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PPT课件-毒理学基础第五章 毒作用影响因素

PPT课件-毒理学基础第五章 毒作用影响因素
（1）具有挥发性的液态化学物其毒性大小与挥发的强度密切相关； （2）化学物使用中的稳定性可影响其毒性。
4. 气态物质的血/气分配系数对毒性的影响
（1）血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）指当呼吸膜两侧的气体分压 达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比；
第三节 暴露因素
（四）暴露频率
1. 一定剂量的外源化学物，若分几次给予动物可能只引起轻微的毒作用， 甚至不引起毒作用，而一次性全部给予时则可能引起严重中毒。 2. 任何重复染毒，毒作用的产生可能完全依赖于染毒的频率和剂量而非染 毒的持续时间。
第三节 暴露因素
（五）溶剂和助溶剂
1. 采用待测物质进行染毒时，往往需要将其用溶剂溶解或稀释，有时需用 助溶剂。因此溶剂或助溶剂、化学物的稀释度等都可对其毒作用产生一定 影响。
龄、性别、营养状态及生活方式等机体其他因素。 3. 暴露因素 如暴露剂量与内剂量、暴露途径、暴露持续时间、暴露频率、溶剂
和助溶剂。 4. 环境因素 如气象因素、噪声与辐射、昼夜与季节节律、动物饲养条件等。 5. 化学物的联合作用 如非交互作用（相加作用、独立作用）、交互作用（协
同作用、拮抗作用）等。
（1）脂/水分配系数（lipid/water partition coefficients）是化学物在脂相（油相）和水 相中的溶解分配率达到动态平衡时的浓度之比；
（2）脂/水分配系数大的化学物其脂溶性较高，易在脂肪组织中蓄积或易通过血脑屏障侵犯 神经系统；
（3）脂/水分配系数小的化学物其水溶性较高，一般来说水溶性越大毒性越大。
（2）血/气分配系数越大，气态物质越容易通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血。
5. 电离度和荷电性对毒性的影响

环境毒理学 ppt课件

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第三节 环境毒理学实验
• 慢性毒性作用实验
• 以低剂量毒物长期给予实验动物接触，观察其对实验动物所产 生的毒性效应。
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第一节 环境毒理学概述
• 损害作用与非损害作用
• 损害作用。机体的正常形态、生长发育过程受到严重影响， 寿命亦将缩短；机体功能容量或额外应激状态代偿能力降低； 机体维持稳定能力下降；机体对其他某些因素不利影响的易
感性增高。
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第一节 环境毒理学概述
• 损害作用与非损害作用
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第三节 环境毒理学实验
• 急性毒性性作用实验
探明毒物与机体发生短时间接触后所引起的损害作用，找 出毒物的作用途径、剂量与效应的关系，并为进行各种动物实 验提供设计依据。
• 亚急性毒性作用实验
研究环境毒物反复作用于机体引起的损害。通过实验可以 初步估计环境毒物的最大无作用剂量和中毒阈剂量，了解有无 蓄积作用，确定作用的靶器官。
• 同时存在的食物和毒物。
（引自好好学习网， 2005) ppt课件 17
第一节 环境毒理学概述
• 经呼吸道吸收
• 经呼吸道吸收的毒物主要有各种气体、可挥发性固体或液体 的蒸气、各种气溶胶以及较为细微的颗粒物质。
• 影响呼吸道吸收的因素主要有：
• 气体的吸收动态平衡过程； • 颗粒物、气溶胶的吸收和沉积。
• 对正常值范围进行测定。
• 观测指标与对照组相比，具有统计学显著性差异 （P＜0.05），并且符合以下条件，则认为是损害作用。
数值不在正常值范围内 其数值在一般公认“正常值”范围内，但如在停 止接触后，此种差异仍然持续一段时间 其数值在一般公认的“正常值”范围内，但如机 体处于功能或生物化学应激状态下，此种差异更为明 显 损害作用 损害作用 损害作用

毒性作用机制课件

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5.特异体质反应：(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传
性异常反应。
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四、损害作用与非损害作用
损害作用的特点：
▪ 影响正常形态学、生理学、生长发育过程， 缩短寿命。
▪ 功能容量降低。 ▪ 外加应激代偿能力降低。 ▪ 某些不利环境影响因素的易感性增高。
不可逆作用(irreversible effect)： 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存
在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
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4.过敏性反应(hypersensitivity)： 也称变态反应(a11ergic reaction)，
是机体对外源化学物产生的一种病理性免 疫反应。
特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人； 2.一般以百分率或比值来表示。
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效应，又称为量反应(graded response)
通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值 表示。这类效应称为量反应。
反应，质反应 (quantal response)
② 意义不明的生理和生化改变； ③ 亚临床改变； ④ 临床中毒； ⑤ 甚至死亡。
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适应(adaptation)：是机体对一种通常能引起 有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性(resistance)：用于一个群体对于应激原 化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的 群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
是评价外源化学物毒性作用与制订安全限 值的重要依据
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3.最小有作用剂量（minimal effect level,MEL） 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为阈剂量 （threshold dose）称观察到损害作用的剂量 （LOAEL，lowest observed adverse effect level)

第五章 影响毒性作用的因素

第五章 影响毒性作用的因素

5、染毒时机和方式 给实验动物空腹染毒比胃内充盈时染毒，毒物 吸收得快。一定剂量的毒物混于饲料中喂饲，要比 灌胃投药毒效应轻。相同剂量的毒物在一天内多次 投予，比集中在短时间内一次投予时血中的浓度低 得多。而连续无间歇的染毒，则毒性反应明显。因 此染毒条件的控制，对研究化学物质的毒性反应也 是很重要的。 6、交叉接触 毒物经呼吸道接触时，应保护皮肤，防止气态 毒物经皮肤吸收。对易挥发化合物，经皮涂布接触 时，应将涂布处密封起来，以防其蒸汽经呼吸道吸 收或动物舔食涂布部位，引起经消化道吸收。
性别、妊娠和激素
妇女在妊娠、哺乳、月经期及更年期 对毒物的耐受力都要降低，某些毒物还可 通过胎盘影响胎儿的发育，甚至造成流产， 哺乳期中毒则毒物经乳汁对哺乳婴儿造成 不同程度的影响，故妇女在这些时期的食 品、用药上有许多禁忌。
激素可影响某些酶的活性。
习惯性、敏感性
长期小剂量地使用某种毒物，可降低
当两种或两种以上的化学物质同时或 先后作用于机体，有些可相互影响而加强 或减弱彼此间对机体的毒作用，这种作用 称为联合作用 。 有四种类型的效应：
1）无关作用（inrelevant action）：又称独 立作用。同时存在的各种有害因素因各自 作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不 同，所引发的生物效应也不相互干扰，从 而表现出各自的毒性效应。 2）协同作用（synergism）：联合作用产 生的效应大于混合有害因素中每个单项因 素效应的总和。
4、分散度 吸入粉尘状态的毒物时其毒作用依其分 散度而异。粒径大于10 微米的空气颗粒污 染物在呼吸道上部被阻，而小于5微米的颗 粒才能进入呼吸道深部。固体毒物的分散 度不仅和它进入呼吸道的深度和溶解有关， 而且还影响它的化学活性。
三、不纯物含量

影响毒物毒性的因素

影响毒物毒性的因素
化学因素机体因素环境因素化学物的联合作用气象条件季节或昼夜节律环境温度的改变可引起不同程度的生理生化系统和内环境稳定系统的改变如改变通气循环体液中间代谢等并影响化学物的吸收代谢毒性
一般毒性作用（general toxicity)
定义：
指外来化学物在一定剂量、一定接触时间和接触方式 下对机体产生的综合毒效应。
春季 秋季
排出速度慢，体内停留 时间长
排出速度快，体内停留 时间短
睡眠时间最长
睡眠时间最短
原因
昼夜节律受体内某种调节因素所控制；
受外环境因素如进食、睡眠、光照、温 度等调节； 与肝谷胱甘肽浓度的节律有关，而谷胱 甘肽浓度的昼夜节律又与喂饲活动有关；
季节差异与动物冬眠反应或不同地理区 域的气候有关。
分类：
一般毒性作用根据接触时间的长短可分为急性毒性、 亚慢性毒性和慢性毒性。
相应的试验称急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性 毒性试验。
了解影响毒物毒性作用的因素对设计毒理学
研究方案和评价化学毒物的安全性具有重要 意义。
1、在评价化学物毒性时，可设法加以控制 以避免其干扰，使实验结果 更准确，重复性 更好。
具体表现
1、 高温会引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼 吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少。使经皮和 经呼吸道吸收的化学物吸收增加；经胃肠道吸收减少，随 汗液排出增加，经尿液排出减少。
2、实验表明 58种化合物在不同环境温度(8℃、
26℃和36℃)下对于大鼠LD50的影响如下：
• 55种化合物在36℃高温环境下毒性最大，26℃环境下 毒性最小； • 引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒 性最低； • 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高。

影响毒性作用的因素

影响毒性作用的因素
对于不同毒物的敏感性有明显差异。人对毒物的作用一般比 动物敏感。
环境中某些毒物在一定条件(相同剂量及接触条件)下作用于 人群，其中个体之间的反应会有很大差异，可从无任何作用到出 现严重损伤以至死亡。以服用药物为例，同一种药物，经肝脏代 谢出现于血浆中的半量数之间，可有3-11倍之差。即使在双生子
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工业品往往混有溶剂，未参加合成反应的原料、 原料中杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋 形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至 改变原化合物的毒性或毒性效应。
例如除草剂2，4，5-三氯苯氧乙酸(2，4，5trichlorophenoxy acetic acid，2，4，5-T)，由 于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷 (TCDD二噁英)(30 mg/g)，此种杂质毒性非常大，急 性经口LD50(雌大鼠)仅为2，4，5-T的雌大鼠经口 LD50的400万分之一。
例如患有严重肝炎与肝硬化的病人，可见肝内细胞 P-450含量下降50％；患有急性化学性肝坏死的病人血浆 内苯巴比妥、安替比林的半减期延长一倍。肾功能下降 或衰竭时，许多化学物的排泄半减期以延长，从而影响 药效和毒性。
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免疫状态对于某些毒作用的 反应性质和程度有直接影响， 过低或过高的免疫反应水平 都可能带来不良的后果。
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γ-、δ-六六六急性毒性强 β-六六六慢性毒性大 α-、γ-、六六六对中枢神经系统有很强的
兴奋作用
β-、δ-六六六对中枢神经系统有抑制作用
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二取代苯
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第五章外源化学物的中毒的机理

第五章外源化学物的中毒的机理

第五章 外源化学物中毒的机理1学习要求: 掌握化学毒物产生毒性的可能途径 理解化学毒物毒性作用的一般机制 熟练掌握化学毒物作用的主要机制 了解常见的影响毒作用的因素2一、概念第一节 概述 终毒物：是指一种特别(化学)性质的物质，它可与内源性靶 分子(如受体、酶、DNA、微纤维蛋白及脂质等)相互作用，使 整体性结构和／或功能改变，从而导致毒性作用。

主要为一些化学物质经过生物转化后代谢为有害的产物。

毒性作用的强度是由终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定的。

3终毒物的类型及其来源： 母体化合物：即机体所暴露的原化学物，如腐蚀性酸 碱、重金属离子、氰化物、河豚毒素、CO等。

母体化合物的代谢物：如砷→砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧(含有化学性质活泼的含氧功能基团)：如过氧化氢、杀草快。

内源性化学物：如胆红素、尿酸等。

4二、化学毒物产生毒性的可能途径化学毒物①最直接的途径吸收、分布、代谢、排泄毒②较为复杂途径与靶分子相互作用性作细胞功能失调、损伤用细胞修复功能失调③最为复杂的途径5复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤：毒物被转运到一个或多个靶部位 ↓毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 ↓细胞结构的损伤和功能的失调 ↓启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 ↓毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修复能力或 修复本身障碍时，即产生毒性效应6化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机体 内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。

主要涉及的毒作用机制有：• 毒性作用的一般机制• 外源化学物对器官、细胞和亚细胞损害• 外源化学物对生物膜的损害• 细胞钙稳态紊乱• 自由基与生物大分子的氧化损伤7第二节 化学物质的一般毒性作用机制一、直接损伤作用1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢 影响组织对氧的利用 影响酶的活性 3、损害机体的生理功能 对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、 心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、 内分泌系统的毒性作用89二、受体-配体的相互作用与细胞通道功能失调 受体受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结 合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递 到细胞内部，进而引起生物学效应。

第五章影响因素

第五章影响因素

第五章毒作用影响因素①化学物因素②机体因素③暴露因素④外源化学物与机体所处的环境条件⑤化学物的联合作用了解毒作用影响因素的意义1安全性评价：控制可能的影响因素，使实验结果更准确，重现性好。

理论意义2制定卫生标准：在动物实验结果外推到人时，特别是制定预防措施时，应予以考虑。

实际意义第一节化学物因素一、化学结构化学物的化学结构是决定毒性和效应的重要物质基础。

构效关系（s t r u c t u r e-a c t i c i t y r e l a t i o n s h i p，S A R）定量构效关系（q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e-a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p，Q S A R）（一）取代基不同毒性不同1.苯甲基氨基硝基（硝基苯）或卤素2.C C l4＞C H C l3＞C H2C l2＞C H3C l取代基位置不同也影响毒性带两个基团的苯环化合物的毒性：对位＞邻位＞间位分子对称的＞不对称的如1，2-二氯甲醚＞1，1-二氯甲醚(二)异构体和立体构型的影响γ、δ-六六六急性毒性；β-六六六慢性毒性；α、γ-六六六对C N S有很强的兴奋作用；β、δ-六六六则对C N S有抑制作用。

⏹化学物同素异构体存在手性，即对映体构型的右旋（R）和左旋（S），以及其中一部分显示出的旋光性的偏振平面顺时针向右偏转或逆时钟向左偏转[相应以（＋）和（－）表示]⏹沙利度胺的S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。

(三)同系物的碳原子数和结构的影响直链饱和烃多具有麻醉作用,碳原子数,作用增强 碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体:庚烷>异庚烷，正己烷>新己烷成环化合物毒性大于不成环化合物:环戊烷＞戊烷 分子饱和度:乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性二、理化性质(一)脂水分配系数⏹脂/水分配系数大脂溶性高⏹脂/水分配系数小水溶性高⏹同系物中，水溶性越大,毒性愈大、砒霜(As2O3)>雄黄(As2S3)一氧化铅>金属铅>硫酸铅>碳酸铅⏹气态化学物水溶性影响在呼吸道的吸收部位⏹NH3易溶于水，损害上呼吸道⏹NO2不易溶解，深入到肺泡，引起肺水肿。

影响毒作用的因素

影响毒作用的因素
溶性增强，易于透过生物膜，使毒性增强。
分子饱和度：分子中不饱和键增多，使化学物
活性增大，其毒性增加。
卤素取代：卤素元素有强烈的吸电子效应，结
构中增加卤素使分子极性增加，更易于酶系统结 合，使毒性增高。
5.
6.
羟基：芳香族化合物引入羟基，分子极 性增强，毒性增加。 巯基：易与多种金属离子生成硫醇盐；易与带
第五章 影响毒性作用的因素

了解影响毒作用因素的意义 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 好； 人类接触化学物时，这些因素并不能控制， 因此，以动物实验结果外推到人时，特别 在制定预防措施时，都应予以注意。
第一节 毒物因素
一．
化学结构 （一）化学结构与毒作用性质 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质， 它是由化学物的化学结构所决定的 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分 析毒作用性质，应注意分子的整体性，基 团的特殊性以及它们的关系 研究外源化学物化学性质和毒性效应之间 的关系，找出其规律，在毒理学研究中具 有重要意义
一．
影响毒作用的因素
Factors Influencing Toxicity
【目的要求】
一． 二．
掌握影响外源化学物毒性作用的化学物 因素、机体因素和环境因素； 掌握外源化学物联合作用及类型。
第五章 影响毒性作用的因素
外源化学物或其代谢产物必须以具有 生物活性的形式到达靶器官及靶细胞，必 须具备有效地剂量、浓度，持续足够的时 间，并与靶分子相互作用或改变其微环境， 才能够引发毒性作用。 任何影响这一过程的因素都会影响化 学物的毒性作用。
如：动物饲喂含蛋白量为 5 ％与 20 ％相比，微粒 体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非 结合化学拘的血浆水平增加，酶活性显著丧失： 四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌减少， 但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性 增加。

外源化学物毒性作用的影响因素

外源化学物毒性作用的影响因素

基因多态性是EGP中的重要研究内容，其可确 切解释某一亚种人群对环境有害因素的易感性，这 对环境有害因素的风险评价具有重要意义。 环境应答基因（environmental response genes）：是指某些对环境因素作用产生特定反应 的基因。 环境基因组（environmental genome）： 即指基因组中环境应答基因的总和。
二、理化性质 外来化合物理化性质，如溶解度、电离 度、挥发度、分散度、纯度等均与其毒性或 毒性效应有关。 现就目前讨论较多的几项介 绍如下： 1、溶解度：脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）是指化合物在脂 （油）相和水相的溶解分配率，即化合物的 水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数 称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配 系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶 于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。
化合物的脂/水分配系数大小与其毒性密切 相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代 谢和排泄。 2、电离度 是指弱有机酸或弱有机碱各在 不同PH时解离，当呈现1/2为电离型、1/2为 非电离型时的PH值，即为该外源化学物的pKa 值—电离度。对于弱酸性或弱碱性的有机化合 物，只有在PH条件适宜，使其维持最大限度成 为非离子型时，才易于吸收，包括透过生物膜， 发挥毒性效应。若化合物在一定PH条件下呈离 子型的比例越高，虽易溶于水，但难于吸收， 且易随尿排出。
第一节
化学物因素
一、化学结构 每一种外源化学物的毒性是其固有 的性质，它是由化学物的化学结构所决 定的。 研究外源化学物化学结构和毒性效 应之间的关系，找出其规律，在毒理学 研究中具有重要意义。 现就已知举例介绍如下：
以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电 解质化合物，其毒性为具有麻醉作用。从丙烷 （甲烷、乙烷例外，为惰性气体）起，随着碳 原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原 子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反 而减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原 子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即 脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不 利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪 组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。

4 影响毒性作用的因素

4 影响毒性作用的因素

第二节 环境因素
一、气象条件 （二）湿度
高湿度可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的 负荷。
高湿度伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加， 进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤 表面而延长接触时间。
第二节 环境因素
一、气象条件 （三）气压 一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降
息作用；从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性随着碳 原子数的增多而增加，超过9个碳原子后，对人体产生麻醉作用的危险 逐步减少。
如直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体： 庚烷＞异庚烷，正己烷＞新己烷； 环烷烃的麻醉作用＞开链烃： 环戊烷＞戊烷。
一、化学结构
（四）分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性＜乙
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（一）健康状况 （二）年龄 （三）性别 （四）营养条件 （五）动物笼养的形式
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（一）健康状况 健康状况对毒物的毒性有双重影响。 身体健康对毒物侵袭的抵抗作用相对比较强。 如果肝肾有疾患，对毒物的解毒与排泄相对较差，中毒症状较重。
一、化学结构
（一）取代基的影响 烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增
加，且取代愈多，毒性愈大。
苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成 为甲苯或二甲苯），抑制造血功能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取 代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯） 后，具有肝毒性。
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（二）年龄 1、生物转运的差异 新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改变某些化学物的吸收。

毒作用影响因素

毒作用影响因素
（3）对膜表面电荷的影响
膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，组成表面 电荷。细胞膜表面电荷的性质和密度可以反映细胞表 面的结构和功能。因此，可通过测定细胞膜表面电荷 来了解化学毒物与膜作用的途径和方式。
二、化学毒物对细胞钙稳态的影响
1、细胞内钙稳态
在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为107mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞 处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内 游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低 至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是 体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态 状，称为细胞内钙稳态。
（2）对蛋白质的氧化损伤
A．机制：
(a)对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为：在α-位置 上将一个氢原子除去，形成C—中心自由基，再加氧其 上，生成过氧基衍生物。后者分解成NH3及α-酮酸， 或生成NH3、CO2与醛类或羧酸，破坏脂肪族氨基酸 的结构。 (b)芳香氨基酸很少出现α-除氢，而多出现羟基衍生物。 后者可将苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。 (c)由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过Fenton反 应。其损伤特点为部位特异性。因为，在蛋白质结构 内只有某个或几个金属结合部位的氨基酸受到影响。 (d)脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自由基 (LO·)和过氧自由基(LOO·)，可与过氧化脂质紧密联系 的蛋白质反应。
最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化 氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还 原性反应物。
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位 点的浓度及持续时间。
二、化学毒物产生毒性的可能途径
① 化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄

毒性影响因素

毒性影响因素
5
烃类毒物卤代化的元素不同毒性不同 种类:
一般卤代毒性：I＞Br＞CI 如：
碘甲烷毒性＞溴甲烷＞氯甲烷 程度：
分子中卤代元素取代越多毒性越大。 如：
CCI4毒性＞ CHCI3＞ CH2CI2 ＞ CH3CI
6
三种卤代甲烷的急性吸入毒性
卤代甲烷种类 大鼠2hLC50值
碘甲烷
900mg/M3
溴甲烷 1080-2580mg/M3
三、机体其他因素对毒作用的影响
1. 健康与免疫状态 2. 年龄与体重 3. 性别 4. 营养状况与生活方式
33
性别:
不同性别对药物毒性的影响
药物 给药途径 动物
LD50值(mg/kg)
雌性 雄性 雌/雄比
3-羟孕二酮 po
大鼠
297
1200
4
信他尼定 po
小鼠
520
1058
2
硫酸镁
iv
小鼠
138
31
(二)修复能力的个体差异 例如: 着色性干皮病（XP） -常染色体隐性遗传病 DNA损伤后患者缺乏切除修复、光修复和
复制后修复的能力。 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 -DNA修复酶,能使DNA分子上损伤的鸟嘌呤复原，
有明显的个体差异。
(三)受体的个体差异 例如：芳香烃受体（AhR）
32
立体异构体（手征性或对映体） 有“右旋(R)”与“左旋(S)”两种 氨基酸和糖类：用“D”和“L”表示 有旋光性：用“+”和“-”表示
9
化学物手征性对毒性的影响原因: 对生物转化的影响：
①生物转化的位置（如：丁呋心定的羟化） ②立体构型的选择性（如：BaP环氧化与羟化） ③立体构型的转变（如：布洛芬R→S(药效高)） 对生物转运的影响： ①吸收速度（如：多巴“L”＞“D”） ②排泄速度（如：特布他林“+”＞“-” ）

环境化学第五章

环境化学第五章

CH
3
2
AsO(OH
)
2eCH
3
2
As(OH
)
C H3 CH
3
3
AsO
2eCH
3
3
As
九、污染物质的生物转化速率
▪ 1、酶促反应的速率 1）米氏方程：
2）影响酶促反应速率的因数 （1）pH的影响 （2）温度的影响 （3）抑制剂的影响
▪ 2、微生物反应的速率 1）微生物反应速率方程：L=L0e-kt 2）影响微生物反应速率的因素 链长规律
▪ 酶 催化作用的特点： 1、催化专一性高 2、酶催化效率高 3、酶催化需要温和的外界条件
二、若干重要辅酶的功能
▪ 1、FMN和FAD ▪ 2、NAD+和NADP + ▪ 3、辅酶Q ▪ 4、细胞色素酶系的辅酶 ▪ 5、辅酶A
其作用是在酶促反应中担任递氢任务, 其作用见下图
▪ 细胞色素酶系的辅酶主要有细胞色素b、c1、 c、a和a3等几种在反应中担当传递电子作 用，见下图
六、有毒有机污染物质的微生物降解
▪ 下面介绍几种有机毒物微生物降解的途径 ▪ 1、烃类
1）正烷烃的讲解 2）烯烃的微生物降解途径主要是烯的饱和末 端氧化，再经与正烷烃相同的途径成为不饱和脂 肪酸 3）苯的微生物降解途径 4）苯系化合物的讲解
▪ 2、农药的降解 1）苯氧乙酸的降解 2）有机磷杀虫剂对硫磷的可能降解途径 3）DDT降解
▪ 在磷脂双分子层中，亲水的极性基因排列于内外 两面，疏水的烷链端伸向内侧，所以，在双分子 层中央存在一个疏水区，生物膜是类脂层屏障。
▪ 膜上镶嵌的蛋白质，有附着在磷脂双分子层表面 的表在蛋白，有深埋或贯穿磷脂双分子层的内在 蛋白，但他们亲水端也都露在双分子层的外表面。

环境化学物的毒性作用及其影响因素

环境化学物的毒性作用及其影响因素
危害性(hazard)的意义与危险度相似，但缺乏定量概念，未考虑机体可能接触的剂量和损害程度，一般指化学物对机体产生危害的可能性。
（五）剂量
剂量（dose）是指给予机体的或机体接触的外源化学物的数量。 剂量的单位通常是以单位体质量接触的外源化学物数量（mg/kg体质量）或机体生存环境中的浓度（mg/m3空气，mg/L水）表示。 剂量是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。同一种化学物，不同剂量对机体作用的性质和程度不同。
1．剂量-效应关系和剂量-反应关系
剂量–效应关系：是指不同剂量的外源化学物与其在个体或群体中所引起的量效应大小之间的相关关系。 剂量–反应关系：是指不同剂量的外源化学物与其引起的效应发生率之间的关系。
2．剂量-效应关系和剂量-反应关系曲线
剂量–效应关系和剂量–反应关系均可用曲线表示(图3-1)，即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标绘制散点图所得的曲线。
3．最小有作用剂量
1．致死剂量（Lethal dose，LD）
2．半数效应剂量（ED50）
3．最小有作用剂量（MEL）
4．最大无作用剂量（MNEL）
5．急性毒作用带(Zac)
4．最大无作用剂量
最大无作用剂量（MNEL） 又称未观察到作用剂量（NOEL）或称未观察到有害作用的剂量(NOAEL），指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。
01
直线型
02
抛物线型
03
S形曲线
图3-1 剂量-反应曲线图 图3-1a （直线型） 图3-1b （抛物线型）
图3-1c （S型线型） 图3-1d 剂量–反应曲线 图3-1 剂量-反应曲线图
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2、异构体和立体构型：
异构体的生物活性有差异，典型的例子是 六六六，有七钟同分异构体。常用的有α、 β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性强， β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六对 中枢神经系统有很强的兴奋作用；β、δ－ 六六六则对中枢神经系统有抑制作用。
带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位 >邻位>间位，分子对称的>不对称的。
四、毒物进入机体的途径
实验动物接触外来化合物的途径不 同，其首先到达的器官将有差别，中毒效 应也不尽相同。在相同化合物剂量下，接 触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽 相同。一般认为，接触化合物吸收速度和 毒性大小的顺序是：静脉注射>腹腔注射 肌肉注射经口>经皮。
第二节 机体因素
物种间遗传学差异 个体遗传学差异 机体的其它因素
第五章 影响毒性作用的因素
2006.5
毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体
相互作用的结果。毒性作用出现的性质和 强度主要受四个方面的影响：
化学物因素 毒物与机体所处的环境条件 机体因素 化学物的联合作用
第一节 化学物因素
一、化学结构
化合物的化学结构
化合物的理化性质
化合物的化学活性
化合物的 生物活性
大于10μm颗粒在上呼吸道被阻， 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出， 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶 解度，从而可影响毒性。
3、挥发性
有些有机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒 性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际 毒性可以相差较大。如苯与苯乙烯的LC50值均为 45mg／L，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发， 而苯乙烯的挥发度仅及苯的1／11，所以苯乙烯 形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害 性为低。在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注 意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减 低剂量。
例: 除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，
在早期对此化合物进行研究时，由于样本中 夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷 (TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大， 急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠 经口LD50的400万分之一。因此，即使 2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)， 仍影响其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂 质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。
代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛 酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通 过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。
二、个体间遗传学差异：
➢ 代谢酶的多态性： Ⅰ相酶
1．氧化代谢酶 (细胞色素P-450) 2．酯酶 3. 环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) Ⅱ相酶 1．谷胱苷肽转移酶(GST) 2．其它Ⅱ相酶： 硫转移酶(ST)、甲基转移 酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)
一、物种间遗传学差异：
代谢的差异：
包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。
量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒 性反应的不同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性 为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺在猪、狗体内转 化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较 低的对氨基苯酚；β－萘胺在人体内经N－羟化可诱发膀 胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤。
3、同系物的碳原子数和结构的影响：
烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈 多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子 数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子) ，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜ 庚烷，但辛烷毒性迅速减低) 。
4、分子饱和度
碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增 加，如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒 性。
一、 化学结构
取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营影响
例1
H
CH3 H
H
H
H
麻醉作用 抑制造血机能
1、取代基的影响
例2
H
NH2 H
H
H
H
麻醉作用 抑制造血机能
1、取代基的影响
例3
烷烃类的氢若为卤族元素取代 时其毒性增强，对肝的毒作用增 加；且取代愈多，毒性愈大， CH3Cl < CH2Cl2 < CHCl3 < CCl4
②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中 易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道， 而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起 肺水肿。
③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。
2、分散度
粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。 颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也 越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。
一、物种间遗传学差异：
解剖、生理的差异：
不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学 和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶， 大鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发 情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目 狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。各种 动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟 输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20，所以化学物从 血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对 人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对 毒物更敏感。
5 、与营养物和内源性物质的相似性
某些外源化学物结构与主动转运载体 的底物类似，可借助这些特异的载体系 统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物 氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠 管经钙转运系统主动吸收。
二、理化性质
溶解度 分散度 挥发性 比重 电离度和荷电性
1、溶解度
①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小， 水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较 As2O3小3万倍，其毒性亦小。
相对毒性:
将物质的挥发度估计在内的毒 性称为相对毒性。相对毒性指数对 有机溶剂来说，更能反映化合物经 呼吸道吸收的危害程度。
4、比重： 5、电离度和荷电性：
三、不纯物和化学物的稳定性
在生产环境中生产或使用的化学物 质常含有一定数量的不纯物，其中有些 不纯物的毒性比原来化合物的毒性高， 对此若不加注意，可影响对一些化合物 毒性的正确评定。