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第5章影响毒性作用的因素ppt课件

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毒作用的影响因素幻灯片课件

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化学物因素
环境因素
机体因素 联合作用
3
了解影响毒作用因素的意义

在评价化学物毒性时，可设法加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重 现性更好

人类接触化学物时，这些因素并不能控 制，因此，以动物实验结果外推人时， 特别在制订预防措施时，都应予以注意
4
第一节 化学物因素
5
化学结构与毒性的关系
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（三）挥发性(volatility)
➢ 常温下容易挥发的化学物，其易形成较
大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收。有
些有机溶剂的LD50 值相似，即绝对毒
性相当，但由于其各自的挥发度不同，
所以实际毒性相差较大
23
➢ 如苯与苯乙烯的LC50 值均为45mg/L， 即其绝对毒性相同 ➢ 但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及 苯 的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形 成高 浓度，实际上比苯的危害性则低 得多
（一）化学结构与毒作用性质 每一种外源化学物的毒性是其固有的性 质，它是由化学物的化学结构所决定的
7
化学物的化学结构 化学物的化学活性 化学物的理化性质
化学物的生物学活性
外源化学物的化学结构是决定毒作用的重 要物质基础，因为他决定了毒物的理化性 质和化学活性，因而决定了毒物在体内可 能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的 性质和大小。
溶解度 电离度 挥发度 分散度 纯度等
均与其毒性或毒作用大小有关
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（一）溶解度 ➢ 脂/水分配系数：是指化学物在脂相(正 辛醇)和水 相的溶解分配率，即化学物 在脂相与水 相达到平衡时的常数
➢ 一种化学物的脂/水分配系数大，表明易 溶于脂，反之表明易溶于水，而表现出 化学物的亲脂性或亲水性（疏脂性）

第五章 影响毒性作用的因素

第五章 影响毒性作用的因素

5、染毒时机和方式 给实验动物空腹染毒比胃内充盈时染毒，毒物 吸收得快。一定剂量的毒物混于饲料中喂饲，要比 灌胃投药毒效应轻。相同剂量的毒物在一天内多次 投予，比集中在短时间内一次投予时血中的浓度低 得多。而连续无间歇的染毒，则毒性反应明显。因 此染毒条件的控制，对研究化学物质的毒性反应也 是很重要的。 6、交叉接触 毒物经呼吸道接触时，应保护皮肤，防止气态 毒物经皮肤吸收。对易挥发化合物，经皮涂布接触 时，应将涂布处密封起来，以防其蒸汽经呼吸道吸 收或动物舔食涂布部位，引起经消化道吸收。
性别、妊娠和激素
妇女在妊娠、哺乳、月经期及更年期 对毒物的耐受力都要降低，某些毒物还可 通过胎盘影响胎儿的发育，甚至造成流产， 哺乳期中毒则毒物经乳汁对哺乳婴儿造成 不同程度的影响，故妇女在这些时期的食 品、用药上有许多禁忌。
激素可影响某些酶的活性。
习惯性、敏感性
长期小剂量地使用某种毒物，可降低
当两种或两种以上的化学物质同时或 先后作用于机体，有些可相互影响而加强 或减弱彼此间对机体的毒作用，这种作用 称为联合作用 。 有四种类型的效应：
1）无关作用（inrelevant action）：又称独 立作用。同时存在的各种有害因素因各自 作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不 同，所引发的生物效应也不相互干扰，从 而表现出各自的毒性效应。 2）协同作用（synergism）：联合作用产 生的效应大于混合有害因素中每个单项因 素效应的总和。
4、分散度 吸入粉尘状态的毒物时其毒作用依其分 散度而异。粒径大于10 微米的空气颗粒污 染物在呼吸道上部被阻，而小于5微米的颗 粒才能进入呼吸道深部。固体毒物的分散 度不仅和它进入呼吸道的深度和溶解有关， 而且还影响它的化学活性。
三、不纯物含量

++5 第五章 毒性作用影响因素

++5 第五章 毒性作用影响因素

三、其他因素对毒作用的影响
(一)健康状况 (二)年龄
毒 作 用 代谢后毒 性减弱 代谢后毒 性增强 酶活性
幼年 成年 老年
年龄

(三)性别
(四)生活方式
(五)营养条件
其他因素对毒作用的影响
1、健康状况
肝病和肾病等对于外源化学物的ADME会产生不同程度的 影响： – 严重肝病患者的肝内细胞色素P-450酶系含量下降50%， 对许多化学物的代谢转化作用会产生明显影响。 – 肾病患者由于体内作为重要排泄器官的肾脏出现功能 下降或衰竭，对许多化学物的排泄半衰期延长，这对 于药效和毒效都会产生影响。 免疫状态和过敏性体质 – 过低或过高的免疫反应水平都可能对毒作用带来不良 的后果。 不利的环境或应激 – 感冒和过度的噪音引起应激，可增加芳香族的羟基化 作用。
分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。
大于10μ m颗粒在上呼吸道被阻， 5μ m以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于0.5μ m的颗粒易经呼吸道再排出， 小于0.1μ m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
比重：气态或蒸汽态外源化学物可因比重不同而分层。一般
有毒气体或烟雾的比重较轻浮在上方，故遇到危急情况时应 该匍匐逃生。
– 三氧化二砷（砒霜）在水中的溶解度是三硫化二砷（雄黄）的三万倍， 其毒性远大于后者； – 铅化物在水中的溶解度为PbO>Pb>PbSO4>PbCO3，其毒性大小次序亦 如此。
另外，化学物的水溶性还可影响其毒作用部位。
– 水溶性的刺激性气体如氟化氢、氨等主要溶解于上呼吸道表皮粘膜，并 引起局部刺激和损害作用； – 不易溶解的气体如二氧化氮，则可深入到呼吸道的深部及肺泡，并引起 肺水肿。
第 五 章 毒性作用影响因素

毒作用影响因素课件

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（一）非交互作用
兩種或兩種以上化學物同時或先後作用於 生物體，各化學物相互不影響彼此的毒性， 其聯合毒作用可以通過各化學物的暴露劑 量總和或生物學效應總和直接推算。
1. 相加作用
兩種或兩種以上化學物，各自以相似的方 式和機制，作用於相同的靶，但他們的毒 性彼此不影響，其對機體產生的毒效應等 於各化學物單獨對機體產生效應的算數總 和。
2. O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶（MGMT） 將O6-烷基鳥嘌呤上的烷化基團轉移到自身胱氨酸殘
基上，使DNA上損傷的鳥嘌呤復原。
3. PARP，聚（二磷酸腺苷一 核糖）多聚酶
（三）受體的個體差異
1. 麻醉劑（鹵烷類就琥珀膽鹼），骨骼肌鈣釋放通道受體 缺陷（受體內氨基酸序列上的精氨酸-半胱氨酸）
二、個體間的遺傳學差異
（一）代謝酶的遺傳多態性 （二）修復能力的個體差異 （三）受體的個體差異
（一）代謝酶的遺傳多態性
研究較多的具有多態性的代謝酶有： •細胞色素P450酶類（CYP) •環氧化物水解酶（EH，Epoxide Hydrolase） •穀胱苷肽轉移酶（GST, Glutathione Transferase） •N-乙醯基轉移酶（NAT, N-Acetylase） •葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD, Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase） •尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT,Uridine Diphosphate Glcuronic acid Transferase）
2. 獨立作用
兩種或兩種以上化學物，由於其作用模式和 作用部位等不同，所引發的生物學效應彼此 互不影響，表現出各自的毒效應，也稱為簡 單的不同作用或反應/效應相加作用。
鉛、鎘作用於不同系統，其聯合作用表 現為獨立作用。 若不區分產生效應的性質（如不同靶器官 受損，不同質的有害效應），只關注出現 效應的陽性率（如群體中的中毒或死亡 率），則該聯合作用也表現為相加作用。

第五章外源化学物毒性作用的影响因素ppt课件

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第五章 外源化学物毒性作用 的影响因素
第一节 化学物因素 第二节 机体因素 √ 第三节 环境因素 第四节 化学物的联合作用
2023/12/31
第二节 机体因素
机体因素 • 物种间遗传的差异 • 个体遗传学的差异 • 机体的其他因素
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一、物种间遗传学的差异 （一）解剖、生理的差异： • 不同物种、种属、品系的动物的解剖
（二）年龄： • 年龄不同对外源化合物毒性的敏感性
不同。
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（三）性别： • 一般雄性代谢化合物比雌性更快速； • 排泄的性别差异； • 性别差异受激素和遗传因素的影响。
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（四）营养条件： • 动物的营养状态公认对药物代谢、分
布和毒性有重要的影响。
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用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧 或加速毒作用的出现。例如严重肝炎与肝硬化的病人 肝细胞P-450含量下降50％。 • 免疫状态过低或过高都可能带来不良的后果。 • 不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响 药物代谢和分布。如过度的噪声引起的应激，可增加 芳香族的羟基化作用。
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（三）物种间遗传因素的影响： • 物种间解剖、生理和生化的不同都取
决于物种间遗传因素的差异。
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二、个体间遗传学差异 ◇基因多态性： • 指一个基因座位的最常见的等位基因
频率不超过0.99，这个基因即有多态性 。它表明在群体中>1％的部分存在各自 不同的等位基因形式，它们的基因产物 的结构和活性有所不同。
◇大小 ◇比重 ◇和荷电性
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（一）溶解性： • 化学物的脂／水分配系数大表明脂溶性高，

影响毒性作用的因素PPT幻灯片课件

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一般情况下，碳原子数相同时，毒性大小为： 直连>支链，成环>开链，总体是：成环>直连>
支链 18
（四）.不饱和度
碳原子数相同时，不饱和度越大，毒性 越大
如， 毒性：乙炔>乙烯>乙烷
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（五）.与营养物质或内源物质的相似 性
与营养物质或内源物质越相似越容易进 入体内
如：氟尿嘧啶与尿嘧啶 铬、锰与铁 铅与钙
影响毒性作用 的因素
毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互 作用的结果。 毒性作用出现的性质和强度主要受五个方而的影响： 1、毒物因素； 2、毒物与机体所处的环境条件； 3、机体因素。 4、联合作用 5、暴露因素
2
3
4
第一节 毒物因素
毒物的生物学活性与其化学结构及理 化特性有关系，也受毒物的剂型、不纯 物含量、稳定性等影响。
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工业品往往混有溶剂，未参加合成反应的原料、 原料中杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋 形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至 改变原化合物的毒性或毒性效应。
例如除草剂2，4，5-三氯苯氧乙酸(2，4，5trichlorophenoxy acetic acid，2，4，5-T)，由 于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷 (TCDD二噁英)(30 mg/g)，此种杂质毒性非常大，急 性经口LD50(雌大鼠)仅为2，4，5-T的雌大鼠经口 LD50的400万分之一。
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（四）、密度
密闭的、空气不流通的空间，有毒气体 因密度不同而分层
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（五）电离度
电离度影响其跨膜转运
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（六）血/气分配系数
血/气分配系数 ，气态物质越容易被吸 收
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第5章 毒作用因素(150922)

第5章 毒作用因素(150922)
3．矿物和维生素缺乏
6
第一节 化学物因素
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化学物的化学结构与其毒性作用之间的关系，成为预测毒
理学的重要组成部分，即构效关系(structure-activity
relationship)和定量构效关系 (quantitative structure-activity relationship) 剂量决定毒物； 化学结构是决定毒性的物质基础， 决定理化性质和化学活性，进而 影响化学物在体内的毒代动力学 和毒效动力学。
α、-六六六兴奋中枢神经系统；
、-六六六抑制中枢神经系统。
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二、理化性质
化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体
内的代谢转化过程均有重要影响。
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（一）脂/水分配系数
脂/水分配系数（lipid/water partition coefficients）是指化 学物在脂(油)相和水相的溶解分配率，到达动态平衡时的 浓度之比。 脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组 织蓄积，侵犯神经系统；但不利于排泄；
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（二）同系物的碳原子数和结构的影响
甲烷和乙烷：惰性气体；
丙烷起：麻醉作用、脂溶性；
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
直链化合物毒性大于异构体：庚烷 > 异庚烷， 正己烷 > 新己烷；
成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷 烃的麻醉作用 > 开链烃
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（一）健康和免疫状态
疾病的损害和某种化学物作用相同时，接触化学物 往往会加剧或加速毒作用的出现。 免疫状态过低或过高都可产生不良后果。 不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响 药物代谢和分布，如感冒应激可增加芳香族的羟基 化作用。
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1.1.3 羟基和氨基
芳香族化合物中引入羟基，分子极性增强，毒性增 强。如苯引入羟基成苯酚后具弱酸性，易与蛋白质 分子的碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力， 毒性增大。多羟基的芳香化合物毒性更强。
脂肪烃引入羟基成为醇类，麻醉作用增强，并可损 伤肝脏。
胺具有碱性，易与核酸和蛋白质的酸性基团反应， 易与酶发生作用。胺类化合物活性强弱依次为伯胺 （RNH2）＞ 仲胺（RNHR’）＞叔胺（RNR’R’’）。
1.2.4 分散度
粉尘、烟、雾等固体物质，其毒性与分散度有关。 颗粒越小、分散度越大，越易进入呼吸道深部，生
物活性越强。粒径大于10微米的空气深 部。 经口摄入的固态化合物，其分散度也影响其被消化 吸收的速度和吸收率，从而影响其毒性。分散度越 大越易消化吸收。
1.1.6 有机磷
有机磷杀虫剂一般为五价磷化合物，其结构通式为：
R’ （O）
Y（O、S）
P
R’’（O）
X
R’、R’’为烷基，其碳原子数越多毒性越强，如异丙基＞乙基 ＞甲基。
Y为氧时较为硫时的毒性大。
X为苯基时，其毒性与苯环上的取代基性质有关，毒性大小 顺序为： -NO2＞-CN＞ -Cl＞-H＞-CH3 ＞-C4H9＞-CH3O ＞-NH2。若同为-NO2，则与取代位置有关，一般对位＞邻 位＞间位。
化合物一般在体液中的溶解度越大毒性越大。如砒 霜（As2O3 ）的溶解度与毒性较雄黄（As2S2 ）大。
1.2.2 电离度
电离度及化合物的pKa，前述对于弱酸或弱 碱性有机化合物，在正常体内环境pH条件下， 其电离度越低，非离子型比例越高，越易吸 收而难以经肾脏排泄，毒性作用越强；反之 越难以吸收而易于排泄，毒性越小。
值得注意的是口服时具有首过消除效应，它不仅可 影响毒性反应的快慢和程度，也可能影响其性质。
1.5 毒物的剂型
毒物进入机体，首先需与其吸收面接触。其 接触的速度和量与毒物的分散度及在吸收面 的体液中的溶解度密切相关。
不同剂型的毒物，因其分散度和固体毒物的 崩解、溶出及溶解度不同，而影响其毒物吸 收的量和速度，进一步影响其毒性。
1.1 化学结构
毒物的构-效关系有助于预测新化合物的毒性。 1.1.1 同系物的碳原子数与分子饱和度 1.1.2 烃基与卤素取代 1.1.3 羟基和氨基 1.1.4 酸基和酯基 1.1.5 构型 1.1.6 有机磷
1.1.1 同系物的碳原子数与分子饱和度
烷烃中从丙烷开始至庚烷,随碳原子数增加,麻 醉作用增强,其后因水溶性过小,麻醉作用反而 减弱；甲醇、丁醇、戊醇的毒性较乙醇、丙 醇大；甲醛在体内可转化成甲醇和甲酸，毒 性较大；随后的高级脂肪醇毒性逐渐减小。
一般气体型毒物吸收快，其次是真溶液型， 固体型吸收较慢。
1.6 溶剂
有的溶剂和助溶剂可改变化合物的理化性质 和生物活性。如DDT的油溶液的毒性比水溶 液要大得多，敌敌畏和二溴磷的丙二醇溶液 比吐温-80溶液的毒性要大，因丙二醇的烷氧 基可与该两种毒物的甲氧基发生置换而生成 毒性更强的产物。
分子中不饱和键增多，活性增大而毒性增强。 如对眼结膜的刺激作用，丙烯醛大于丙醛， 丁烯醛大于丁醛。
1.1.2 烃基与卤素取代
对非烃类化合物分子中引入烃基，使脂溶性增高， 易于透过生物膜，毒性增强。但烃基结构可增加毒 物分子的空间位阻，从而使毒性增强或减弱。
卤素有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素使分子 极性增加，更易与酶系统结合，使活性增强。如氯 化甲烷对肝脏的毒性强弱顺序为：CCl4＞CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl＞ CH4 ，麻醉作用的强弱顺序为 CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl＞ CH4 。
1.2.3 挥发度和蒸汽压
液体毒物在常温下容易挥发则易于形成较大 蒸汽压，易通过呼吸道和皮肤进入机体。如 汽油、四氯化碳、二硫化碳易于挥发而通过 空气对机体引起损害。
有些毒物的绝对LD50相同，但因其挥发度不 同，实际毒性相差较大。如苯乙烯的LD50与 苯相同，但其挥发性较苯小，因此实际危害 （相对毒性）比苯小得多。
化学物的稳定性也影响其毒性。如有机磷酸酯杀虫 剂库马福司分解产物对牛的毒性增强。
1.4 毒物进入机体的途径
接触化学毒物的途径不同，则吸收、分布不同，其 生物转化、毒性的性质和程度也不同。
一般毒物接触途径与吸收快慢的顺序为： 静脉注射 ＞呼吸道吸入＞ 腹腔注射＞肌肉注射＞ 口服＞皮 肤接触。
1.3 不纯物含量与化学物的稳定性
工业化学品种往往混有溶剂、剩余的原料、原料中 的杂质、合成副产物等；成品中往往含有赋形剂和 添加剂等。
这些杂质也可能影响化合物的毒性，包括影响其强 弱和毒性性质。
有些化学原料或成品中的杂质的毒性比有效成分的 毒性还要大。如除草剂2，4，5-T的致畸性主要是 其所含杂质四氯二噁英（TCDD）所致。
1.2 理化性质
化合物的物理性质可影响其毒性，其主要物 理性质包括：
1.2.1 油/水分配系数 1.2.2 电离度 1.2.3 挥发度和蒸汽压 1.2.4 分散度
1.2.1 油/水分配系数
油/水分配系数是物质在油相和水相溶解达到平衡时 的平衡常数。
前述其直接影响化合物的吸收、分布、转运、代谢 与排泄过程，故与毒性大小密切相关。一般脂溶性 高的易于吸收而不易排泄，在体内停留时间长而毒 性大。如有机汞化合物的脂溶性大小与其神经毒性 大小顺序为：甲基汞＞苯基汞＞醋酸汞 ＞氯化高汞。
第5章 影响毒作用的因素
外源性化合物的毒性作用受许多因素的影响， 其对外源性化合物的安全性评价、毒理学研 究的设计及其资料的评估十分重要。
1 毒物因素 2 环境因素 3 机体因素 4 化学物的联合作用
1 毒物因素
1.1 化学结构 1.2 理化性质 1.3 不纯物含量与化学物的稳定性 1.4 毒物进入机体的途径 1.5 毒物的剂型 1.6 溶剂 1.7 毒物的浓度与容积