第五章 影响毒性作用的因素

第五章影响毒素作用因素相加作用交互作用的各种化合物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即是化合物的相加作用。

已知有些化合物的交互作用呈相加作用，如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用；具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用。

协同作用各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效应的总和，这种现象即为化合物的协同作用。

多个化合物之间发生协同作用的机理复杂而多样。

可能与化合物之间影响吸收速率，促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的改变等有关。

如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶之故。

拮抗作用各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合物单独效应的总和，这一现象称为拮抗作用。

化合物在体内产生拮抗作用可能有几种形式，一种是化合物之间的竞争作用，如肟类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结合，致使有机磷化合物毒性效应减弱。

一种化合物间引起体内代谢过程的变化，1，2，4-三溴苯和1，2，4三氯苯等一些卤代苯类化合物能明显地引起某些有机磷化合物的代谢诱导，使其毒性减弱。

一种是功能性或效应性拮抗，如一些中毒治疗药物，阿托品对抗有机磷化合物引起的毒覃碱症状，即为明显实例。

当化合物的联合作用表现为独立作用时，如以LD50为观察指标，则往往不易与相加作用相区别，必须深入探讨才能确定其独立作用。

例如酒精与氯乙烯的联合作用，当大鼠接触上述两种化合物之后的一定时间，肝匀浆脂质过氧气化增加，且呈明确的相加作用。

但在亚细胞水平研究，就显现出酒精引起的是线粒体脂质过氧化，而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化，两化合物在一定剂量下，无明显的交互作用，而为独立作用。

第五章外源化学物毒性作用的影响因素外源化学物或其代谢产物必须具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用，任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒性作用。

第五章毒性作用的影响因素影响毒性作用的因素化学物因素；机体因素；环境条件；化学物的联合作用。

第一节化学物因素一、化学结构研究意义开发高效低毒的新化学物；推测新化学物的毒作用机制；预测新化学物的毒性效应；预测新化学物的安全接触限量。

(一)取代基的影响苯：麻醉、抑制造血烷烃类取代基愈多，毒性愈大（二）异构体和立体构型异构体的生物活性有差异。

γ、δ-六六六急性毒性强；β-六六六慢性毒性大；α、γ-六六六兴奋中枢神经系统；β、δ-六六六抑制中枢神经系统。

（三）同系物的碳原子数和结构的影响直链饱和烃多具有麻醉作用甲烷和乙烷；丙烷起：麻醉作用、脂溶性；碳原子数是奇数的毒性大于偶数；直链化合物毒性大于异构体：庚烷> 异庚烷，正己烷> 新己烷；成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷烃的麻醉作用> 开链烃(四)分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性亦增加。

乙烷< 乙烯< 乙炔（五）与营养物和内源性物质的相似性外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。

氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铬和锰通过铁转运机制吸收；铅在肠管经由钙转运系统主动吸收；百草枯通过主动吸收进入肺组织毒性与化学结构的关系研究QSAR定量构效关系试图寻找出分子的结构与其效应的定量关系，预测新分子的生物活性。

Hansch方程化学物在体内转运与其疏水性(π)有关；在作用部位反应与其电性效应参数( )和立体效应参数(Es)有关。

在多环烃化学物中K区环氧化合物的致癌性亦不如7，8-二氢二醇或9，10-二氢二醇强。

后来，Jernia等提出了湾区(bay region)理论，认为湾区的末端环，在代谢活化和致癌性方面起关键作用，该区正离子的稳定愈高，则致癌性愈强。

苯并(a)芘的湾区所形成的终致癌物9，10-二氢二醇环氧化物比之其他部位的环氧化合物，更易形成正碳离子，致癌作用亦最强。

QSAR分析方法分类第一类采用的结构描述为分子的整体物化性质，如偶极矩、溶解度、亲电性等；第二类取分子的局部的拓扑性质，即基因、碎片等为结构描述因子。