

因此，ADC与其他抗癌药物的组合成为ADC药物开发的一个重要方向。

目前，监管部门已批准了针对血液肿瘤的ADC与化疗/化学免疫治疗的组合，FDA也授予了enfortumab vedotin和pembrolizumab的突破性疗法认定。

与ADCs组合最有吸引力的药物是那些对肿瘤细胞或其微环境具有加成或协同作用而没有不可接受的重叠毒性的合作伙伴。

包括抗血管生成药物、HER2靶向药物、DNA损伤应答剂和免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合用药是目前积极研究的方向。

ADC联合化疗ADC与化疗药物的最佳组合需要更好地理解独特的细胞周期相互作用以及细胞毒性伴侣对表面抗原表达的调节。

到目前为止，越来越多的临床前和临床数据显示出良好的应用前景，并为指导进一步的药物开发提供了宝贵的见解。

细胞周期相互作用作用于S期并产生G2/M期阻滞的DNA损伤剂（例如抗代谢药物、铂和拓扑异构酶抑制剂）可与微管抑制剂组合。

卡铂与mirvetuximab soravtansine、anetumab ravtanine或luveltamab tazevibulin在卵巢癌模型中的成功组合，说明了这一概念。

在早期临床试验中，以ravtansine为基础的ADCs 与卡铂或阿霉素联合治疗对铂敏感和耐药的卵巢癌患者，以及以deruxtecan为基础的ADCs与卡培他滨或顺铂联合治疗胃癌和肺癌患者的疗效显著。

盐酸利多卡因脂质纳米粒的制备及理化特性检测作者：尚杨戴茗烁杜春燕来源：《发明与创新（中学生）》 2021年第4期本期点评专家张胜武湖南省青少年科技创新大赛资深评委，湖南省创造学会特聘专家。

北京市第三十五中学尚杨戴茗烁杜春燕在科技课的学习中，我们在学校的纳米实验室开展了项目式学习。

顾名思义，纳米实验室首先定位的是纳米材料的学习与研制。

纳米材料具有独特的物理、化学和光学性质，目前已被广泛应用于各个领域。

有了这么好的硬件学习条件，我们选择什么样的课题去进行具有创新性的实践？通过上网搜索相关资料，我们了解到，在医疗领域，功能化纳米材料具有能精准定向把治疗药物输送到病灶、降低药物对非病灶组织的副作用的特点，所以利用纳米材料作为治疗药物的载体已成常态。

如果在其中加入具有缓释作用的添加剂，还可提高治疗效果，减轻患者的痛苦。

于是，我们踏上了为药物寻找合适的纳米材料载体、研制纳米粒的征途。

一、选材背景在调研中我们了解到，盐酸利多卡因是一种酰胺类局部麻醉药，血液吸收或静脉给药后，对中枢神经系统有兴奋和抑制双向作用，且对搭载的其他药物有较高的包封性能和缓释延时作用。

能否选用盐酸利多卡因来研制纳米粒治疗药物的载体？我们咨询了指导老师，在她的建议下，我们进一步了解到，理想的载药纳米粒材料还必须具备以下6个性质：有较高的载药量，有较高的包封率，有适宜的制备和提纯方法，载体材料可生物降解、毒性较低或没有毒性，有适当的粒径和粒子形态，有较长的体内循环时间。

经反复论证，盐酸利多卡因是比较合适的材料。

由此，我们设计研制方案，准备材料和设备，开始研制。

二、研制过程本实验采用脂质纳米粒制剂技术，先在高压均质机15 000psi和20 000psi不同压力下，制备盐酸利多卡因脂质纳米粒，然后通过激光粒度分析仪测定不同压力下脂质纳米粒粒径大小、粒径分布情况和电位情况，为判断制备的靶向载药纳米粒是否合格提供科学依据。

依据以上方案，我们的实验研制过程如下。

^(99)Tc^m-Cl_2MDP-明胶微粒的制备及其肝脾靶向性研究谭忠华;李培勇;朱以华【期刊名称】《中华核医学杂志》【年(卷),期】2005(25)3【摘要】目的研究粒径300～500nm、表面带正电荷的明胶微粒对二氯亚甲基二膦酸盐(Cl2MDP)的包封技术,并观察明胶微粒和载药明胶微粒在SD大鼠体内的分布。

方法通过静电吸附将Cl2MDP连接到明胶微粒表面完成药物包封。

用99Tcm 标记,进行SD大鼠生物学分布实验和显像,观察明胶微粒和Cl2MDP明胶微粒的组织靶向特性。

结果通过静电吸附法可将Cl2MDP连接到明胶微粒表面,其药物包封效率约为20%,最大载药量达6mgmg明胶微粒;生物学分布实验和放射性核素显像示其具有较好的肝脾靶向性,可将Cl2MDP定向输送到巨噬细胞,肝脾的摄取超过注射量的60%。

结论该明胶微粒具有良好的肝脾网状内皮系统靶向性,是较理想的以肝脾巨噬细胞为作用靶点的药物靶向输送载体;明胶微粒通过静电吸附的方法包封Cl2MDP简便可行,具有较高的药物包封效率和载药量。

【总页数】4页(P181-183)【关键词】靶向性研究;微粒;明胶;肝脾;^99Tc^m标记;亚甲基二膦酸盐;放射性核素显像;生物学分布;制备;药物包封;网状内皮系统;SD大鼠;静电吸附;脾巨噬细胞;包封技术;靶向输送;作用靶点;载药量;吸附法;连接;实验【作者】谭忠华;李培勇;朱以华【作者单位】上海第二医科大学附属瑞金医院核医学科;华东理工大学超细材料制备与应用教育部重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R979.1;R472.9【相关文献】1.99Tcm-Cl2MDP-明胶微粒的制备及其肝脾靶向性研究 [J], 谭忠华;李培勇;朱以华2.^(99m)Tc-半乳糖基明胶的制备及其作为肝显像剂的可能性 [J], 宋志平;庞其捷;李铜铃;管昌田;邓志宏;毛洁3.功能高分子微球研究——^(99m)Tc明胶微球的制备及其动物活体显像 [J], 李雄伟;严昌虹;王丹青;陈晓理4.肝受体显像剂^(99m)Tc-NGA的制备及临床前研究 [J], 孔令山;徐登仁;潘文舟;褚建雄;李鸿勋5.化学法制备变性^(99m)Tc-RBC 用于脾功能显像的初步研究 [J], 杜延荣;陈方;周辉;李军;吴贵华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

盐酸沃尼妙林肠溶微丸的制备及质量评价胡晓芬1张金林1陈向丹2马立保3*1.武汉华扬动物药业有限责任公司,武汉430205;2.湖北兽药监察所,武汉430070;3.华中农业大学动物科技学院,武汉430070摘要采用挤出滚圆法制备盐酸沃尼妙林微丸,将含不同比例丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ及不同包衣增重的几种微丸进行体外释放度试验,选择合适的丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ比例及包衣增重,同时对制剂的稳定性进行考察,以对自行研制的盐酸沃尼妙林质量进行初步评价㊂结果显示:丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ的比例为2ʒ1㊁包衣增重为15%时,包衣样品具有典型的肠溶特征,在模拟胃部环境中前2h累积释放量均小于标示量10%,进入肠道内45m i n的累积释放量大于70%,具有明显的定位释放功能㊂稳定性试验结果表明,在模拟市售包装的条件下,本品外观㊁含量等指标均保持稳定,说明微丸具有良好的稳定性㊁制备工艺可靠㊂关键词盐酸沃尼妙林;肠溶微丸;丙烯酸树脂Ⅱ;丙烯酸树脂Ⅲ;质量评价;制备沃尼妙林(V a l n e m u l i n)是新一代截短侧耳素(P l e u r o m u t i l i n)类半合成抗生素,属二萜烯类,与泰妙菌素属同一类药物,是动物专用抗生素,主要用于防治猪㊁牛㊁羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染㊂沃尼妙林主要浓集于肺部,是治疗各种霉形体引起的肺部疾病的理想药物[1]㊂沃尼妙林原料为盐酸沃尼妙林(V a l n e m u l i n H y d r o c h l o r i d e),其味苦㊁粉末刺激性强㊁对光不稳定㊁吸湿性强㊁不耐高温,给其制剂的开发带来了极大的困难㊂为了改善盐酸沃尼妙林的适口性㊁提高其治疗肠道疾病的效果㊁降低其刺激性及吸湿性,本试验采用挤出滚圆法制备盐酸沃尼妙林微丸,选用丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ,应用流化床对盐酸沃尼妙林进行肠溶包衣,并对盐酸沃尼妙林微丸体外释放度进行测定㊂1材料与方法1.1仪器挤出滚圆机和流化床包衣机,由深圳信宜特科技有限公司生产;R C-6释放度测定仪,由天津天光光学仪器有限公司生产;L C-10A T型高效液相色谱仪,由岛津仪器有限公司生产;P H S-3C精密p H计,由上海精密科学仪器有限公司生产㊂1.2药品与试剂盐酸沃尼妙林原料,购自湖北龙翔药业有限公司,含量95.80%,批号20120925;酒石酸单氢沃尼妙林标准品,购自欧洲药品质量管理委员会(E D QM),含量98.70%,编码Y0000533;不同肠溶包衣材料制得5批(分别标示为1㊁2㊁3㊁4㊁5)盐酸沃尼妙林肠溶微丸,规格为10%,由武汉华扬动物药业有限责任公司提供;10%盐酸沃尼妙林粉,由武汉华扬动物药业有限责任公司提供,含量9.84%;微晶纤维素,购自湖州展望化学药业有限公司;丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ,购自连云港万泰医药材料有限公司㊂淀粉㊁乳糖和微晶纤维素均为医药级原料;纯水,自制;乙腈和磷酸为色谱纯;其他试剂均为分析纯㊂1.3盐酸沃尼妙林微丸的制备以盐酸沃尼妙林为原料,把淀粉㊁乳糖和微晶纤维素按最适比例混合均匀后作为载体,加适量水制成软材,经挤出机筛板挤成细条状;然后置滚圆机㊃41㊃试验研究养殖与饲料2013年第4期收稿日期:2013-01-17*通讯作者胡晓芬,女,1983年生,硕士,主要从事兽药研发㊂内,调节转速㊁滚圆时间等,使颗粒完全滚圆;最后于流化床中50ħ干燥3~4h,筛分后以不同比例的丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ配制包衣液进行包衣,并考察其外观性状㊁含量等指标,选择各指标最佳者进行稳定性试验㊂1.4盐酸沃尼妙林微丸含量测定色谱柱:十八烷基键合硅胶柱(依利特C18色谱柱,4.6mmˑ150mm,5μm);流动相:磷酸盐缓冲液(取N a2H P O4940m g㊁K H2P O48700m g,加水使之溶解并定容至1000m L,用磷酸调节p H值至2.5)-乙腈(57ʒ43);流速:1m L/m i n;检测波长:210n m;进样量:20μL㊂检测方法:取本品适量,研细;然后精密称量本品(以沃尼妙林计)20m g,放入25m L容量瓶中,用50%乙腈溶液溶解并定量稀释;超声提取15m i n,冷却至室温;加50%乙腈定容,过滤,20μL进样㊂另取酒石酸单氢沃尼妙林对照品适量,同法测定㊂按外标法以峰面积计算并乘以0.791,即得样品中沃尼妙林含量㊂1.5盐酸沃尼妙林微丸释放度测定参照‘中华人民共和国兽药典“[2]2010版第一部附录的释放度测定法的第二法进行测定,称取适量样品,以0.1m o l/L盐酸溶液(人工胃液)为释放介质,转速为100r/m i n,依法操作;2h后取释放液5m L,用直径0.45μm的微孔滤膜过滤,精密吸取各滤液20μL注入高效液相色谱仪㊂弃去上述各释放杯中的酸液,立即加入温度为(37.0ʃ0.5)ħ的磷酸盐缓冲液(即人工肠液,p H 6.8)900m L,转速100r/m i n,分别于10㊁20㊁30㊁45㊁60㊁90㊁120㊁180㊁240和360m i n定点取样,每次取5m L于100m L容量瓶中,及时补充(37.0ʃ0.5)ħ的释放介质5m L,用流动相定容㊁0.45μm 滤膜过滤,取20μL进样㊂另取酒石酸单氢沃尼妙林对照品适量,放入25 m L容量瓶中,用50%乙腈溶液溶解并定量稀释;超声提取15m i n,冷却至室温;加50%乙腈定容,过滤,20μL进样㊂然后按下式计算累积释放度㊂累积释放度=测定沃尼妙林量ˑ稀释倍数/药物总量ˑ100% 1.6盐酸沃尼妙林微丸稳定性试验依据‘中华人民共和国兽药典“[3]附录指导原则进行了影响因素试验和加速试验㊂强光照射:将3份供试品置120mm的培养皿内,裸露,置于光照箱中,光照度设为(4500ʃ500) l x,分别在第5天和第10天取样检测㊂高湿:将3份供试品于25ħ㊁相对湿度(90ʃ5)%的恒温恒湿箱中放置10d,分别在第5天和第10天取样检测㊂高温:将3份供试品密封置于洁净容器中,在60ħ条件下放置10d,于第5天和第10天取样检测㊂加速试验:将3份供试品按市售包装置于温度(40ʃ2)ħ㊁相对湿度(75ʃ5)%的药品稳定性试验箱内6个月,于第1㊁2㊁3㊁6个月末分别取样1次,对样品的性状㊁含量等进行检测㊂2结果与分析2.1盐酸沃尼妙林微丸载药量的测定采用高效液相法对各批样品平均载药量进行了测定,结果如表1所示;酒石酸单氢沃尼妙林对照品主峰的保留时间与包衣前后样品的主峰保留时间如图1㊁图2和图3所示㊂表1不同包衣类型及增重盐酸沃尼妙林肠溶微丸的载药量批次12345载药量/%9.869.739.929.819.66图1酒石酸单氢沃尼妙林对照品主峰保留时间图2盐酸沃尼妙林微丸包衣前主峰保留时间㊃51㊃养殖与饲料2013年第4期试验研究图3 盐酸沃尼妙林肠溶微丸主峰保留时间由表1可知,各批样品的平均载药量差异不明显㊂由图1㊁图2和图3可知,包衣前后样品的主峰保留时间与酒石酸单氢沃尼妙林对照品的保留时间一致㊂2.2 盐酸沃尼妙林微丸释放度的测定考察不同比例的丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ对微丸释放度的影响㊂丙烯酸树脂Ⅱ在p H6以上的介质中溶解,丙烯酸树脂Ⅲ在p H 7以上的介质中溶解㊂丙烯酸树脂Ⅱ外观较差㊁粘度低,包衣时不易发生粘连㊂丙烯酸树脂Ⅲ易成膜㊁光泽较好,但易粘连㊂实际应用的是丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的混和物,不同比例丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ包衣盐酸沃尼妙林微丸释放度的测定结果见表2㊂表2 不同比例丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ包衣盐酸沃尼妙林微丸释放度%丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的比例(包衣增重15%)前2h 人工胃液中释放度人工肠液中各时间段释放度15m i n30m i n 45m i n 60m i n 90m i n 120m i n 180m i n 240m i n 360m i n 4ʒ110.2640.1558.4780.3486.2792.3195.2495.3894.5696.112ʒ19.7536.2852.3171.1377.7488.7296.4893.7697.2593.961ʒ18.3132.1738.3043.2855.1761.7663.4170.1676.8483.49由表2可见,随着丙烯酸树脂Ⅲ比例的增加,药物的释放速度减慢;但考虑到随着丙烯酸树脂Ⅲ的增加微丸在包衣过程中的粘连也比较严重,最终确定丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的合适比例为2ʒ1㊂固定丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ的比例为2ʒ1,包衣增重分别设为10%㊁15%和20%,进行释放度测定试验,结果见表3㊂表3的结果表明,包衣增重10%的肠溶微丸在酸中释放度大于10%;15%和20%的包衣增重均可以满足肠溶的要求,即在前2h 人工胃液中累积释放度均小于标示量10%㊁在人工肠液(p H6.8的磷酸盐缓冲液)中45m i n 的累积释放度大于70%,考虑到生产成本故决定将包衣增重定为15%㊂2.3 盐酸沃尼妙林微丸的稳定性高温㊁高湿㊁强光照射试验结果见表4,加速试验结果见表5㊂表3 丙烯酸树脂不同包衣增重微丸的释放度%肠溶包衣增重前2h 人工胃液中释放度人工肠液中各时间段释放度15m i n 30m i n 45m i n 60m i n 90m i n 120m i n 180m i n 240m i n 360m i n 1018.5240.1356.2379.6685.2492.1496.2395.4795.3892.11159.7536.2852.3171.1377.7488.7296.4893.7697.2593.96205.3337.6846.2754.2959.5960.9067.0865.7073.0679.21表4 高温㊁高湿㊁强光照射试验结果样品处理5d外观含量标示量/%含量变化/%10d外观含量标示量/%含量变化/%10%盐酸沃尼妙林粉原始样品白色粉末98.39白色粉末98.39强光照射白色粉末94.88-3.51白色粉末94.62-3.77高湿白色粉末,结块,潮湿,药味较浓85.19-13.20微黄㊁结块㊁潮湿㊁药味浓85.99-12.40高温白色粉末,结块,药味较浓100.20+1.81微黄粉末㊁结块㊁药味浓102.79+4.4010%盐酸沃尼妙林微丸原始样品类白色微丸97.48类白色微丸97.48强光照射类白色微丸96.54-0.94类白色微丸96.11-1.37高湿类白色微丸95.24-2.24类白色,轻微结块,手捏即散94.38-3.10高温微黄96.48-1.00微黄,结块,手捏即散95.47-2.01由表4可以看出,10%盐酸沃尼妙林粉在强光照射下,样品有一定的降解;高湿条件下,样品含量急剧下降,与样品的引湿性有关;样品在5和10d 的高温条件下含量增高,可能与水分的减少有关㊂表明10%盐酸沃尼妙林粉在高温㊁高湿及强光照射条件下均不稳定㊂㊃61㊃试验研究养殖与饲料2013年第4期10%盐酸沃尼妙林微丸在光照强度为(4500ʃ500)l x条件下放置10d,色泽㊁含量均无显著变化;在相对湿度(90ʃ5)%条件下放置10d,样品色泽㊁含量均无明显变化,但有点粘连;在60ħ条件下放置10d,色泽㊁含量均有少许变化㊂说明本品在光照条件下较稳定,湿度和温度对本品有一定影响,但本品对高温高湿和强光的稳定性明显好于10%盐酸沃尼妙林粉㊂表510%盐酸沃尼妙林微丸加速试验结果时间/月性状含量均值/%含量变化/% 0类白色微丸97.331类白色微丸97.98+0.65 2类白色微丸97.21-0.12 3类白色微丸96.67-0.66 6类白色微丸,稍有结块,手捏即散96.16-1.17由表5可以看出,10%盐酸沃尼妙林微丸在温度(40ʃ2)ħ㊁湿度(75ʃ5)%的模拟上市包装条件下加速试验6个月,样品表观及含量无明显变化,均在质量标准规定范围内,表明本品在高温㊁高湿条件下较为稳定㊂3讨论丙烯酸树脂是目前国内应用最为广泛的包衣材料,具有安全㊁操作简单㊁干燥好㊁受湿热影响较小㊁成本低㊁质量好等优点[4]㊂试验采用丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ的适当比例及包衣增重来控制药物的释放速度㊂发现随着丙烯酸树脂Ⅲ用量的增加,药物在酸中释放减慢,但粘连也随之加重;丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的比例为2ʒ1时,药物释放稳定,微丸粘连也不严重㊂盐酸沃尼妙林微丸在0.1m o l/L盐酸溶液及p H6.8磷酸盐缓冲溶液中的释放度表明,丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的比例为2ʒ1㊁包衣增重为15%时,包衣样品具有典型的肠溶特征;在模拟胃部环境中前2h 累积释放度均小于标示量10%,可避免胃酸对药物的破坏及降效[5];进入肠道内45m i n的累积释放量大于70%,具有明显的定位释放功能,微丸在碱性介质中以壁材溶解的方式释放,是临床理想的肠溶制剂㊂影响因素试验结果显示,光照对本品影响不大,湿度和温度对本品有一定影响,但本品对高温高湿和强光的稳定性明显好于10%盐酸沃尼妙林粉,建议本品于干燥处密闭避光保存㊂加速试验结果表明,在模拟市售包装的条件下,本品外观㊁含量等指标均保持稳定,说明微丸具有良好的稳定性㊁制备工艺可靠㊂参考文献[1] E M E A.E c o n o r,I N N-V a l n e m u l i n[D B/O L].h t t p://w w w.e m e a.e u r o p a.e u/v e t d o c s/P D F s/E P A R/e c o n o r/003199e n6.p d f,2004.[2]中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典[S].北京:中国农业出版社,2010:附录117.[3]中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典[S].北京:中国农业出版社,2010:附录246.[4]杨季,毕茹,王征.肠溶包衣材料的发展及应用[J].中国药学杂志,2006,41(12):885-888.[5]杨秀玉,岳光,黄显会,等.沃尼妙林注射液的研制[J].中国兽医科学,2009,39(9):830-834.(责任编辑:郭会田)㊃71㊃养殖与饲料2013年第4期试验研究。

肝靶向甘草次酸修饰的壳聚糖纳米粒子的合成和表征查瑞涛;贺晓婷;杜田;袁直【期刊名称】《高等学校化学学报》【年(卷),期】2007(28)6【摘要】肝靶向给药系统[1]（Hepatic targeted drug delivery system，HTDDS）是药剂学研究领域中的热点之一，HTDDS可将药物有效地输送至肝脏的病变部位，减少用药剂量和给药次数，并减少对其它脏器的伤害，提高治疗效果，因此，HTDDS对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用。

【总页数】3页(P1098-1100)【作者】查瑞涛;贺晓婷;杜田;袁直【作者单位】南开大学高分子化学研究所,功能高分子材料教育部重点实验室,天津,300071;天津科技大学材料科学与化学工程学院,天津,300457;南开大学高分子化学研究所,功能高分子材料教育部重点实验室,天津,300071;南开大学高分子化学研究所,功能高分子材料教育部重点实验室,天津,300071;南开大学高分子化学研究所,功能高分子材料教育部重点实验室,天津,300071【正文语种】中文【中图分类】O625【相关文献】1.甘草次酸衍生物修饰去甲斑蝥素脂质体在小鼠体内肝靶向性研究 [J], 吴超;郭伟英2.甘草次酸修饰化壳聚糖的制备及表征 [J], 赵瑞娟;赵晓莉;狄留庆;任爱农;李俊松;陈新璐;蒯美玉3.具有肝靶向潜力的甘草次酸酯和酰胺类衍生物的合成研究 [J], 木合布力·阿布力孜;董长治;MASSICOT;徐方野;高苗苗;郑大成;马红艳;热娜·卡斯木;王永波4.疏水修饰磁性壳聚糖载药纳米粒子的制备与表征 [J], 郝和群;郑慧芳;张舰5.羧甲基壳聚糖的肝靶向修饰及导向效果研究 [J], 王学东;曲春枫;苗乃法;冯永堂因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

Vol .28高等学校化学学报No .62007年6月 CHE M I CAL JOURNAL OF CH I N ESE UN I V ERSI TI ES 1098～1100[研究快报]肝靶向甘草次酸修饰的壳聚糖纳米粒子的合成和表征查瑞涛1,2,贺晓婷1,杜　田1,袁　直1(1.南开大学高分子化学研究所,功能高分子材料教育部重点实验室,天津300071;2.天津科技大学材料科学与化学工程学院,天津300457)关键词　甘草次酸;壳聚糖;肝靶向中图分类号　O625 文献标识码　A 文章编号　025120790(2007)0621098203收稿日期:2006212204.基金项目:教育部天津大学2南开大学科技合作基金和天津市自然科学基金(批准号:07JCZ DJC00700)资助.联系人简介:袁　直(1961年出生),女,博士,教授,博士生导师,从事生物医用材料研究.E 2mail:zhiy@nankai .edu .cn肝靶向给药系统[1](Hepatic targeted drug delivery syste m ,HT DDS )是药剂学研究领域中的热点之一,HT DDS 可将药物有效地输送至肝脏的病变部位,减少用药剂量和给药次数,并减少对其它脏器的伤害,提高治疗效果,因此,HT DDS 对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用.甘草为豆科植物,它的药理作用的有效成分主要是甘草酸(Glycyrrhizic acid,G L )和甘草次酸(Gly 2cyrrhetinic acid,G A ).甘草次酸在肝脏中高度蓄积[2～4],甘草酸在体内水解为甘草次酸,脂质体经甘草酸表面修饰后具有良好的趋肝性和肝细胞靶向性[5].壳聚糖(CTS )来源广泛,廉价易得且具有很好的生物相容性和可降解性,作为一种新型药用辅料在缓控释给药系统中,特别是在微球中的应用已引起了人们浓厚的兴趣[6].本文合成了修饰甘草次酸的壳聚糖(G A 2CTS ),采用离子交联法制备了G A 2CTS 纳米粒子.该材料可能具有肝细胞主动靶向作用,为进一步的肝靶向药物控释的研究奠定了基础.1　实验部分1.1　试剂与仪器　甘草次酸(HP LC 纯度≥98%),西安富捷公司;水溶性壳聚糖(分子量10000,脱乙酰度>95%),浙江玉环海洋生物公司;其它化学试剂均为分析纯.M illi pore 微孔滤膜(450nm ,低蛋白吸附).Varian UN I TY Plus 2300MHz 核磁共振谱仪(室温,015mol/L DCl/D 2O,T MS 内标);N icolet5DX FTI R 光谱仪(漫反射法,在397～4000c m -1范围内扫描);E M 400ST 透射电镜仪(TE M )(Phili p s公司);光子相关谱仪(PCS 美国B r ookhaven ).1.2　甘草次酸修饰壳聚糖的合成　将1g 甘草次酸(G A )的50mL DMF (N ,N 2二甲基甲酰胺)溶液和质量分数为1%的壳聚糖(CTS )水溶液混合搅拌均匀,向混合液中缓慢滴加EDC ・HCl [12(32二甲氨基丙基)232乙基碳二亚胺盐酸盐]的水溶液,反应24h 后,倾入到800mL 丙酮中,静置24h .将沉淀过滤,依次用丙酮、乙醇、乙醚洗涤,室温真空干燥.合成路线如Sche me 1所示.取代度(每100个壳聚Sche m e 1　Syn thesis route of the GA 2CTS糖糖环单元修饰甘草次酸的个数)通过紫外光谱确定.1.3　G A 2CTS 纳米粒子的制备　分别配制修饰甘草次酸的壳聚糖(015mg/mL )和离子交联剂TPP (三聚磷酸钠,012mg/mL )的水溶液.取2mL TPP 溶液,在超声条件下滴加到2mL G A 2CTS 溶液中.1.4　G A 2CTS 纳米粒子对牛血清白蛋白(BS A )的包封　将不同浓度的BS A 加入到5mL 的G A 2CTS 溶液中,使BS A 的最后质量浓度分别为012,015,110,210mg /mL,并使G A 2CTS 的最后质量浓度为210mg/mL,再加入2mL 016mg/mL TPP 溶液,在室温磁力搅拌条件下,自发生成包封有BS A 的纳米粒子.将样品在15℃下以17000r/m in 转速离心30m in,从水溶液中分离出纳米粒子,冷冻干燥.上层清液用紫外分光光度仪测定λ=278n m 处的吸收,计算游离的BS A 质量,平行测定4次.按下式计算样品的包封率(EE )和载BS A 率(LC ):EE =[(W 总-W 游)/W 总]×100%,LC =[(W 总-W 游)/W 纳米粒]×100%,式中,W 总表示(BS A )药物总量,W 游表示游离(BS A )药物质量;W 纳米粒表示纳米粒质量.1.5　包封牛血清白蛋白(BS A )的G A 2CTS 纳米粒子的体外释放　将包封有BS A 的G A 2CTS 纳米粒子置于含有10mL 缓冲液的试管中,在转速80r/m in 的摇床中于37℃恒温处理,适当间隙.样品在4℃下以17000r/m in 的速度离心30m in,取出2mL 上层清液,用新鲜生理盐水补充.用考马斯亮蓝法测量释放出的BS A 的质量,绘制纳米粒子的释放曲线,取4次测定的平均值.用未包封BS A 的纳米粒子作校正曲线.1.6　G A 2CTS 纳米粒子的稳定性　将G A 2CTS 纳米粒子溶液过M illi pore 450n m 微孔滤膜;取2mL 滤液加入到光学试剂瓶中,在室温下保存,每间隔一段时间观察.2　结果与讨论2.1　G A 2CTS 的合成与表征　壳聚糖在3363c m -1处出现ν(O —H )和ν(N —H )伸缩振动吸收峰,在2877c m -1处出现ν(CH 2)伸缩振动吸收峰.在1590和1310c m -1处分别出现δ(N —H )弯曲振动和ν(C —N )伸缩振动吸收峰.在1400c m -1附近分别出现δ(CH 2)弯曲振动吸收峰.在1155c m -1处出现糖苷键ν(C —O —C )伸缩振动吸收峰,在1095和1050c m -1附近出现多糖ν(C —OH )伸缩振动吸收峰.G A 2CTS 的红外光图谱与壳聚糖相比,在1657和1540c m -1处出现了较明显的酰胺峰,1590c m -1处的F i g .1　1H N M R spectra of CTS(a )and GA 2CTS(b )NH 2峰减弱,说明在氨基上进行了酰化反应.壳聚糖的1H NMR 谱(图1谱线a )(400MHz,DCl/D 2O ),δ:417(H1),219(H2),314～319(H3,H4,H5,H6),119(NHCOCH 3).在G A 2CTS 的1H NMR 谱(图1谱线b )中,δ215和217处出现了新的吸收峰,分别是G A 基团的CH 2和与G A 基团相联的H2.其它的基团归属,δ:417(H1),219(H2),316～411(H3,H4,H5,H6),119(NHCOCH 3).核磁共振谱说明壳聚糖NH 2上已经修饰了G A 基团.2.2　纳米粒子的表征　用动态光散射研究了G A 2CTS 2TPP 纳米粒子的粒径分布,结果表明,过膜的纳米粒子平均直径为(12012±214)n m ,分布较窄.由透射电镜照片(略)可见,G A 2CTS 2TPP 和BS A 2G A 2CTS 2TPP 纳米粒子都具有较好的球形外观.2.3　G A 2CTS 纳米粒子BS A 的包封　由图2可见,BS A 的初始浓度越高,制备的纳米粒子对BS A 的包封率越低.当BS A 的质量浓度从012mg/mL 增加到215mg/mL 时,G A 2CTS 2TPP 纳米粒子对BS A 的包封率从81%下降到52%,但BS A 的负载量从26%增加到47%.随着BS A 浓度的增大,单个BS A 分子与TPP 发生离子相互作用的几率降低,同时与壳聚糖的吸附作用的相对几率也降低,所以BS A 包封率降低.但随着BS A 浓度的增大,与TPP 和G A 2CTS 发生离子作用与吸附作用的BS A 总量在增多,所以BS A 的负载量增大.BS A 的包封也受到G A 基团取代度的影响(图3).当G A 基团取代度从1%增加到5%时,G A 2CTS 2TPP 纳米粒子对BS A 的包封率从45%增加到75%.这主要是由于随着G A 基团的疏水作用和空间位阻作用的加大,G A 2CTS 主链上氨基与TPP 的相互作用减弱,BS A 的氨基可以和TPP 发生更多的相互作用,BS A 的包封率升高.9901　No .6　查瑞涛等:肝靶向甘草次酸修饰的壳聚糖纳米粒子的合成和表征F i g .2　I nfluence of BSA i n iti a l concen tra ti on onencapsul a ti on eff i c iency F i g .3　I nfluence of GA substituen t on encapsul a ti on eff i c i ency2.4　G A 2CTS 纳米粒子的稳定性　将过膜前后的G A 2CTS 纳米水溶液于室温下放置,观测其稳定性　F i g .4　S i ze d istr i buti on s of GA 2CTS 2TPP nanoparti 2cles before(A)and after f iltra ti on(B)(见图4).发现过膜后的纳米粒子可以稳定放置14个月而未发生明显变化,光散射研究结果表明,纳米粒子平均粒径仅增大约510n m.没有过膜的纳米粒子水溶液在3d 后有轻度混浊,光散射研究结果表明,此时体系内有约5μm 的较大粒径粒子存在.没有过膜的纳米水溶液在14d 后有沉淀生成.由于没有过膜的G A 2CTS 纳米水溶液存在较大颗粒的灰尘或比较大的交联粒子,溶液在放置后,其它纳米粒子以它们为核团聚而形成沉淀.参　考　文　献[1]　Kumar V.,Banker G .S ..Targeted O riented D rug Delivery System s[A ].Banker G .S .,Rhodes C .T .Eds .;Modern Phar maceutics,3ed .,Vol .72[M ],Ne w York:Marcel Dekker,1996:611—680[2]　W ang Z .,N ishi oka M.,Kur osaki Y .,et al ..B i ol .Phar m.Bull .[J ],1995,18(9):1238—1241[3]　Y ANG Shan 2Mai (杨山麦),ZHOU Fang 2Cheng (周方成),G U Yun 2Ti (顾云娣).Chinese Journal of Hepat ol ogy (中华肝脏病杂志)[J ],1999,7(S1):27—29[4]　NegishiM.,Irie A.,Nagataa N.,et al ..B i ochi m ica et B i ophysica Acta (BBA )B i ome mbranes[J ],1991,1066(1):77—82[5]　Sayoko O.,H ideki T .,H ir oshi K ..B i ol .Phar m.Bull .[J ],1994,17(7):940—943[6]　ZHENG J ian 2Hua (郑建华),L I U Chao 2W u (刘朝武),BAO De 2Cai (包德才).Chem.J.Chinese Universities (高等学校化学学报)[J ],2006,27(6):1182—1185Syn thesis and Character i za ti on of Ch itos an Nanoparti cles M od i f i edby Glycyrrheti n i c Ac i d a s a L i ver Targeti n g D rug Carr i erZ HA Rui 2Tao 1,2,HE Xiao 2Ting 1,DU Tian 1,Y UAN Zhi 13(1.Key L aboratory of Functional Polym erM aterials,M inistry of Education,Institute of Polym er Che m istry,N ankai U niversity,T ianjin 300071,China;2.College of M aterial Science and Che m ical Engineering,T ianjin U niversity of Science &Technology,Tianjin 300457,China )Abstract Chit osan derivative with glycyrrhetinic acid (G A ),which was accu mulated s pecifically in liver,was synthesized .By i on 2cr osslinking of TPP in G A 2CTS s oluti on,G A 2CTS 2TPP comp lex nanoparticles were obtained .The physicochem ical p r operties of these nanoparticles were investigated by using TE M and DLS .The experi m ent in vitro BS A entrapped was studied .G A 2CTS 2TPP nanoparticles are well dis persed and stable in aqueous s oluti on in 14months .Keywords Glycyrrhetinic acid;Chit osan;L iver targeting (Ed .:H,J,Z )0011高等学校化学学报 Vol .28　。

大鼠肝微粒体中的脂肪酸分析刘惠敏;骆子生;魏素珍;姜玲玲【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2001(030)008【摘要】用双-2-乙基己基酚酞酸酯(DEHP)诱导大鼠肝过氧化物酶体增殖,然后用蔗糖密度梯度离心法分离大鼠肝微粒体,用毛细管气相色谱法测定肝微粒体中的脂肪酸含量.结果:不饱和脂肪酸占所测14种脂肪酸总量的比例,青年诱导组小于青年正常组(P＜0.01),老年诱导组大于老年正常组(P＜0.05).青年正常组大于老年正常组(P＜0.01).所测14种脂肪酸的总量及长链脂肪酸占总量的比例,各实验组之间均无明显差异.说明DEHP对大鼠肝微粒体脂肪酸的组成,进而对微粒体膜结构的影响,青年鼠与老年鼠不同.结论:青年鼠与老年鼠对药物代谢的能力不同.【总页数】3页(P10-12)【作者】刘惠敏;骆子生;魏素珍;姜玲玲【作者单位】河北医科大学基础医学研究所,石家庄,050017;河北医科大学基础医学研究所,石家庄,050017;河北医科大学基础医学研究所,石家庄,050017;河北医科大学基础医学研究所,石家庄,050017【正文语种】中文【中图分类】R3【相关文献】1.大鼠肝细胞微粒体及线粒体的脂肪酸组成分析 [J], 满洪升;刘晓芳;仲来福2.东莨菪内酯在大鼠肝微粒体孵育体系中的代谢产物分析及其含药血清对大鼠肝星状细胞的影响 [J], 杨增艳; 张颖; 李嘉; 陈少锋; 黄鑫; 靳洪涛3.新型降糖化合物LSM-13在大鼠肝微粒体中的稳定性研究及代谢产物分析 [J], 杜瑶;陈瑞;朱高峰;张吉泉;汤磊4.大鼠肝微粒体温孵体系中(+),(-)-黄皮酰胺及其代谢产物的LC-MS分析 [J], 姚庆强;王琰;杨树民;王慕邹5.超高效液相色谱-高分辨质谱分析大鼠肝微粒体中厚朴酚与和厚朴酚的体外代谢[J], 黄彧;刘春明;吴桐;王乐奇;侯万超;李赛男因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。