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卡托普利作用机理卡托普利是一种常用的药物，属于血管紧张素转化酶抑制剂。
它的主要作用机理是通过阻断血管紧张素转化酶的活性，从而降低血管紧张素Ⅱ的生成，进而发挥降压和保护心脏的作用。
血管紧张素转化酶（ACE）是一种存在于肺血管内皮细胞的酶，它参与了血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ的过程。
血管紧张素Ⅱ是一种强效的血管收缩剂，能够收缩血管，增加外周血管阻力，导致血压升高。
此外，血管紧张素Ⅱ还能够通过促进醛固酮的分泌，增加血容量，进一步增加血压。
卡托普利作为一种ACE抑制剂，能够与ACE结合，从而阻断血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ的过程。
这样，血管紧张素Ⅱ的生成量就会减少，血管收缩作用减弱，血管扩张作用增强，从而降低外周血管阻力，减轻血管压力，达到降压的效果。
除了降低血压外，卡托普利还具有保护心脏的作用。
血管紧张素Ⅱ在心脏中的作用不仅仅是收缩血管，它还能够促进心肌肥厚和纤维化，导致心肌功能受损。
而卡托普利的抑制作用可以减少血管紧张素Ⅱ对心脏的不良影响，保护心脏免受损伤。
卡托普利还能够通过其他机制发挥作用。
例如，它可以增加一氧化氮的生成，一氧化氮是一种强效的血管扩张剂，能够放松血管平滑肌，降低血管阻力，进一步降低血压。
卡托普利的用药剂量和用药频率需要根据患者的具体情况进行调整。
一般来说，初始剂量较低，然后逐渐增加，直至达到理想的降压效果。
在使用卡托普利的过程中，需要注意监测血压和肾功能，以确保药物的安全性和有效性。
总的来说，卡托普利作为一种ACE抑制剂，通过阻断血管紧张素转化酶的活性，降低血管紧张素Ⅱ的生成，发挥降压和保护心脏的作用。
它是治疗高血压和心脏疾病的常用药物，能够帮助患者降低血压，保护心脏，改善生活质量。
然而，在使用卡托普利时，需要遵循医生的建议，合理用药，以确保治疗效果和安全性。
银杏叶提取物对Ang Ⅱ诱导的心肌成纤维细胞纤维化的干预作用徐为民黄丽红王丽萍1高长斌(吉林大学中日联谊医院老年病科，吉林长春130031)〔摘要〕目的研究银杏叶提取物对血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)诱导的心肌成纤维细胞纤维化的干预作用。
方法体外培养心肌成纤维细胞，加入10－7mol Ang Ⅱ模拟大鼠心肌纤维化体外模型。
ELISA 检测Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、结缔组织生长因子(CTGF )、转化生长因子-β(TGF-β)含量。
结果银杏叶提取物可明显降低Ang Ⅱ引起的心肌成纤维细胞Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原分泌增加，并能降低CTGF 、TGF-β表达。
结论银杏叶提取物可改善Ang Ⅱ引起的心肌成纤维细胞Ⅰ型胶原分泌增加，其机制可能与CTGF 、TGF-β有关。
〔关键词〕心肌纤维化;银杏叶提取物;结缔组织生长因子;转化生长因子-β〔中图分类号〕R542.2〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202(2012)05-1004-02;doi :10.3969/j.issn.1005-9202.2012.05.0521吉林大学药学院通讯作者:高长斌(1944-)，男，博士生导师，主任医师，主要从事心血管内科冠心病、心衰的研究。
第一作者:徐为民(1978-)，女，硕士，主治医师，主要从事老年人心衰的研究。
心肌纤维化(MF )是指在正常心肌组织中胶原纤维过量积聚或胶原成分发生改变〔1〕。
心肌成纤维细胞(CFb )在MF 的发生发展过程中起重要作用，MF 时CFb 增殖并分泌大量胶原蛋白〔2〕。
转化生长因子β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF )是MF 发生发展中重要的生长因子。
银杏叶提取物(GBE )具有扩血管、降血脂、抗凝血、清除自由基、抗炎、镇痛、抗肿瘤等作用，已被广泛应用于心、脑血管疾病的预防和治疗。
研究表明GBE 对肝纤维化、肾纤维化〔3〕的预防有一定作用，但GBE 对MF 的防治效果研究很少，且尚未见从胶原纤维积聚角度进行的研究。
高血压心肌纤维化的机制研究进展摘要】心肌纤维与高血压过程有着密切的联系，预防和逆转心肌纤维化是控制高血压心血管并发症的关键之一。
但其发病机制目前仍未完全明确，目前认为与生长因子、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、氧化应激、炎症、血管内皮功能障碍等方面密切相关。
本文以自发性高血压大鼠为高血压模型，就高血压心肌纤维化发病机制的研究进展进行综述。
【关键词】转化生长因子；结缔组织生长因子；肾素-血管紧张素-醛固酮系统；氧化应激；炎症；一氧化氮；前列腺素[中图分类号] R339.3+5 [文献标识码] A [文章编号]1672-5018（2015）11-251-01 心肌纤维化是指细胞外基质过度沉积于心肌组织中导致疤痕形成，正常组织结构紊乱，最终导致心肌组织破坏。
Weber KT将心肌纤维化分为4类：胶原纤维出现于之前没有胶原的心肌间隙，即间质纤维化；胶原沉积在冠状动脉的外膜，即血管周围纤维化；心肌细胞坏死和显微疤痕灶的出现，即修复性纤维化；心肌纤维化弥散分布，即丛状纤维化。
而在原发性高血压尤其是自发性高血压大鼠（SHR）动物模型，与上述心肌纤维化典型的病理改变不同，主要表现在前期阶段缺少典型的心肌纤维化特征、以间质及血管周围纤维化为主并且持续时间长、心肌细胞变性和坏死的数量较少等方面。
目前认为高血压心肌纤维化的发病机制和以下几个方面有关：1 生长因子1.1 转化生长因子转化生长因子（TGF-β）是最关键的促纤维化生长因子，其作用直接表现为：刺激Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原（主要是Ⅲ型胶原）、纤连蛋白、蛋白多糖的表达，促进ECM的产生；同时通过增加组织TIMPS的活性和降低基质金属蛋白酶（MMPS）的活性而抑制ECM的降解。
因此TGF-β在SHR组织纤维化过程中起主要作用。
Wen Yan[1]等发现TGF-β拮抗剂Decorin能抑制高血压诱导的心肌纤维化，另外Hermida N等[2]证明了TGF-β1-Ⅲ受体也在SHR 诱导的心肌纤维化中发挥重要的作用。
RAAS在心血管疾病中的作用及调控机制RAAS是指肾素-血管紧张素系统，是人体内一个重要的内分泌系统。
肾素-血管紧张素系统在机体的水电解平衡、局部组织缺血和高血压的调节等方面均发挥着不可替代的作用。
RAAS对心血管疾病的发生、发展和治疗均有着重要的影响。
RAAS的合成与代谢RAAS的合成主要是在肾脏中完成的。
在肾小球的肾球小管上皮细胞中，肾素原经过剪切作用被肾素切割为活性的肾素。
肾素随后激活的血管紧张素原，产生前体物质血管紧张素Ⅰ，并经过血管紧张素转化酶的催化作用转化为血管紧张素Ⅱ。
血管紧张素Ⅱ被认为是最重要的RAAS活性成分，具有升高血压、促进心肌肥厚、刺激交感神经和肾上腺髓质激素等作用。
RAAS的调控RAAS的活性受到多种因素的调控。
其中，交感神经系统通过β受体激活、肝素等多种因素的作用都能调节RAAS的活性。
β受体激活可通过下调肾小球内毛细血管压力和肾小管远曲小管上皮细胞内的醛固酮合成来发挥其调节RAAS的作用。
肝素作为身体内一种天然的抗凝血酶剂，在肾小球和肝脏等多个组织内发挥行使其对RAAS的调节作用。
此外，RAAS代谢产物的积累也可作为自调节机制发挥其对体内RAAS的调控作用。
这种机制的发挥慢，但却是非常重要的。
RAAS在心血管疾病中的作用RAAS对心血管疾病的发生、发展和治疗均有着重要的影响。
RAAS的活性与高血压、冠心病、动脉粥样硬化以及缺血性心脏病等心血管疾病有着密切的关系。
高血压是RAAS与心血管疾病的最明显联系。
RAAS的活性升高，可导致心肌肥厚、肾小球硬化、肾损害等多种不良的后果，长期高血压使心、脑、肾等器官所受到的损伤迅速增长。
冠心病是一种缺血性心脏疾病，主要表现为急性冠状动脉综合症和慢性稳定性心绞痛。
RAAS的超常活性可以导致血管紧缩、心肌细胞肥大等作用，进而促使冠状动脉病变，形成冠心病。
而RAAS在冠心病病理生理过程中的作用又反过来影响心肌细胞的代谢功能，从而在慢性冠心病患者身上进一步加剧心肌缺血缺氧的现象。
川芎嗪对血管紧张素Ⅱ诱导大鼠心脏成纤维细胞纤维化的影响常煜胤;路明;卢太苓;丁洁【摘要】目的：探讨川芎嗪(ligustrazine)对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导心脏成纤维细胞纤维化的机制及影响。
方法体外培养SD大鼠乳鼠 CFs,实验分为5组,A组(对照组)：培养时不加干预药物；B组(AngⅡ组)：加AngⅡ10-6 mol/L；C组(川芎嗪低剂量组)：AngⅡ10-6 mol/L+川芎嗪5 mg/L；D组(川芎嗪中剂量组)AngⅡ10-6 mol/L+川芎嗪10 mg/L；E组(川芎嗪高剂量组)AngⅡ10-6mol/L+川芎嗪20 mg/L,干预48 h后,采用 RT PCR法测定α平滑肌肌动蛋白(α SMA)及钙调神经磷酸酶催化亚基Aβ亚型(CnAβ)mRNA的表达情况；Western Blot法检测α SMA及活化T细胞核因子3(NFAT3)的蛋白表达情况。
结果与A组比较,B组α SMAmRNA、CnAβmRNA表达均显著增高,差异有统计学意义(P<0.05),α SMA、NFAT3蛋白的表达也显著增加,差异有统计学意义(P<0.05)；与 B组比较,C组α SMAmRNA、CnAβmRNA表达差异无统计学意义(P>0.05),α SMA、NFAT3蛋白表达无统计学意义(P>0.05),D组和 E组α SMA、CnAβ的mRNA表达均显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),α SMA、NFAT3蛋白表达显著减少,差异有统计学意义(P<0.05)。
结论在一定浓度范围,川芎嗪以剂量依赖方式抑制AngⅡ诱导的 SD大鼠 CFs心肌纤维化过程,其机制可能与心脏成纤组细胞纤组化川芎嗪抑制 CFs的钙调神经磷酸酶(CaN)信号通路有关。
%Objective To observe the effect of ligustrazine on angiotensinⅡ(AngⅡ) induced cardiac fibroblasts(CFs)fibrosis and its mechanisms.Methods The CFs of neonatal Sprague Dawley (SD)rats were isolated with the method of trypsin digestion and dif-ferential anchoring velocity,then cultured in vitro.The generation 2 4 of CFs were used for the experiment and randomly dividedinto 5 groups which were control group cultured without AngⅡ or ligustrazine(group A),AngⅡ group cultured with AngⅡ 10-6 mol/L (group B),and ligustrazine gr oups(group C,group D,group E)cultured with AngⅡ 10-6 mol/L and ligustrazine 5,10,20 mg/L,respec-tively.CFs were cultured for 48 h and the smooth muscle alpha actin (α SMA),beta isoform of calcineurin (CnAβ)mRNA expres-sion were examined by reversetranscri ption polymerase chain reaction (RT PCR),theα SMA,nuclear factor of activated T lym-phocyte 3 (NFAT3)protein expression by western blot analyses.Results Compared with group A,the expressions ofαSMA,CnAβmRNA andα SMA,NFAT3 protein were upregulated in group B(al P<0.05).Compared with group B,the expressions ofα SMA, CnAβmRNA andα SMA,NFAT3 protein in group D and group E were obviously decreased(al P<0.05).Conclusion Within a giv-en concentrationrange,ligustrazine can inhibit the expression ofα SMA in a dose dependent manner to delay the differentiation of CFs induced by AngⅡ.Ligustrazine can inhibit the expression of CaN and downstream signaling molecules NFAT3, which indicates that the inhibition of CFs fibrosis process may be related to the CaN signaling pathway.【期刊名称】《中西医结合心脑血管病杂志》【年(卷),期】2016(014)023【总页数】4页(P2758-2761)【关键词】心脏成纤维细胞纤维化;川芎嗪;血管紧张素Ⅱ;α 平滑肌肌动蛋白;钙调神经磷酸酶催化亚基Aβ亚型;钙调神经磷酸酶信号通路;活化 T细胞核因子 3;SD大鼠【作者】常煜胤;路明;卢太苓;丁洁【作者单位】徐州医学院江苏徐州 221000;徐州医学院江苏徐州 221000;徐州医学院江苏徐州 221000;徐州医学院江苏徐州 221000【正文语种】中文【中图分类】R322.1;R285.5肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活是诱发及引起心肌发生纤维化的主要发病机制，其中血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)是重要的活性成分，能诱发一系列生理病理过程，最终导致心肌纤维化[1]。
acei 作用机制ACEI是一类广泛应用于临床的药物，它们的作用机制主要是通过抑制血管紧张素转换酶（ACE）的活性，从而发挥抗高血压和保护心脏的作用。
本文将以ACEI的作用机制为标题，详细介绍ACEI的作用机制及其在临床中的应用。
ACEI是一类常用的抗高血压药物，通过抑制ACE的活性，降低血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）的生成，从而实现降压的效果。
血管紧张素Ⅱ是一种强烈的血管收缩剂，能够促使血管收缩，增加外周阻力，导致血压升高。
而ACEI作为一种竞争性抑制剂，能够与ACE竞争结合，从而抑制其活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成，进而扩张血管，降低外周阻力，降低血压。
除了降压作用之外，ACEI还具有保护心脏的作用。
在心血管疾病中，血管紧张素Ⅱ的生成会导致血管内皮功能障碍、心肌肥厚和心肌纤维化等病理改变。
而ACEI通过抑制血管紧张素Ⅱ的生成，能够改善血管内皮功能，减轻心肌肥厚和心肌纤维化，从而保护心脏。
此外，ACEI还能够降低心脏负荷，减轻心脏的后负荷，改善心脏功能。
ACEI还具有其他一些生理活性，例如抑制肾素的生成、增加缓激肽的浓度等。
肾素是一种能够引起血管紧张素Ⅱ生成的酶，ACEI通过抑制肾素的生成，能够减少血管紧张素Ⅱ的生成，从而发挥降压作用。
而缓激肽是一种血管舒张剂，ACEI通过增加缓激肽的浓度，能够进一步扩张血管，降低血压。
在临床中，ACEI被广泛应用于高血压、心力衰竭、糖尿病肾病等疾病的治疗。
高血压是一种常见的慢性病，长期不控制会增加心脑血管事件的风险。
ACEI能够通过降低血压、改善血管功能和保护心脏等作用，有效控制高血压，减少心脑血管事件的发生。
心力衰竭是一种心脏功能不全的疾病，ACEI能够通过降低心脏负荷、改善心脏功能，减轻心脏病变，从而改善心力衰竭患者的生活质量。
糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一，ACEI能够通过改善肾血流和减少肾小球滤过压，延缓糖尿病肾病的进展。
然而，ACEI也存在一些不良反应，如干咳、低血压、高钾血症等。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂特征及应用进展血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂现在已受到临床医师的普遍关注。
本文就血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的特征做了简要阐述，并分析了其在治疗高血压、改善逆传左心室肥厚、治疗充血性心力衰竭（CHF）、抗动脉硬化、治疗慢性乙肝和肝硬化、调节自主神经活性方面的作用。
标签：血管紧张素Ⅱ；拮抗剂；ARBS；应用进展目前，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂成为继血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）之后新一类临床医师关注的药物。
它在治疗高血压、改善逆传左心室肥厚、治疗充血性心力衰竭（CHF）、抗动脉硬化、治疗慢性乙肝和肝硬化、调节自主神经活性方面具有重要的作用。
1 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂特征研究表明：ATⅡ受体是广泛分布于人体血管、心脏、肾脏、脑、肺及上腺皮质的一种膜受体，目前认识的亚型有AT1、AT2、AT3、AT4 四种。
其中AT1 亚型广泛分布于心脏、肾等血管系统。
ATⅡ的主要生理及药理作用主要通过AT1亚型起作用。
ARBS与AT1受体跨膜区内的氨基酸相互作用，并占据其螺旋状空间而阻滞血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合，从而在受体水平上阻断其效应，竞争抑制AT1介导的升压效应、促平滑肌细胞收缩效应、抑制醛固酮释放、体液调节及左心室和动脉壁细胞的生长与繁殖，恢复肌浆网功能，并能改善肝肾微循环，逆转肝纤维化及保护肾功能等。
因此说ARBS即为AT1受体拮抗剂，其共分三类：①二苯四咪唑类如氯沙坦；②非二苯四咪唑类，如eprsartan；③非杂环类，如缬沙坦。
它们均属高效能AT1受体拮抗剂，可口服、半衰期长、对AngⅡ无部分激动作用，不出现代偿性高肾素血症，不抑制缓激肽的降解，避免了ACEI 的干咳及神经性水肿等不良反应。
2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂应用进展2.1 治疗原发性高血压ARBS已广泛应用于原发性高血压的治疗，美国已批准其作为第五种一线降压药。
多项试验已验证其降压作用，并与多种标准降压药物比较。
如V ALUE试验将缬沙坦与氨氯地平比较，正常剂量均能达到相同的降压效果，而由于缬沙坦通过选择性阻滞AT1受体，对抗了血管紧张素Ⅱ的心血管损害作用，因不阻断AT2受体而保留其增加冠脉流量，增加心肌保护和增加抗增生作用，即在降压的同时，降低了心血管病的发生率及死亡率[1-2]。
circRNA在心肌纤维化中的研究进展作者：孙帅锋刘巍来源：《新医学》2020年第07期通信作者简介：刘巍，哈尔滨医科大学附属第四医院心血管内科主任医师、硕士研究生导师、教授、九三学社成员。
医学博士，生物学和病理学博士后。
曾赴美国Vermont大学留学。
自1998年起，从事心血管内科至今，擅长高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌炎、心肌病及心力衰竭、心律失常等的诊断和治疗。
国家自然科学基金委员会评议专家。
2012年起担任中国医师协会高血压专业委员会委员，2013年担任高血壓青年委员会常委，2016年担任中华医学会心力衰竭专业委员会青年委员会委员。
获得发明专利1项。
2006年获得教育部科技进步二等奖，2007年获得中华医学三等奖，2003年、2009年及2015年分别获得黑龙江省政府科技进步二等奖3次。
发表SCI论文十余篇，目前主持国家自然科学基金课题2项，黑龙江省留学归国基金1项，黑龙江省教育厅海外学人重点项目1项，中国博士后特别资助项目1项，省级课题多项。
【摘要】环状RNA（circRNA）是一类不能正常编码蛋白质的共价闭合环状RNA分子。
circRNA涉及许多正常的生理过程和疾病的发病机制。
越来越多的研究表明心肌纤维化的发生和发展与circRNA的调节密切相关。
该文总结当前关于circRNA生物起源和功能的认识，进一步强调circRNA在心肌纤维化中的最新进展和作为新型生物标志物、治疗靶标的潜力。
【关键词】环状RNA;心肌纤维化;生物标志物;治疗靶标【Abstract】 Circular RNA （circRNA） are a category of covalently closed circRNA molecules that normally do not encode proteins. circRNA are involved in many physiological processes as well as the pathogenesis of diseases. A growing number of studies have reported that the incidence and development of cardiac fibrosis is closely associated with the regulation of circRNA. This review summarizes the current understanding of circRNA biogenesis and function， highlighting the recent updates regarding the involvement of circRNA in cardiac fibrosis， and their potential as novel biomarkers and therapeutic targets.【Key words】 Circular RNA;Cardiac fibrosis;Biomarker;Therapeutic target心血管疾病仍然是全球主要的公众健康问题，并且是全世界高发病率、高病死率的首要病因之一[1]。
Yes相关蛋白在血管紧张素Ⅱ诱导的心肌纤维化中的作用及机制研究赵倩茹;曹梦菲;孙侠;钱晗;吕书梅;仲威;邵晨;王中群;袁伟【期刊名称】《中华老年心脑血管病杂志》【年(卷),期】2022(24)3【摘要】目的探讨Yes相关蛋白(YAP)在血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的心肌纤维化中的作用及其机制。
方法C57/B6小鼠30只,随机分为观察组、盐水组和模型组[腹腔注射AngⅡ1.5 mg/(kg·d)]4周,构建心肌纤维化模型,每组10只。
将出生1~3 d SD乳鼠,差速贴壁法提取原代心肌成纤维细胞(CF),随机分为4组,对照组、AngⅡ组、抑制组(20μmol/L PD98059加1μmol/L AngⅡ)和DMSO组,均刺激细胞24 h。
Western blot检测α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)及YAP表达。
免疫荧光观察α-SMA表达;CCK-8检测CF增殖活力;Transwell实验检测细胞迁移能力。
结果与观察组相比,模型组小鼠p-ERK(1.02±0.09 vs 0.61±0.15)及YAP(1.00±0.10 vs 0.63±0.05)表达明显升高(P<0.01)。
与对照组比较,AngⅡ组CF的α-SMA荧光强度、A值及迁移细胞明显升高(P<0.05);抑制组上述指标较AngⅡ组明显降低(P<0.05)。
与对照组比较,AngⅡ组CF的p-ERK、总YAP、核YAP表达明显升高(P<0.05),抑制组CF的p-ERK(0.64±0.08 vs 1.12±0.09)、总YAP(0.67±0.06 vs 1.06±0.11)、核YAP(0.84±0.20 vs 1.32±0.12)表达较AngⅡ组明显降低(P<0.05,P<0.01)。
中国微循环2004年2月第8卷第1期・5・血管紧张素Ⅱ在心肌纤维化形成中的作用赵凌杰,商玮,蔡辉中图分类号:R542.2+3文献标识码:A文章编号:1007-8568(2004)01-0005-03心脏是由心肌细胞和几种非心肌细胞(成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞)构成的,非心肌细胞约占心脏细胞总数的三分之二,其中90%以上是成纤维细胞,它是合成和分泌细胞外基质的主要细胞。
虽然婴儿出生后心肌细胞立即丧失增殖能力,但非心肌细胞仍然增殖,甚至在成人心脏也如此[1]。
心肌纤维化有多种分型,大多根据有无心肌细胞坏死和瘢痕出现,而分为修复性心肌纤维化和反应性心肌纤维化。
在心肌纤维化的发生发展过程中,血管紧张素Ⅱ(An gⅡ)的作用是非常重要的。
1血管紧张素Ⅱ的作用特点An gⅡ生理功能的发挥主要是通过AT1受体和G蛋白构成的耦联型受体介导的,除了与传统上介导信号传递的G蛋白相耦联外,最近研究还显示, AT1可增加其细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化,包括信号转导子与激活转录子(si g nal transducers and ac2 tiva-tors of transcri p tion,ST AT)家族。
An gⅡ还可直接通过其AT1受体诱导ST AT复合体蛋白顺式诱导因子(sis-inducin g factor,S LF)的形成,S LF可与脱氧核糖核酸(DNA)序列综合,存在于许多基因的增强子中,这提示An gⅡ介导的炎症过程与器官重构是通过JAK-ST AT途径实现的,而该途径在调节基因转录,心血管细胞生长与发育以及炎症过程中具有重要作用[2]。
S ano等[3]发现自发性高血压大鼠心肌成纤维细胞胶原合成量是正常W isttar-K y oto大鼠的1.6倍,给予An gⅡ刺激后胶原合成增加的反应也明显强于W isttar-K y oto大鼠,提示高血压大鼠心肌成纤维细胞对An gⅡ的反应性增强。
对心室舒张功能不全的心脏病患者的室壁进行活组织检测表明,病变心脏的AT1受体表达增强,且与心肌肥厚的程度呈正相关。
以上事实说明AT1受体在心肌成纤维细胞上的表达具有可被诱导性[4]。
2血管紧张素Ⅱ对心脏成纤维细胞增殖的作用血管紧张素Ⅱ具有生长因子样作用,是刺激心肌肥大的重要体液因素之一,并可刺激心脏成纤维细胞增殖。
许松等[5]通过对钙调神经磷酸酶在血管紧张素Ⅱ刺激的心脏成纤维细胞增殖中作用的研究发现,An gⅡ可使心脏成纤维细胞Ca2+浓度及CaN 活性明显增高,An gⅡ可显著刺激心脏成纤维细胞DNA合成速率增加。
应用CaN抑制剂CsA(0.1～10μm ol/L),该浓度不引起细胞明显毒性作用(LDH释放和降解排斥染料数的变化均无统计学意义),CsA 以浓度依赖的方式抑制An gⅡ刺激的DNA合成速率增加,这些结果提示CaN可能参与An gⅡ刺激的心脏成纤维细胞增殖的信号传递。
方淑贤等[6]通过采用体外培养的心肌成纤维细胞的方法对芦沙坦对心脏成纤维细胞胶原Ⅰ、Ⅲ型mRNA表达水平的影响的研究发现,在生长因子An g Ⅱ的刺激下,C oⅠmRNART-PCR产物比对照组增加10倍,C oⅠⅢmRNART-PCR产物比对照组增加4倍,提示An gⅡ可直接调控胶原Ⅰ、Ⅲ型基因mR2 NA的表达水平,且对C oⅠmRNA表达调控作用强于对C oⅢmRNA表达调控作用。
芦沙坦可直接抑制生长因子An gⅡ对C oⅠ和C oⅢmRNA表达调控作用,表明AT1受体激活对成纤维细胞胶原基因的转录水平有一定调控作用。
提示芦沙坦不仅可通过抑制心肌细胞的肥大,也可通过调控成纤维细胞胶原基因的转录水平来达到逆转心肌纤维化的目的。
G rohe等[7]发现An gⅡ可以促进心肌间质成纤维细胞早期反应基因(如c-fos)的表达,加速其增殖,促进纤维化相关癌基因(c-fos,c-j un,E g r-1,纤维连接蛋白基因)表达,并参与细胞表型的调控,纤维化相关癌基因表达增强将导致心肌间质纤维化与心脏表型的“胎心化”。
体外研究也显示,机械牵张可以诱导心肌细胞储存的An gⅡ释放并导致心肌细胞的肥大,表明An gⅡ在压力依赖性心肌肥厚发病中发挥关键性作用。
在An gⅡ转基因大鼠(心脏高表达An gⅡ)模型中显示,尽管An gⅡ转基因大鼠无高血压发生,但因An gⅡ表达增强而大鼠最终发展为心肌肥厚,提示作者单位:210002江苏南京,南京军区南京总医院中医科第一作者简介:赵凌杰(1966-),女,蒙古族,博士。
从事中西医结合基础研究。
・心血管专辑・心肌肥厚可能并非是高血压依赖性的[8]。
3血管紧张素Ⅱ与心肌纤维化3.1血管紧张素Ⅱ介导心肌纤维化的形成心肌纤维化可由许多纤维化介质所诱导,包括血管紧张素Ⅱ(An gⅡ)、醛固酮及血浆肾素等活性物质。
当纤维化介质进入循环后不被中和,可远距离地作用于靶器官,发生心肌纤维化。
许多实验都阐明了这些激素的作用。
在心肌纤维化的形成过程中,与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的作用是分不开的。
RAAS是心肌纤维化发展过程中最重要的调节机制,An gⅡ、醛固酮是该系统的两种效应分子,前者可通过AT1受体介导刺激心肌纤维细胞合成胶原,后者也可通过Ⅰ型甾体类激素受体刺激成纤维细胞,致胶原合成增加[9]。
近年来的研究也表明,An g Ⅱ在心肌纤维化形成的病理过程中起着重要的介导作用,且心脏局部存在着RAS。
1993年,S adoshim a[10]等人在离体培养的新生大鼠心肌细胞模型上证实, An gⅡ是介导牵张引起的心肌重构的重要物质。
An gⅡ的另一亚型AT2受体正受到人们的日益关注。
在胚胎组织中广泛存在着AT2受体,而在成年器官中其水平较低,且分布局限。
近年研究证实,AT2受体在心肌细胞生长方面与AT1受体有相拮抗的效应[11]。
因此,这两类受体表达的相对比例的变化可能会影响心肌肥厚与心肌纤维化的过程[12]。
3.2血管紧张素转换酶抑制剂对心肌纤维化的作用胡英等[13]通过选用ACEI(苯那普利)、An gⅡ-AT1受体阻断剂(氯沙坦)、醛固酮受体阻断剂(安体舒通)三种药物分别阻断RAAS的不同环节的研究发现,经苯那普利和氯沙坦治疗后,自发性高血压大鼠血压及左室重量/体重明显下降,同时伴有心肌胶原含量及Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原容积分数的降低,表明该两种药物有良好的降压作用,可逆转左室肥厚,减轻心肌纤维化。
安体舒通对血压、左室重量/体重未见有效,但对心肌纤维化的作用同前两种药物,这与ACEI、An gⅡ-AT1受体阻断剂在肾性高血压大鼠中的治疗结果相一致[14,15]。
谢晓华等[16]对醛固酮致高血压大鼠心肌纤维化的作用机制的研究表明,以螺内酯治疗可防止大鼠自发性动脉血压持续升高、降低其心脏相对重量及心肌纤维化的结果提示,血浆及心肌局部醛固酮可通过与其受体结合产生致心肌纤维化作用。
另外,由于心肌细胞旁分泌产生的醛固酮应用受体拮抗剂后既不能与其受体结合又不能迅速入血排泄,故螺内酯可治疗自发性高血压大鼠的心肌醛固酮含量升高。
N icoletti[17]提出醛固酮可能是Ⅲ型胶原蛋白合成的介导因子,螺内酯具有明显抑制胶原蛋白合成的作用。
已有学者研究表明,压力负荷是导致心肌纤维化及左室肥厚的重要机制之一。
压力负荷通过刺激成纤维细胞增殖、胶原蛋白合成及心肌细胞肌蛋白合成等机制诱导心肌纤维化、心肌肥厚。
RAAS系统激活是心肌纤维化及心肌肥厚的另一机制。
An gⅡ刺激心肌细胞肌蛋白合成,导致心肌细胞肥大[18]。
何碧秀等[19]的研究发现,福辛普利显著减少心肌组织中An gⅡ浓度,对循环中An gⅡ浓度无影响,说明心肌纤维化、左室肥厚仅与局部组织RAAS有关。
氯沙坦、福辛普利分别通过拮抗An gⅡ受体中AT1受体和抑制血管紧张素转化酶等不同途径来抑制心肌组织RAAS,产生抗心肌纤维化及左室肥厚作用。
而且结果也显示福辛普利逆转心肌纤维化及左室肥厚作用优于氯沙坦,与近期报道[20～22]相似。
其原因目前尚未明了,可能是血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)福辛普利除抑制RAAS活性外,还抵制了缓激肽及An gⅣ,An g1～7降解。
缓激肽(B K)有改善冠脉循环、拮抗心肌细胞凋亡及抑制心肌纤维化等作用[23]。
Su g im otok等[24]研究显示对高血压大鼠联合应用ACEI和B K受体拮抗剂I catibant治疗,ACEI抗心室肥大及心肌纤维化作用消失,说明ACEI拮抗高血压大鼠左室重构、甚至在抗心肌细胞凋亡机制中,抑制RAAS活性并非唯一的,甚至不是主要的。
An gⅣ,An g1～7经实验证实有抗An gⅡ的生物效应,并促进具有心肌肥厚、心肌纤维化效应的一氧化氮、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAl-1)和前列环素I2(PGI2)的生成[25]。
综上所述,心肌纤维化的发生是心肌对机械负荷及神经体液因子改变的基本应答。
An gⅡ是刺激心肌肥大的重要体液因素之一,不但可诱导心肌细胞肥大,还可刺激心脏成纤维细胞增殖,而导致心肌纤维化。
正确认识An gⅡ与心肌纤维化的关系,对心肌纤维化干预能有效阻抑心力衰竭的发生和发展。
参考文献1Y unzen g Z,Issei K,T sutomu Y,et al.Cell t yp e-s p ecific an g iotenisnⅡ-ev oked si g nal transduction p athw a y s[J].C irc Res.1998,82:3372D ostal DE,Hunt RA,K ule CE,et al.M olecular m echanisms of An2g iotsinⅡin m odulatin g cardiac function:intracardiac effects and si g naltransduction p athw a y s[J].J M ol Cell Carsiol.1997,29:2893～29023S ano H,Okam oto H,K itabatake A,et al.Increased mRNA ex p ression(下转第36页)维蛋白原增高,血小板黏附率增加,在持久性高血压病人所形成的动脉粥样硬化时,血小板聚集性增加,还易形成白色微血栓,阻塞微小动脉,从而形成心脑微循环障碍,冠脉储备降低,致使心肌结构重塑,微血管网络结构异常。
这是高血压左心室肥厚病人容易发生心肌缺血、心律失常、心肌梗死、猝死和脑卒中的原因之一[2]。
本组高血压病人,红细胞比容增高和对照组相比,差异非常明显(P<0.01),与唐建源[3]报道的和对照组差异无显著性有别,可能和我们选择的检测病例均为输液前病例,血液末稀释有关。
