关于影响毒性作用的因素课件

关于影响毒性作用 的因素
毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互 作用的结果。 毒性作用出现的性质和强度主要受五个方而的影响： 1、毒物因素； 2、毒物与机体所处的环境条件； 3、机体因素。 4、联合作用 5、暴露因素
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第一节 毒物因素
毒物的生物学活性与其化学结构及理 化特性有关系，也受毒物的剂型、不纯 物含量、稳定性等影响。
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γ-、δ-六六六急性毒性强 β-六六六慢性毒性大 α-、γ-、六六六对中枢神经系统有很强的
兴奋作用 β-、δ-六六六对中枢神经系统有抑制作用
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二取代苯
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（三）.同系物的碳原子数
饱和脂肪烃，甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在 高浓度时引起单纯窒息作用，从丙烷开始，碳原子 愈多，则麻醉作用愈大。但碳原子数超过9时，麻醉 作用反而下降。
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3、脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神 经系统。
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（二）.粒子大小
包括颗粒大小和分子大小 分散度指物质被分散的程度
颗粒 ，分散度 。
毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶 解度，从而可影响毒性。
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（三）.挥发性
吸入毒物的毒性除与其半数致死浓度大小 有关外，与其挥发性的大小亦有关 例如，苯与苯乙烯的LC50均为45mg／L左右，但苯 的挥发性较苯乙烯大11倍，故其危害性远较苯 乙烯为大。
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一、化学结构
毒物的化学结构决定毒物的理化性质和 毒物的化学活性，后两者又决定毒物的毒 性，因此化学结构的改变可引起毒性作用 的变化。
结构与毒性之间是什么关系？是否有规 律可循？
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结构与毒性之间的关系是构效关系 构效关系研究的好处： 1、开发高效低毒的新化合物 2、从分子水平推测新化合物的毒作用机
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之间亦不例外。这对于药效、毒副反应都会产生明 显影响；那些出现异乎常人反应的人被认为对毒作 用有敏感性(susceptibility)，又称为高危个体 (high risk individual)。
毒作用敏感性形成原因是多方面的。较重要的 是：①代谢酶的遗传多态性；②修复能力差异；③ 受体因素；④宿主的其它因素。
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有人据154种化合物的毒性试验，所用动物有3-6种，结果见 小鼠敏感者有38种，家兔敏感者28种，狗敏感者44种，可见动物
对于不同毒物的敏感性有明显差异。人对毒物的作用一般比 动物敏感。
环境中某些毒物在一定条件(相同剂量及接触条件)下作用于 人群，其中个体之间的反应会有很大差异，可从无任何作用到出 现严重损伤以至死亡。以服用药物为例，同一种药物，经肝脏代 谢出现于血浆中的半量数之间，可有3-11倍之差。即使在双生子
脂水分配系数越大，越易溶于脂，反之则 越易溶于水。
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1、毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水 中溶解度越大，毒性愈大。 如雄黄(As2S2)及雌黄(As2S3)溶解度较砒霜(As2O3) 小3万倍，其毒性亦小。
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2、影响毒性作用部位：如刺激性气体中在 水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作 用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮 (NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。
制 3、预测新化合物的毒性效应和安全限量
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构效关系
（一）取代基的影响 取代基不同，毒性不同 例如，苯的急性毒性为 麻醉作用，慢性毒性为 抑制造血功能
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（二）异构体和立体构型
六六粉有7种异构体分别称为：α、β、γ、 δ、ε、η、θ-六六六，另有一对旋光异构 体。其中常用的是α-、β-、γ-、δ-六六六 又被称为甲体、乙体、丙体和丁体六六 六。γ-六六六又称为林丹
一般情况下，碳原子数相同时，毒性大小为： 直连>支链，成环>开链，总体是：成环>直连>
支链 18
（四）.不饱和度
碳原子数相同时，不饱和度越大，毒性 越大
如， 毒性：乙炔>乙烯>乙烷
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（五）.与营养物质或内源物质的相似 性
与营养物质或内源物质越相似越容易进 入体内
如：氟尿嘧啶与尿嘧啶 铬、锰与铁 铅与钙
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（四）、密度
密闭的、空气不流通的空间，有毒气体 因密度不同而分层
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（五）电离度
电离度影响其跨膜转运
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（六）血/气分配系数
血/气分配系数 ，气态物质越容易被吸 收
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三、不纯物含量及毒物的稳定性
在生产环境中生产或使用的化学物质常含有 一定数量的不纯物，包括原料、杂质、副产物、 溶剂、赋形剂、稳定剂、着色剂等其中有些不 纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不 加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。
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第二节 机体因素
各种动物对同一毒物的反应不一。不同物种、 品系(strain)和个体对毒性的易感性 (susceptibility)可以有质与量的差异。
如苯可以引起兔白细胞减少，对狗则引起白细胞升高；β-萘胺 能引起狗和人膀胱癌，但对大鼠、兔和豚鼠则不能；反应停对人和兔 有致畸作用，对其他哺乳动物则基本不能。又如小鼠吸入羰基镍的 LC50为20.78 mg/m3，而大鼠吸入的LC50为176.8 mg/m3 ，其毒性比为 1:8。
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二、理化性质
化学物质的理化特性对于它在外环境 中的稳定性，进入机体的机会与体内代 谢转化过程均有重要影响。
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（一）.溶解度
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脂水分配系数(lipo-hydro partition coefficient)
为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值
P=Co/Cw
公式:脂水分配系数以P表示，化合物在有机相中 浓度Co，在水相的浓度Cw
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工业品往往混有溶剂，未参加合成反应的原料、 原料中杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋 形剂或添加剂。这些杂质有Hale Waihona Puke Baidu能影响、加强、甚至 改变原化合物的毒性或毒性效应。
例如除草剂2，4，5-三氯苯氧乙酸(2，4，5trichlorophenoxy acetic acid，2，4，5-T)，由 于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷 (TCDD二噁英)(30 mg/g)，此种杂质毒性非常大，急 性经口LD50(雌大鼠)仅为2，4，5-T的雌大鼠经口 LD50的400万分之一。
一、代谢酶的多态性
许多种外源性化学物质的代谢酶都具有多态性。