第五章呼吸兴奋剂
一、概述
呼吸兴奋药(respiratory stimulants)是一类能够直接或间接地兴奋延脑呼吸中枢而兴奋呼吸的药物，这类药物可以使呼吸加深，改善通气质量，用以治疗呼吸衰竭。
呼吸衰竭是临床常见的重症和急症，其发病率均较高。据统计，全球每年死于肺炎的儿童约700万，其中很大一部分是死于呼吸衰竭。呼吸衰竭是指气体交换不能满足组织或细胞代谢需要的病理过程。它可由吸入空气的变化，肺内气体交换障碍，循环功能障碍，或气体输送系统障碍所致。按引起呼吸衰竭发生的始发部位，可以分为中枢性和外周性呼吸衰竭。
呼吸衰竭分为两型，I型仅有低氧血症而无高碳酸血症，以换气障碍为主，II型为有低氧血症加高碳酸血症，以通气障碍为主。呼吸系统可分为两个部分，一个是司气体交换的器官如肺，另一个司肺通气的“泵”，包括胸壁、呼吸肌、控制呼吸肌的中枢神经系统，两者为生命要害器官。据此呼吸衰竭也可分为两类：一类为“泵”衰竭，这类呼吸衰竭与中枢性及周围性呼吸障碍有关，表现PaO2升高，继之出现低氧血症，另一类称为“肺”衰竭，由肺实质病变所致，表现为低氧血症，PaO2开始正常或降低，以后因呼吸肌疲劳而升高。呼吸肌疲劳是指呼吸肌收缩减弱，不能产生足够通气量所需的驱动压。其原因是由于呼吸肌负担增加及呼吸肌收缩力下降所致。
引发呼吸衰竭的原因很多，以呼吸道疾病最为多见，其次为急性传染病、先天性心脏病、败血症等。细分可以归纳为以下几类：
(1)呼吸中枢抑制：中枢感染(脑膜炎、脑炎、败血症)，脑外伤(产伤、颅内肿瘤)；
(2)中枢神经抑制药过量：吗啡、地西泮或巴比妥类药物过量，孕产妇镇静药过量；
(3)肺弥散缺陷：肺水肿、肺纤维化、胶原性疾病；
(4)红细胞与血红蛋白不足：贫血、出血；
(5)动脉血的化学改变：严重窒息(高碳酸血症、低氧血症)等；
在临床上，呼吸衰竭的治疗包括用物理的方法——机械通气，和化学药物——呼吸兴奋药的应用，此外还有给氧、抗感染等治疗措施。30多年来，由于机械通气技术的迅速发展，其作用已经得到充分肯定，成为治疗呼吸衰竭的重要手段。而呼吸兴奋药因疗效不一，长期存在争论。但是呼吸兴奋药也有自己的优点，如使用方便、经济、便于普及推广，并且可以避免机械通气可能出现的一些严重并发症。另一方面，许多慢性呼吸衰竭失代偿患者经使用机械通气抢救挽回生命后，需要寻求简单的长期家庭治疗措施，因而呼吸兴奋药重新引起临床医生的重视。这类药物除了对呼吸中枢有一定兴奋作用外，一般对血管运动中枢也有一定的兴奋作用，并能使咳嗽加强而使分泌物易于咳出。但是，我们应当清楚地知道，这类药物对呼吸的兴奋作用是有限的，因此，对于急性呼吸衰竭的治疗，首先应保持呼吸道的通畅，同时采取机械通气、吸氧、输液、抗感染等综合治疗措施，并根据病情合理地使用呼吸兴奋药，以取得最佳疗效。
二、呼吸兴奋剂的作用机理及其分类
(一)呼吸的调节
正常的呼吸具有自动节律性，日夜不停。这种自动呼吸受到脑干网状结构中存在的具有自动节律的呼吸中枢支配，呼吸中枢统一调节全部呼吸肌的活动，包括呼吸的深度和频率，呼吸中枢又受到身体内外的各种刺激反射和大脑皮质的调节。呼吸肌肉是骨骼肌，因此呼吸也受大脑皮质的控制，可以进行随意呼吸。呼吸肌由膈肌和肋间肌组成。膈肌受膈神经支配，膈神经元在颈脊髓灰质前角；肋间肌受肋间神经支配，肋间神经元在脊髓灰质前角。单纯的脊髓神经元不能自动发放节律性神经冲动。
位于延脑脑干网状结构的呼吸中枢有司吸气的神经元和司呼气的神经元组成，在功能上相互拮抗，分别称为吸气中枢和呼气中枢，在CO2或H+的刺激下，交替发生兴奋和抑制。当吸气中枢兴奋时，一方面抑制呼气中枢的兴奋，一方面同时传出下行冲动，刺激脊髓中支配吸气的神经元，引起吸气活动。吸气中枢兴奋较弱时，吸气肌收缩也较弱，吸气中枢兴奋较强时，吸气肌的收缩较强，参加收缩的吸气肌也较多。吸气中枢兴奋一段时间后，兴奋性减低，同时呼气中枢发生兴奋。当呼气中枢兴奋较弱时，仅抑制吸气中枢的兴奋，使吸气肌松弛，引起被动行呼吸运动。当呼气中枢兴奋较强时，同时还传出下行冲动兴奋脊髓中支配呼气的神经元，使呼气肌收缩，引起主动呼气。呼气中枢兴奋一阵后，兴奋性降低，吸气中枢又发生兴奋，抑制呼气中枢，开始吸气，形成呼吸周期，周而复始。
呼吸运动既受到来自呼吸器官自身的各种感受器传入冲动的反射性调节，也受到其他许多传入冲动的反射性调节以及高级神经活动的调节，而反射调节可分为呼吸器官的感受器反射调节和化学感受器反射调节。感受器反射包括肺牵张感受器反射、肺毛细血管旁感受器反射，咳嗽反射，喷嚏反射以及呼吸肌肉的本体感受器反射。而化学感受器能感受血液中的CO2过多、缺氧以及脑脊液中H+浓度升高等变化，引起动脉血压升高和呼吸增强等反射反应。外周感受器主要位于循环系统的颈动脉体和主动脉体中，对呼吸的调节作用，颈动脉体的作用要比主动脉体大。当外周血感受器受到刺激时产生冲动，并通过发自颈动脉体的舌咽神经和发自主动脉体的迷走神经达到呼吸中枢。中枢神经系统也有化学感受器，可以感受器，可以感受脑脊液中的CO2分压升高和pH降低而引起呼吸活动加强。
(二)呼吸兴奋剂的作用机理及分类
呼吸兴奋剂的作用机理即是直接或间接兴奋延脑的呼吸中枢，使呼吸加快加强，增加通气量，用于防止或治疗肺泡通气降低。
按其作用部位分：(1)选择性作用于呼吸中枢的药物：如多沙普伦、二甲弗林、戊四氮、贝林格、普西酰胺等。(2)选择性作用于外周化学感受器的药物，如阿米三嗪、洛贝林等。(3)对呼吸中枢和外周感受器均有作用的药物，如尼可刹米、阿米苯唑、香草二乙胺、CO2、H+等。
三、呼吸兴奋剂的应用原则
适用呼吸兴奋剂，应掌握以下几个基本原则。
(一)正确掌握呼吸兴奋剂的适应证和合理使用呼吸兴奋剂的肯定适应证是中枢神经抑制药过量引起的呼吸衰竭和其他非器质性中枢性呼吸衰竭。对于因神经传导系统或者呼吸肌病变引起的周围性呼吸衰竭，以及肺炎、肺水肿(包括呼吸窘迫综合征)和肺间质纤维化等以换气障碍为特点的周围呼吸衰竭，使用呼吸兴奋药有弊而无益，应当禁止使用。在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者发生呼吸衰竭时，呼吸兴奋剂的应用指征很难确定，此类患者的基础病变在支气管-肺。但是近年注意到呼吸中枢敏感性降低和呼吸肌疲劳也都是呼吸衰竭发病的极其重要因素，是否使用呼吸兴奋剂应考虑到上述二方面病理生理因素各自所占的比重以及呼吸器官和呼吸肌的通气代偿能力再作决定。因此，探索一些反映上述因素的简便易行的客观指标作为选择呼吸兴奋剂的依据和参考将是有益的。
(二)重视减轻胸肺和气道的机械负荷，充分发挥药物的积极作用在使用呼吸兴奋剂时，应同时减轻胸肺和气道的机械负荷，才能发挥药物的积极机作用。呼吸兴奋剂可提高呼吸驱动，但是能否转化为有效的通气，还必须保持气道通畅以减低气道阻力，消除肺间质水肿和其他影响胸肺顺应性的因素，否则通气驱动增加反而加重气急和增加呼吸做功。
(三)充分利用呼吸兴奋剂的神志回苏作用病人的神志一旦转清就应争取时间，取得病人合作，积极加强咳嗽排痰或体位引流，吸入支气管舒张药，用面罩加压呼吸以及纠正病理性呼吸形态的呼吸练习。
(四)加强综合治疗措施，合理用氧配合呼吸兴奋剂合理用氧配合呼吸兴奋剂，对轻中度呼吸衰竭可以取得较好的疗效。但必须密切临床观察，如果病情继续发展则应及时改换机械通气，以免贻误时机。
四、常用呼吸兴奋剂及其临床疗效评价
尼可刹米(Nikethamide)
又名可拉明(Coramine)，是烟酰胺的衍生物，化学名是二乙烟酰胺。
【药理作用】尼可刹米能直接兴奋延脑呼吸中枢，增加通气，也可以刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器，反射地兴奋呼吸中枢，可使呼吸加深加快，并提高呼吸中枢对二氧化碳的敏感性。动物实验证实，尼可刹米虽然刺激呼吸中枢增加每分钟通气量，但是主要是通气频率增加，而代谢率上升，通气效率未有明显改善。在机械负荷增加如气道阻力升高或胸肺顺应性降低时，这种消极作用尤为明显，因而利弊得失相当，甚至弊大于利。对大脑皮层、血管运动中枢和脊髓有较弱的兴奋作用，可使定向力和注意力改善，有一定的苏醒作用，但持续时间短，停药后又迅速陷入原先状态。其他器官无直接兴奋作用。
【体内过程】口服或注射均易吸收，但临床上主要以静脉给药，也有肌内注射给药。药物进入体内后迅速分布至全身各部位，因而作用时间短暂，一次静脉注射仅维持5-10分钟。药物在体内部分地转变为烟酰胺，然后再被甲基化，成为N-甲基烟酰胺，经尿排出。
【临床用途】尼可刹米作用较温和，安全范围较宽，常用于各种原因引起的呼吸抑制。
