IL-13与急性肺损伤.

急性肺损伤机制研究进展朱凯锐;赵航【摘要】急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALL/ARDS)是临床上的危重症,死亡率能达到40％-60％,当前仍无特效疗法.治疗药物和方法的研究都基于对ALI/ARDS 发病机制的深刻认知,本文总结归纳了ALL/ARDS的机制研究,希望能为ALL/ARDS 治疗药物和方法的后续研究提供参考.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2018(031)019【总页数】4页(P2872-2874,2925)【关键词】急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;凋亡机制;炎症机制【作者】朱凯锐;赵航【作者单位】浙江工业大学,浙江省杭州市310000;浙江工业大学,浙江省杭州市310000【正文语种】中文【中图分类】R563.8急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是危重的ICU患者脓毒症后的常见并发症。

1994年，ARDS的美国—欧洲共识会议(AECC)发表了一份关于定义、机制，相关结果和临床试验协调的声明试图描绘以及指导治疗，然而，由于适用于ALI和ARDS定义标准重叠，特别关于低氧水平和成像解释，仍然存在一些混乱[1]。

2012年，ARDS的柏林定义发表，强调了基于低氧血症的程度对ARDS 3个分类，轻度，中度和重度。

ALI与高发病率和死亡率密切相关，近年来，一些研究者报告了存活率的改善，主要是由于实施新的保护性通气策略和药物治疗。

即便如此，仍然需要使用多种方法(生物，基因组和遗传)的持续研究工作，以提供ALI清楚的基础病理生理机制。

本文将重点阐述ALI机制研究进展。

1 病理学特征1.1 发病机制 ALI/ARDS的常见原因是败血症(最常见的原因是肺源性的严重败血症)、外伤、误吸、多次输血、急性胰腺炎、吸入性损伤和某些类型的药物毒性。

弥漫性肺泡损伤(DAD)是临床ALI的主要病理学相关特征。

该过程的组织学表征在早期渗透或早期损伤阶段中发生，经过增生或组织化阶段，最后进入愈合或消退阶段[2]。

㊃综 述㊃缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展林红卫 金发光第四军医大学附属唐都医院呼吸与危重症医学科,西安710000通信作者:金发光,E m a i l j i n f a g@f mm u e d u c n ʌ摘要ɔ 急性肺损伤(A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的医疗负担㊂缺氧诱导因子1(H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂大量研究证实,H I F -1与A L I 的发展过程密切相关,且可以作为A L I 的潜在治疗靶点㊂本文就H I F -1在A L I 中的最新研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 急性肺损伤;缺氧诱导因子1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009A d v a n c e m e n t o f p a t h o l o g i c a l r o l e o f h y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1i na c u t e l u n g i n j u r yL i n H o n g w e i J i nF a g u a n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e T a n g d u H o s p i t a l t h eF o u r t h M i l i t a r y M e d i c a lU n i v e r s i t yX i 'a n710000 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r J i nF a g u a n g E m a i l j i n f a g @fmm u e d u c n ʌA b s t r a c t ɔ A c u t e l u n g i n j u r y A L I i s a n a c u t e h y p o x i c r e s p i r a t o r y i n s u f f i c i e n c y a r i s i n g fr o m v a r i o u s i n t r a p u l m o n a r y a n de x t r a p u l m o n a r y i n j u r i e s c o n s e q u e n t l y r e s u l t i n g i ns i g n i f i c a n tm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t y a n da g l ob a ld i s e a s eb u r d e n H y p o x i a -i n d uc i b l ef a c t o r1 H I F -1 i sa ni m po r t a n t t r a n s c r i p t i o n f a c t o r r e g u l a t i n g v a r i o u sh y p o x i a -i n d u c e d c e l l u l a r r e s p o n s e s a n d p l a ys ad o m i n a n t r o l e i nv a r i o u so x y g e n -d e p e n d e n t p h y s i o l o g i c a la n d p a t h o p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s e s A l a r g en u m b e ro f e v i d e n c e sh a v e d e m o n s t r a t e d a n i m p o r t a n t r o l e o fH I F -1i n t h e p a t h o g e n e s i s o fA L I i n d i c a t i n g H I F -1a s a p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t f o rA L I T h i s p a p e r r e v i e w s t h e l a t e s t r e s e a r c h p r o gr e s so n H I F -1i n t h e p a t h o ge n e s i s o fA L I ʌK e y wo r d s ɔ A c u t e l u n g i n j u r y H y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y ,A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全㊂目前虽然特殊I C U 和肺保护性机械通气策略已经出现,神经肌肉阻滞剂和干细胞治疗正在开发中,但很少有其他方法在A R D S 的治疗中被证明是有效的,这仍然是一个亟待解决的临床问题,迫切需要进一步研究A L I /A R D S 的发病机制,发展判断疾病严重程度㊁治疗反应和预后的生物标志物㊂缺氧诱导因子1(h y p o x i a -i n d u c i b l ef a c t o r1,H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂A L I 导致缺氧的发生,而缺氧也是调控H I F -1的主要因素之一㊂实验研究发现,H I F -1途径与A L I 密切相关㊂近年来,关于H I F -1与A L I 的研究逐渐成为一个热点㊂1 A L I1 1 概述 A L I 和更严重[氧合指数<200mmH g(1mmH g =0 133k P a )]的A R D S 是急性全身炎症过程的肺部表现,临床表现为双侧肺浸润和严重的低氧血症㊂A L I /A R D S 的病因很多,包括但不限于感染㊁创伤㊁药物效应㊁脓毒血症㊁摄入物㊁吸入物㊁淹溺㊁休克㊁急性嗜酸粒细胞肺炎㊁呼吸机使用㊁免疫介导的肺出血和血管炎以及放射性肺炎㊂A R D S 的总发病率尚不清楚,据报道每年每10万人中约有2~8例A R D S ;A L I 则更为常见,每年每10万人中约有25例[1]㊂另有文献报道,在美国每年大约有15万人被诊断为A R D S [2]㊂A L I 和A R D S 主要发生在年轻㊁以前体健的人群中,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的负担㊂据统计,A R D S 的病死率一直保持在40%左右[3]㊂1 2 A L I 的发病机制 A L I 和A R D S 的发展和严重程度与肺泡巨噬细胞活化后中性粒细胞向肺部迁移密切相关[4]㊂同时肺泡上皮和中性粒细胞释放趋化因子(如C X C L -8㊁㊃5881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期 I n t JR e s p i r ,D e c e m b e r 2019,V o l .39,N o .24Copyright ©博看网. All Rights Reserved.E N A-78)㊁促炎细胞因子[如I L-1㊁I L-6㊁肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)]㊁急性期反应物(如C 反应蛋白)和基质金属蛋白酶(如基质金属蛋白酶9),过度的中性粒细胞炎症会导致肺泡上皮细胞外基质破坏和通透性增加,损伤肺泡-毛细血管屏障[5-6],引起非心源性肺水肿的发展㊂T a k e u c h i和A k i r a[7]的研究表明模式识别受体在A L I过程中可启动炎症信号级联效应,释放T N F-α㊁I L-8等促炎细胞因子,同时刺激细胞凋亡或自噬㊂在一项小鼠研究中,T o l l样受体(T o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R s)信号通路已被证明参与A R D S的发展过程,组织损伤后产生的透明质酸降解产物与T L R4和T L R2相互作用,能够诱导A L I的炎症反应,该研究还报道了肺上皮细胞中高分子量透明质酸的过表达对肺损伤和细胞凋亡具有保护作用[8]㊂此外,补体的血管内活化可导致中性粒细胞活化㊁隔离并黏附于肺毛细血管内皮,导致血管内皮细胞损伤坏死和A L I㊂肺泡内补体的激活可导致补体和中性粒细胞依赖的A L I,引发细胞因子或趋化因子风暴,加重A L I[9]㊂值得注意的是,A R D S的后续过程是可变的㊂部分患者肺泡水肿液再吸收,肺泡上皮损伤区域修复,临床呼吸衰竭恢复㊂其他患者肺泡水肿持续,随后逐渐出现肺泡内纤维化和瘢痕[10]㊂2H I F-121概述H I F-1最初是由S e m e n z a和W a n g[11]在1992年研究缺氧诱导的促红细胞生成素基因表达时从细胞核中提取出的一种蛋白质,广泛存在于机体细胞中㊂目前H I F-1作为调节细胞对氧张力变化反应的主要转录因子被广泛共识[12]㊂H I F-1调节参与能量代谢㊁增殖和细胞外基质重组的基因,从而影响血管张力的调节㊁缺血性心血管功能障碍㊁低氧性肺动脉高压㊁肿瘤的发生和发展㊁糖和能量的代谢㊁铁的代谢㊁休克及炎症等生理和病理生理过程㊂22H I F-1的结构与活性调节H I F-1是一种异源二聚体,由功能亚基H I F-1α和被称为芳香烃受体核转运蛋白的结构亚基H I F-1β组成[13]㊂H I F-1α活性亚基的C末端含有2个反式激活结构域㊁1个富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的氧依赖性降解区以及1个抑制域㊂H I F-1有2种转录共激活因子:C R E B结合蛋白和p300,这2种转录共激活因子与反式激活结构域的相互作用是转录激活的必要条件[14]㊂H I F-1β亚基在细胞内比较稳定,H I F-1α亚基的稳定性随细胞内氧含量的变化而波动,其机制与P H D s-H I F s-p V H L 通路密切相关㊂脯氨酸羟化酶(p r o l y l h y d r o x y l a s ed o m a i n p r o t e i n s,P H D s)是一类F e2+依赖性㊁以氧分子为底物的蛋白质,目前只有P H D1㊁P H D2㊁P H D3参与H I F-1α的羟基化作用㊂在常氧条件下,P H D s用氧分子羟化H I F-1α亚基中的2个脯氨酸残基,羟基化的脯氨酸残基被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白/E3泛素-连接酶复合物识别,导致H I F-1α亚基进行蛋白酶体途径水解[15]㊂在缺氧条件下,没有足够的氧气供P H D s羟化H I F-1α亚基,H I F-1α亚基不能被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白识别和进一步降解,从而保持其含量的稳定性㊂H I F-1α进入细胞核后与H I F-1β结合形成H I F-1异源二聚体,结合目标基因启动子中的缺氧反应原件,从而驱动H I F-1依赖的转录程序[16]㊂23 H I F-1在肺中的生物学效应细胞对氧波动的反应在很大程度上由H I F所介导㊂氧气被吸入后,第一个接触到的器官是肺,但目前对肺H I F-1氧敏感通路的认识比较有限㊂在肺血管方面,B r u s s e l m a n s等[17]的研究表明H I F-1α缺失的杂合子小鼠暴露于慢性缺氧环境中,其肺动脉高压进程受阻,部分原因是肺血管重构受限㊂相反,携带R200W突变V H L的小鼠,因不能有效地降解H I F-1,导致其更容易发生肺动脉高压[18]㊂其次,H I F-1在肺动脉平滑肌细胞的活性与缺氧诱导的肺血管重构密切相关㊂体外培养的肺动脉平滑肌细胞在常氧状态下可以表达H I F-1α信号,而在缺氧状态下H I F-1α信号的表达进一步增强㊂B a l l 等[19]的研究显示他莫昔芬诱导的平滑肌特异性H I F-1缺失可减弱慢性缺氧条件下肺血管重构和肺动脉高压㊂另一项研究显示,当肺动脉平滑肌细胞特异性H I F-1α失活的S M22-C r e小鼠暴露于缺氧状态下,细动脉肌化程度有降低的趋势,且H I F-1α可通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化来减少血管张力[20]㊂关于H I F-1α在气道上皮的作用机制方面, S h e r m a n等[21]的研究证实了在缺氧的Ⅱ型肺泡上皮细胞中,H I F相关通路和炎性小体激活过程中相关蛋白的表达显著增加㊂其次,有研究证实肺神经上皮小体对持续或慢性缺氧的反应与P H D-H I F依赖机制有关㊂在人类和动物模型中,缺氧导致神经上皮小体的增生,P H D1和P H D3被证实参与了这一反应[22]㊂此外,许多关于H I F-1在肺生物学作用的研究都侧重于慢性缺氧方面,因此有必要进一步研究急性缺氧状态下的H I F-1依赖性通路,以探索肺组织中新的氧敏感相关分子和细胞适应性机制㊂3H I F-1与A L I31 H I F-1与A L I的发病机制311 H I F-1与A L I缺氧缺氧是A L I的表现之一,可以导致肺功能和肺损伤修复的失常㊂A L I的早期事件包括毛细血管内皮损伤㊁肺泡上皮细胞的凋亡和肺水肿,而晚期以Ⅱ型肺泡上皮细胞的反应性增生为主,进而导致肺纤维化㊂有研究指出,H I F-1在肺缺血再灌注损伤中可导致肺血管功能障碍[23],而在脑缺血再灌注损伤诱导的肺损伤研究过程中则发现,机体可能通过H I F-1α/血管内皮生长因子信号通路上调抗氧化应激活性,促进血管生成和修复内皮屏障,实现自我保护[24]㊂虽然这些研究都没有测试H I F-1的缺失与检测到的血管通透性变化是否直接相关,但从表面上看,这些结果意味着H I F-1可能同时发挥屏障保护和屏障破坏的作用㊂关于肺泡上皮细胞损伤和随后的肺纤维化,肺挫伤后低氧Ⅱ型肺泡上皮细胞的分子特征表明H I F-1α在其凋亡过程中起着重要作用[21]㊂通过炎症水平的N O上调H I F-1可能是上皮细胞创伤修复受到抑制的原因[25]㊂此外,有研究证实,上皮-间充质转化可以加剧A L I患者肺纤维化[26],这一过程中肺泡上皮细胞中的活性氧可以起到稳定H I F-1α的作用[27]㊂虽然这些研究为H I F 参与A L I的发展提供了间接证据,但H I F-1在肺毛细血管㊃6881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.通透性等方面的作用仍不乏争议,因此目前还需要进一步在多种肺损伤模型中研究H I F-1α,以确定其在A L I中的确切作用㊂312 H I F-1与A L I的炎症反应 A L I过程中存在正反馈的促炎效应,大量的炎症因子会提高H I F-1的表达,而增加的H I F-1又会刺激炎症因子大量释放,放大炎症反应,加重肺损伤㊂L i u等[28]利用海水吸入性肺损伤大鼠模型研究证实,高渗通过激活A TM和P I3K促进H I F-1α的m R N A表达和激活p38抑制H I F-1α的蛋白降解2种方式增加H I F-1α的表达,H I F-1α的表达增加促进大鼠肺泡巨噬细胞(N R8383)中炎症因子的产生,促进大鼠肺组织炎症㊂一项体外研究报道,由脓毒症淋巴液培养的人Ⅱ型肺泡上皮细胞(A549)和人肺微血管内皮细胞,其细胞活力显著下降,炎症细胞因子(T N F-α㊁I L-6㊁I L-1)水平升高,利用免疫荧光定位及R T-P C R检测H I F-1的表达被激活[29]㊂这些结果初步表明,脓毒症致急性肺炎症损伤过程是通过H I F-1α依赖途径发生的㊂此外,在A L I中H I F-1也可以作用到具体的炎症因子,发挥促炎作用㊂S u r e s h 等[30]的实验表明,与野生型小鼠相比,Ⅱ型肺泡上皮细胞特异性H I F-1α条件敲除小鼠肺挫伤后各时间点肺损伤程度均显著降低,促炎细胞因子如I L-1㊁I L-6㊁巨噬细胞炎性蛋白2的释放明显降低,这一过程是通过核转录因子κB介导的,且肺上皮细胞中的H I F-1被证明可以调节I L-1的启动子活性,由此可以推断Ⅱ型肺泡上皮细胞中H I F-1的活化是肺挫伤后急性炎症的主要驱动因素㊂另一项研究显示H I F-1α作用于T N F-α的下游,抑制血管扩张刺激磷蛋白的表达,调节急性肺部炎症过程,这些分子在肺泡-毛细血管屏障的损伤中发挥重要作用[31]㊂32 H I F-1与A L I的治疗321 H I F-1抑制与A L I A L I的缺氧及炎症反应都与H I F-1密切相关㊂实验证据表明,H I F-1参与了A L I的急性期与慢性期的全过程,目前很多研究都致力于通过药物抑制H I F-1途径来治疗A L I㊂阿托伐他汀可以通过下调H I F-1α-连环蛋白通路,降低百草枯中毒诱导的上皮-间充质转化,减轻大鼠百草枯中毒引起的肺损伤和肺纤维化,且这种效应与剂量有关[32]㊂盐酸戊乙奎醚可以抑制H I F-1α㊁I L-1β和I L-6表达水平,减弱大鼠的重症急性胰腺炎相关A L I的严重程度[33]㊂缺血前给予右美托咪定可通过调控P I3K/A k t/H I F-1α信号通路,在大鼠肺缺血再灌注损伤中起到保护作用[34-35]㊂57-二羟基-8-甲氧基黄酮对内毒素诱导的A L I的保护机制与上调抗氧化酶㊁抑制核转录因子κB磷酸化和H I F-1的上调有关[36]㊂丙泊酚通过降低H I F-1α㊁B c l-2/E1B-19k D a相互作用蛋白3和细胞因子的产生,减少脂多糖诱导的大鼠肺上皮细胞凋亡,预防脓毒症所致A L I[37]㊂此外,一些传统中草药也被证明可以通过抑制H I F-1途径治疗A L I㊂大花红景天萃取物通过下调H I F-1α的靶基因血浆内皮素1和血管内皮生长因子的水平,保持肺泡-毛细血管屏障的完整性,减轻高原肺水肿[38]㊂丹参㊁白藜芦醇等也被证明可以通过抑制H I F-1途径来治疗A L I[39-41],这为传统中医药治疗A L I提供了科学依据,同时在A L I的药物治疗方面提供了新的研究思路㊂322 H I F-1在A L I中的保护作用虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在一些研究中,H I F-1却被发现可以在多种病因导致的A L I中起到保护作用㊂骨髓间充质干细胞可以在损伤肺组织内分化为肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞,增加肺泡表面活性物质的分泌,减少炎症反应,抑制炎症介质的释放㊂百草枯中毒后肺组织中H I F-1α的表达上调,通过血管内皮生长因子的介导对骨髓间充质干细胞发挥显著的增殖动员作用[42]㊂在脂多糖联合急性缺氧诱导A L I大鼠模型中,缺氧可通过激活肺泡巨噬细胞T L R4信号通路加重A L I炎症,靶向上调H I F-1α可以抑制T L R4基因启动子活性,从而抑制T L R4表达和巨噬细胞炎症,提示H I F-1α与T L R4的交互作用通路在A L I中的潜在治疗和预防价值[43]㊂E c k l e 等[44]报道了H I F-1α通过优化肺泡上皮碳水化合物代谢来减轻A L I㊂M a g n a n i等[45]报道了H I F-1介导的蛋白激酶C z e t a降解可以稳定质膜钠钾A T P酶,以防止缺氧引起的肺损伤㊂这些研究揭示了H I F-1在A L I期肺保护中的惊人作用,为研究H I F-1与A L I的治疗提供了另一个重要的方向㊂4结语A L I与A R D S的病理生理学表现为过度炎症反应,通过破坏肺泡-毛细血管屏障导致富含蛋白的肺水肿液积聚, H I F-1是这些过程中的重要参与者,且参与过程是复杂的,尤其是关于H I F-1在肺血管渗漏方面的作用还存在争议㊂此外,进一步阐明H I F-1在肺多种氧敏感通路中的作用,探索肺泡上皮细胞的凋亡机制都可能成为下一步研究的方向㊂在A L I的治疗方面,虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在肺挫伤㊁移植和其他肺损伤的病例中却发现,H I F-1的升高对恢复和生存是有利的[14],这些都为H I F-1在A L I乃至危重症医学治疗中的应用提供了新思路㊂总之,更全面深入地了解H I F-1在A L I/A R D S中的作用,有助于更好地理解这种常见肺部疾病的发病机制,并为新的治疗方法提供新的靶点和预后生物标志物㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 P a r e k hD D a n c e rR C T h i c k e t tD R A c u t el u n g i n j u r y JC l i n M e d L o n d2011116615-618D O I107861c l i n m ed i c i n e11-6-6152 B u t tY K u r d o w s k aA A l l e nT C A c u t e l u n g i n j u r y a c l i n i c a la n dm o l e c u l a rr e v i e w J A r c h P a t h o lL ab M e d20161404345-350D O I105858a r p a2015-0519-R A3S p a d a r oS P a r k M T u r r i n iC e ta l B i o m a r k e r sf o ra c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m ea n d p r o s p e c t s f o r p e r s o n a l i s e dm e d i c i n e J J I n f l a mm L o n d2019161D O I101186s12950-018-0202-y4 W i l l i a m s A E C h a m b e r s R C T h e m e r c u r i a l n a t u r e o f㊃7881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.n e u t r o p h i l s s t i l l a n e n i g m a i nA R D S J A mJ P h y s i o l L u n gC e l lM o lP h y s i o l20143063L217-L230D O I101152a j p l u n g0031120135 O'K a n eC M M c K e o w n S W P e r k i n s G D e ta l S a l b u t a m o lu p-r e g u l a t e sm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e-9i nt h ea l v e o l a r s p a c ei n t h e a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i t C a r eM e d20093772242-2249D O I101097C C M 0b013e3181a5506c6 N a t h a n iN P e r k i n s G D T u n n i c l i f f e W e t a l K e r b s v o nL u n g r e n6a n t i g e ni sa m a r k e ro f a l v e o l a r i n f l a mm a t i o nb u t n o to fi n f e c t i o ni n p a t i e n t s w i t h a c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i tC a r e2008121R12D O I101186c c67857 T a k e u c h i O A k i r a S P a t t e r n r e c o g n i t i o n r e c e p t o r s a n di n f l a mm a t i o n J C e l l20101406805-820D O I101016j c e l 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气体信号分子与急性肺损伤急性肺损伤（acute lung injury，ALI）由多种炎性介质及效应细胞共同参与，并呈级联放大的瀑布样炎症继发性损伤与弥漫性肺实质损伤，且可进一步发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

ALI/ARDS发病机制复杂[1]，病死率高，已成为临床危重病学研究的热点和难点，故探寻新的治疗方法显得尤为重要。

内源性气体信号分子一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）和硫化氢（H2S）的发现为肺损伤等疾病的研究提供了一个全新的思路。

研究发现它们均参与了ALI的发病且对ALI具有调节作用。

二氧化硫（SO2 ）是最近提出的一种新型气体信号分子，在心血管系统中发挥广泛的生物学活性[2]。

目前针对内源性SO2的研究已经延伸至呼吸系统疾病，研究发现SO2也参与了ALI发病过程，具有肺保护作用[3-4]。

气体信号分子在ALI发病机制中的作用日益受到人们的重视，现对气体信号分子在ALI中的作用做一综述。

1 气体信号分子在体内的产生目前发现的气体信号分子有：NO、CO、H2S和SO2，它们均可在体内酶的催化下内源性产生。

NO是由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化L-精氨酸产生，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）几乎存在于所有组织的细胞浆，引起长时间的NO 释放，以细胞毒性为主，参与炎症反应过程。

CO的生成主要是通过血红素加氧酶（heme oxygenase，HO）的催化生成。

哺乳动物几乎所有的器官组织、细胞都能合成和释放内源性CO[5]。

H2S可以通过含硫氨基酸的代谢在体内内源性生成，催化内源性H2S生成的酶主要是胱硫醚-β-合成酶（CBS），胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）。

体内的SO2可以产生于含硫氨基酸的正常代谢，谷氨酸- 草酰乙酸转移酶（GOT）是SO2的内源性生成酶，在各组织及血管中均有分布[3]。

此外，哺乳动物体内激活的中性粒细胞也可通过依赖氧化应激将H2S转化为亚硫酸盐[6] 。

急性肺损伤的诊断与治疗急性肺损伤(ALI)是现代危重医学一大难题，极易发展为急性呼吸窘迫综合症(ARDS)，进而诱发多器官功能衰竭(MOF)。

近年来，采用现代科学技术，从分子生物学的角度对其发病机制进行深入的研究，取得了显著的成绩。

但该病在临床上高死亡率仍居高不下，现就该病的诊断及治疗进行总结。

ALI的流行病学我国尚无有关ALI患者发病率及死亡率的报道。

美国每年约有*****～*****人发病［1］。

最新随机调查表明，急性肺损伤患者死亡率高达35%～40%，其中28天内死亡率25%～30%［2］。

病因急性肺损伤的病因复杂，根据之病因素的性质大致可分为化学因素、物理因素、全身病理过程及某些治疗因素等。

发病机制肺泡-毛细血管通透性增加：引起毛细血管通透性增高的机制是直接或间接损伤肺泡-毛细血管膜，使肺毛细血管对水和蛋白质的通透性增加，但确切机制仍未阐明。

炎症反应和抗炎症反应的失衡：目前认为过度的、失控的炎症反应(SIRS)是导致急性肺损伤的根本原因。

中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)是引起ALI炎症级联反应的最终效应因子［3］，Zemans RL等认为选择性的阻断中性粒细胞的级联反应将可能成为治疗急性肺损伤的有效途径［4］。

感染、创伤时机体在释放促炎症介质的同时还能释放大量的抗炎症介质，从而引起机体免疫功能的降低，即代偿性抗炎反应综合症(CARS)。

SIRS是CARS的对立面，二者保持平衡，可以维持内环境的稳态，一旦失衡则破坏内环境的稳态，引起肺损伤。

肺循环和支气管循环的变化：ALI时肺内存在微循环障碍的各种表现，如肺血管舒缩功能的异常、肺循环高凝状态、肺内微血栓形成等，构成顽固性低氧血症的病理生理基础。

急性肺损伤时支气管循环血量显著增加，在肺水肿的形成中具有重要的作用。

临床表现症状体征：急性肺损伤早期主要是呼吸频率加快，最快可达50～60次/分，肺部无异常体征。

随着病情发展，患者气促逐渐加重，出现呼吸窘迫，临床可见“三凹征”；病情继续发展，出现换气功能障碍，晚期可以出现肺实变的体征。

通讯作者:方林森,男,副教授,硕士生导师,研究方向:脓毒症致脏器功能损害的研究,E -m a i l :f a n g l i n s e n @g m a i l .c o m◎小专论◎脓毒症相关性急性肺损伤发病机制研究进展占利民,方林森,胡德林,余又新(安徽医科大学第一附属医院烧伤科,安徽合肥　230022)摘要:急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(A L I /A R D S )是临床上常见的危重病之一,病因多、影响因素复杂、救治困难,病死率高。

脓毒症是危重病最主要的死亡原因,也是引起A L I /A R D S 的最常见的病因,尽管对脓毒症致A L I /A R D S 的机制研究较多,其确切机制尚不完全清楚。

本文就脓毒症致急性肺损伤的发病机制进行综述。

关键词:脓毒症;急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;机制R e s e a r c hp r o g r e s s i n a c u t e l u n g i n j u r y i n d u c e d b y s e p s i sZ H A NL i -m i n ,F A N GL i n -s e n ,H u D e -l i n ,Y UY o u -x i n(D e p a r t m e n t o f B u r n s ,F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A n h u i M e d i c a l U n i v e r s i t y ,H e f e i 230022,C h i n a )A b s t r a c t :A c u t e l u n g i n j u r y /a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e (A L I /A R D S )i s c o m m o na m o n g s e v e r e d i s e a s e s i nc l i n i c .D e s p i t e p r o -g r e s s i nt r e a t m e n t ,i t i s c a u s e d b ym o r e e t i o l o g y w i t h h i g hm o r t a l i t y .S e p s i s i s t h e m a i nc a u s eo f d e a t h i nc r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s ,a s w e l l a s b e i n g t h e m a i n c a u s e o f A L I .A l t h o u g h t h e r e s e a r c h o f t h e m e c h a n i s mi n A L I /A R D S h a s b e e n s t u d i e d m o r e ,w e y e t c a n n o t u n d e r s t a n d i t s e x a c t m e c h a n i s m .I n t h i s a r t i c l e ,w e w i l l e x p a t i a t e t h e m e c h a n i s mo f A L I i n d u c e d b y s e p s i s .K e yw o r d s :s e p s i s ;a c u t e l u n gi n j u r y ;a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e ;m e c h a n i s m 脓毒症是由细菌感染引发的全身性炎症反应的临床过程,又是危重患者手术后的常见并发症,是临床危重病患者死亡的重要原因之一。

乌司他丁早期干预外源性急性肺损伤后细胞因子变化的研究刘扬;雷跃昌;金健;宋波【期刊名称】《泸州医学院学报》【年(卷),期】2015(38)5【摘要】Using exogenous acute lung injury model in New Zealand rabbits, the effect of Ulinastatin(UTI)on the levels of cytokines(IL-4, IL-10, and IL-13)was investigated. Methods: Model animals were randomly divided into control and experimental groups, where 5 mL physiological salient or 5 m L UTI (20 000 U/kg) was administered respectively after acute lung injury. Blood samples were collected before and at specific time points after injury, and arterial blood was used for blood gas analysis and venous blood was used to measure inflammatory factors using ELISA. After sacrifice of animals, the pathological changes of lungs were evaluated under light microscopy. Results: After exogenous acute lung injury, there was insufficient secretion of anti-inflammatory factors and marked inflammation in control animals, and UTI treatment significantly increased the secretion of IL-4, IL-10, and IL-13 at 3 and 12 hours after injury. Conclusion: UTI can ameliorate inflammation in some degree in exogenous acute lung injury.%目的:通过建立新西兰兔的急性肺损伤模型,观察乌司他丁干预后的IL-4、IL-10、IL-13浓度水平的变化. 方法:将新西兰兔建模后,随机分为对照组及实验组. 对照组新西兰兔致伤后注入5 mL生理盐水,实验组新西兰兔致伤后注入5 mL(2万U/kg)乌司他丁. 在伤前及伤后固定时相点抽新西兰兔动脉血做血气分析并检测炎性因子;处死实验兔,并取肺部组织标本于光镜下行病理学检查. 结果:外源性急性肺损伤后对照组抗炎因子分泌不足,炎性反应明显;乌司他丁干预后能明显提升IL-4、IL-10、IL-13抗炎因子的水平,3 h后下降,但12 h后实验组抗炎因子水平仍高于对照组水平. 结论:乌司他丁能够在一定程度上降低外源性急性肺损伤的炎性反应.【总页数】4页(P457-460)【作者】刘扬;雷跃昌;金健;宋波【作者单位】成都大学附属医院胸心外科,四川成都 610000;成都大学附属医院胸心外科,四川成都 610000;成都大学附属医院胸心外科,四川成都 610000;成都大学附属医院胸心外科,四川成都 610000【正文语种】中文【中图分类】R641【相关文献】1.乌司他丁干预急性肺损伤后细胞因子变化的研究进展 [J], 刘扬;雷跃昌;金健2.重症急性胰腺炎大鼠B淋巴细胞、IgG、IgM、IgA变化及乌司他丁早期干预的实验研究 [J], 张志栋;李勇;焦志凯;范立侨;宋振川;赵群;王力利;王冬;赵雪峰3.乌司他丁对创伤后急性肺损伤的早期干预效果观察 [J], 王立孟4.乌司他丁对急性肺损伤患者Th1/Th2细胞因子比率变化的影响 [J], 苑建房5.重症急性胰腺炎T淋巴细胞免疫功能变化及乌司他丁早期干预的实验研究 [J], 张志栋;李勇;焦志凯;范立侨;王冬;赵雪峰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

痰热清注射液对COPD急性发作期患者血清IL-13、LTB-4表达和肺功能的影响刘永生;段莉;周成鸿【摘要】目的探讨痰热清注射液配合常规疗法治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性发作的疗效及其作用机制.方法将COPD急性发作期患者随机分为两组,均予西医常规治疗.联用组加用痰热清注射液,观察两组临床疗效并检测患者血清IL-13、LTB-4的含量和肺功能变化.结果联用组显效率明显高于常规组,对血清IL-13、LTB-4及肺的改善情况亦优于常规组.结论在常规疗法的基础上联用痰热清注射液治疗COPD急性发作能明显提高临床疗效,这可能与痰热清注射液能明显降低患者IL-13和LTB-4的分泌,减轻由其活化所致的炎症反应.改善肺功能有关.【期刊名称】《中国中医急症》【年(卷),期】2011(020)008【总页数】2页(P1297-1298)【关键词】慢性阻塞性肺疾病痰热清注射液IL-13;LTB-4【作者】刘永生;段莉;周成鸿【作者单位】重庆医科大学附属第一医院第一分院,重庆,400015;重庆医科大学附属第一医院第一分院,重庆,400015;重庆医科大学附属第一医院第一分院,重庆,400015【正文语种】中文【中图分类】R563.9慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有气流受限特征的可预防和治疗的疾病，研究表明［1］，COPD的发生与发展可能与细胞因子的紊乱有关。

痰热清注射液具有抗菌、抗炎、抗病毒、解热、化痰、止咳作用而应用于多种疾病的治疗［2］。

本研究通过观察痰热清注射液配合常规疗法治疗COPD急性发作的疗效并初步探讨其作用机制。

现报告如下。

1 资料与方法1.1 临床资料选取2008年1月-2010年11月在我院住院的COPD患者120例，均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》［3］中的诊断标准。

其中男性70例，女性50例；年龄52～91岁，平均（65.50±6.60）岁。

随机分为常规组和联用组各60例，两组资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

il-13基因
IL-13基因是一种编码白细胞介素-13蛋白质的基因。

白细胞介
素-13是一种细胞因子，主要由淋巴细胞和单核细胞分泌。

它在机体的免疫反应和细胞增殖中起着重要的作用。

IL-13基因属于染色体5q31基因簇，是一个非常重要的基因。

它与许多疾病的发生，如哮喘、炎症性肠病、过敏性鼻炎、食管癌、结
肠癌和肺癌等都有关联。

IL-13基因在哮喘发生和过程中扮演了关键角色。

在哮喘患者体内，白细胞介素-13的合成和释放明显增多，导致支气管痉挛、黏液分泌增多等症状。

因此，抑制IL-13的作用被认为是治疗哮喘的一种有
效途径。

炎症性肠病（IBD）是一种慢性肠道疾病，与IL-13基因也有关系。

在IBD患者体内，白细胞介素-13能够促进肠道黏膜损害和炎症进一步加剧。

通过抑制IL-13的作用，可以减轻炎症反应和修复肠粘膜。

IL-13基因还与肿瘤的发生和发展有关。

研究表明，白细胞介素-13能够促进肿瘤细胞的生长和转移。

因此，抑制IL-13的作用被认为
是一种新型的肿瘤治疗方法。

虽然IL-13基因与许多疾病有关，但它仍旧是一种非常重要的基因。

对它的深入研究将有助于我们更好地理解相关疾病的发生机制，
促进相关疾病的治疗和预防。

急性肺损伤保护作用机制研究进展樊志菲;王秀枝;迟戈夫;包桂兰;于丽君【摘要】急性肺损伤（acute lung injury,ALI）是临床常见危重症,病死率极高,其发病机制极为复杂,临床上针对急性肺损伤缺乏有效的治疗药物及治疗手段。

现从抗炎、抗氧化、内皮细胞保护及改善微循环等方面对急性肺损伤保护作用机制作一综述。

【期刊名称】《生物技术世界》【年(卷),期】2016(000)004【总页数】2页(P132-133)【关键词】急性肺损伤;作用机制;抗炎;抗氧化;内皮细胞保护;改善微循环【作者】樊志菲;王秀枝;迟戈夫;包桂兰;于丽君【作者单位】[1]内蒙古民族大学药物化学与药理学研究所，内蒙古通辽028000;[2]内蒙古民族大学附属医院，内蒙古通辽028000【正文语种】中文【中图分类】R56急性肺损伤（acute lung injury，ALI）作为临床常见危重症，是指全身的过度炎症反应在肺部的一系列病理表现。

引起急性肺损伤的主要因素有全身性感染、脓毒血症、外伤、休克、中毒等。

其主要病理表现为肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，肺毛细血管通透性增加，肺部广泛性炎症细胞浸润以及弥漫性肺间质及肺泡水肿，微血栓形成，微循环障碍及肺组织充血、出血等。

其主要临床表现为进行性的呼吸困难、持续、顽固性低氧血症以及肺水肿。

急性呼吸窘迫综合症，是急性肺损伤发展到后期的典型表现，起病急骤，发展迅猛，预后极差，死亡率高达50%以上，而且临床上尚且没有有效的治疗手段。

因此研究肺损伤保护作用机制就显得尤为重要。

现就目前对急性肺损伤有保护作用物质的可能作用机制做简要概述。

大量研究表明，肺内失控性炎症反应、机体促炎和抗炎系统的失衡是ALI的本质发病机制。

在ALI发展进程中有多种炎性细胞、炎性因子、炎性介质的参与包括白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）、肿瘤细胞因子（TNF-α）、血小板活化因子（PAF）、细胞粘附分子（ICAM-1）等。

㊃呼吸科专栏㊃[收稿日期]2022-12-21[基金项目]河北省医学科学研究课题计划(20210195)[作者简介]薛燕红(1995-),女,河北尚义人,河北医科大学第一医院医师,医学硕士,从事急诊科疾病诊治研究㊂脓毒症急性肺损伤的发病机制及治疗进展薛燕红(综述),杨秀芬(审校)(河北医科大学第一医院重症医学一科,河北石家庄050031) [摘要] 在重症监护室,脓毒症诱导的急性肺损伤是常见的临床危重疾病,严重者会进展为急性呼吸窘迫综合征,其特征为肺泡毛细血管屏障破坏,血管通透性增高,进而出现顽固性低氧血症,具有较高的发病率和病死率,严重影响人类健康,目前尚无特效药物及有效治疗措施㊂本文就脓毒症相关性急性肺损伤的发病机制及最新治疗研究进展作一综述㊂[关键词] 脓毒症;急性肺损伤;治疗 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2024.04.007 [中图分类号] R 631 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)04-0406-07脓毒症是指宿主对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍,是一种常见的严重临床疾病,病死率高,尽管在2021年的 拯救脓毒症运动 推荐了针对脓毒症患者的个性化治疗策略和护理方法,但脓毒症患者的病死率仍然很高,每年全球约有4890万脓毒症病例和1100万脓毒症相关性死亡[1]㊂急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y,A L I )或急性呼吸窘迫综合征(a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e ,A R D S)是脓毒症的常见临床并发症,是肺泡上皮和肺内皮损伤导致肺泡腔中富含蛋白质的炎性水肿液积聚的结果㊂与其他原因引起的A L I /A R D S 相比,脓毒症相关的A L I /A R D S 的病死率更高,为30%~40%,主要表现为弥漫性肺泡损伤㊁低氧血症和呼吸窘迫,严重危害人类健康,已成为巨大的公共卫生负担㊂其病理变化主要包括渗出期㊁康复期和纤维化期3个阶段㊂目前发病机制尚不是很明确,诊断只是基于共识的综合征标准,治疗尚缺乏特效药物和具体的治疗措施,目前治疗重点仍是依靠肺保护性通气㊁俯卧位通气和液体管理来缓解症状㊂最终即使可在A L I /A R D S 中存活下来的患者,可留下持续的功能和(或)心理后遗症,包括运动受限㊁心理后遗症㊁生活质量下降及经济负担等[2]㊂故进一步阐明其发病机制,并积极寻找治疗A L I /A R D S 的新靶点和方法刻不容缓㊂本文总结了脓毒症相关性A L I/A R D S 的发病机制研究进展,并指出了新的治疗策略,旨在为未来的研究㊁诊断和治疗提供新的方向㊂1 脓毒症相关性A L I /A R D S 的发病机制1.1 过度炎症反应1.1.1 促炎与抗炎失衡 脓毒症诱导的A L I/A R D S 是由宿主对微生物病原体的炎症反应失调引发的㊂宿主反应可分为先天性免疫反应和适应性免疫反应㊂上皮细胞表面和胞内具有大量受体,能够检测病原体相关分子模式(p a t h o ge n -a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s ,P AM P )和宿主衍生危险相关分子模式,人类有10个T o l l 样受体(T o l l -l i k er e c e p t o r ,T L R )家族成员,在配体结合后导致二聚体受体复合物的形成,可激活不同激酶途径,以启动信号级联,启动促炎信号事件[3]㊂其中包括核因子κB (n u c l e a r f a c t o rκa p pa -B ,N F -κB ),被激活后进入细胞核内,促使多种细胞因子和趋化因子的产生和分泌增加,促进先天性和适应性免疫系统的细胞向感染或损伤部位募集㊂T L R 1多态性导致T L R 1表面表达增加和N F -κB 通路激活增加,进一步使炎症反应发生级联扩大效应,最终使脏器受损㊂其次是微生物分子的模式识别受体(p a t t e r nr e c o gn i t i o n r e c e p t o r ,P R R ),广泛存在于监测细胞上,例如免疫细胞㊁上皮细胞和内皮细胞,这些细胞会对局部环境进行采样,即P R R 与相应的P AM P (如微生物核酸㊁细菌细胞表面脂蛋白和脂多糖)结合,在检测和引导病原体的炎症反应方面发挥着重要作用㊂除了微生物信号外,P R R 还识别脓毒症期间从细胞内和细胞外室释放的内源性损伤相关分子模型(d a m a g e -a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s ,D AM P )㊂P AM P 或D AM P 激活先天免疫系统导致释放多种趋化因子以及促炎细胞因子和抗炎细胞因子,促炎细胞因子对病原体清除很重要,但高水平可导致肺㊃604㊃第45卷第4期2024年4月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .4A pr . 2024泡毛细血管屏障破裂[4]㊂肺泡毛细血管屏障被破坏后,肺泡液中的促炎效应物被释放到循环中,以促进进一步的炎症和免疫反应㊂除了先天免疫宿主防御机制外,适应性免疫系统有助于调节感染控制㊁清除与组织病理之间的平衡㊂B细胞对于中和病原体产生的抗体至关重要,T细胞对免疫反应进行编程,并用于清除肺部感染的细胞㊂中性粒细胞是脓毒症先天免疫反应的关键效应器,是具有强大抗微生物效应器功能的先天免疫细胞,通常第一批被招募到感染或损伤部位㊂中性粒细胞通过高度调节的趋化机制迁移出循环并进入组织,可释放多种丝氨酸蛋白酶,如中性粒细胞弹性蛋白酶(n e u t r o p h i l e l a s t a s e, N E),这些蛋白酶具有抗微生物功能,但也会无差别地造成组织损伤㊂这些细胞还可以释放中性粒细胞胞外陷阱(n e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p,N E T s)来促进病原体清除,N E T s的形成以细胞外D N A㊁组蛋白㊁N E和其他中性粒细胞蛋白(如髓过氧化物酶)的活化诱导释放为特征,代表了中性粒细胞的另一种重要宿主防御机制,可能有助于病原体清除㊂然而,中性粒细胞凋亡延迟和中性粒细胞炎症延长可介导进一步的肺泡毛细血管屏障破坏㊂此外,血管内中性粒细胞和血小板活化可导致中性粒细胞-血小板聚集物的形成,导致中性粒的二次捕获,是中性粒细胞外渗和在多种炎症情况下进入炎症器官的先决条件[5],进一步促进内皮细胞活化和屏障破坏㊂1.1.2补体系统的激活补体激活是快速抗微生物反应的关键,伴随着先天免疫系统缺陷的发展而发生,既可直接破坏微生物,也可间接通过刺激细胞免疫防御㊂同时,补体的过度和失调激活与许多炎症和免疫疾病的发病机制有关,包括脓毒症㊁A R D S㊂P AM P或D AM P暴露导致促炎肽的产生,如C3a和C5a㊂C5a是由凝血酶与C5的相互作用产生的,是一种有效的促炎肽,作为白细胞的化学吸引剂和炎症反应的放大器发挥作用㊂其可引发中性粒细胞的氧化爆发,导致活性氧(r e a c t i v eo x y g e n s p e c i e s,R O S)和颗粒酶的产生,从而导致组织损伤和屏障功能障碍,还可以促进中性粒细胞胞外陷阱形成㊂与吞噬细胞(多形核中性粒细胞㊁多形核白细胞㊁巨噬细胞)上的受体(C5a R㊁C5L2)相互作用,最终使丝裂原激活蛋白激酶信号通路的E R K1/2通路瘫痪㊂还可与多形核白细胞上的受体相互作用导致先天免疫受损,吞噬作用㊁趋化作用和呼吸爆发[与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(n i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e, N A D P H)氧化酶,N O X2(吞噬细胞N A D P H氧化酶的催化亚基)的激活相关]受到强烈抑制㊂并且使内皮细胞促炎表型(细胞内黏附分子1和组织因子)表达增加,巨噬细胞被激活并产生大量细胞因子/趋化因子,所有这些结果都依赖于C5a和C5a受体[6]㊂1.1.3凝血与纤溶失衡严重脓毒症可激活凝血系统,大量细胞因子作用于肺血管内皮细胞,内皮细胞结构破坏后组织因子(t i s s u e f a c t o r,T F)暴露,激活外源性凝血系统,导致凝血酶(凝血蛋白)的大量产生,将纤维蛋白原转化为纤维蛋白,并诱导纤维蛋白在肺泡及间质沉积从而使微血栓形成,导致肺血管血流障碍,通气血流比例失调,最终使通气功能障碍[7]㊂其次,凝血酶是血小板的主要活化剂,血小板进一步积聚到内皮损伤部位,与先天免疫细胞相互作用形成血小板和中性粒细胞聚集物,称为免疫血栓的形成[8],可增强病原体的识别和破坏,并支持内皮完整性,但不受控制的免疫血栓形成可能会导致侧支组织损伤,并导致器官功能障碍㊂此外,中性粒细胞胞外陷阱和微粒可进一步促进免疫血栓形成,免疫血栓的过度激活以及炎症介质的触发释放对内皮细胞表面的损伤也可促进肺泡毛细血管屏障功能的丧失㊂A L I/A R D S患者血浆活化蛋白C (a c t i v a t i n gp r o t e i nC,A P C)水平降低,而纤溶酶原激活抑制物1(p l a s m i n o g e na c t i v a t i o ni n h i b i t o r-1, P A I-1)水平升高,这表明促凝和纤溶失衡,纤溶状态被抑制㊂因此,微血管闭塞性血栓可能会增加,在更严重的脓毒症病例中,广泛的微血管血栓可导致弥散性血管内凝血(d i f f u s e i n t r a v a s c u l a r c o a g u l a t i o n,D I C),微血管内皮细胞的改变和广泛微血栓的形成会进一步加剧肺泡毛细血管屏障的损伤,从而通过灌注受损促进组织损伤和终末器官功能障碍㊂1.1.4巨噬细胞极化肺中存在两类主要的巨噬细胞㊂第一类是肺泡巨噬细胞(a l v e o l a r m a c r o p h a g e s,AM),位于肺泡腔内,主要功能是吞噬外来颗粒并分解代谢表面活性剂㊂是先天免疫系统中最重要的细胞,是抵御空气中微粒和微生物的第一道防线[9],是A L I/A R D S发病机制中的关键协调器,是高度可塑的细胞,维持环境的稳定,识别病原体相关分子模式,并触发先天免疫和宿主防御㊂另一类是间质巨噬细胞,与组织重塑和修复㊁抗原呈递和树突状细胞功能调节相关㊂不管是哪一类均可根据病理生理条件及微环境刺激表现出多种功能表型,分化为几个不同的亚群,在不同病理阶段发挥不同的作用,通常主要为以下两种极化状态:经典活化㊃704㊃河北医科大学学报第45卷第4期或炎症(M1)巨噬细胞和选择性活化或抗炎(M2)巨噬细胞㊂M1㊁M2巨噬细胞具有不同的功能和转录谱且二者的平衡决定了器官在炎症或损伤中的命运㊂在A L I/A R D S的急性渗出期,肺巨噬细胞呈M1极化,持续M1极化可释放肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i sf a c t o ra l p h a,T N F-α)㊁白细胞介素1(i n t e r l e u k i n-1,I L-1)㊁一氧化氮(n i t r i co x i d e, N O)和R O S,这些促炎因子随后可诱导中性粒细胞从血管内穿过内皮细胞和上皮细胞最后进入肺部和肺泡,以诱导严重的炎症反应,促炎因子和中性粒细胞的过度积累可导致肺组织损伤㊂进入康复阶段后,M2巨噬细胞在肺组织中日益突出,并作为调节肺组织损伤和修复以及促进疾病解决的关键协调器,但过度的M2极化导致A L I/A R D S后期纤维化增殖期的病理性纤维化反应和肺纤维化㊂1.2自噬与凋亡1.2.1自噬脓毒症过程中先天免疫反应的激活受多种细胞途径的调节,包括自噬,这是一种高度保守的途径,包括自噬体形成的过程㊁自噬体溶酶体融合以及将可溶性大分子㊁细胞器和其他细胞质内容物输送至溶酶体进行降解[10]㊂长期以来,自噬被认为是一种细胞适应性和保护性生物过程,可限制脓毒症中的细胞损伤和凋亡㊂但自噬的益处是有限的,在脓毒症早期,自噬通过防止免疫细胞死亡㊁维持促炎细胞因子和抗炎细胞因子产生之间的稳态以及消除微生物感染来保护宿主㊂但在严重脓毒症条件下,自噬能力与疾病的严重程度成比例下降㊂最近相关研究发现,循环线粒体D N A(m i t o c h o n d r i a l D N A,m t D N A)水平与脓毒症和A R D S的严重程度和预后密切相关,通过触发干扰素基因刺激因子(s t i m u l a t o r o f i n t e r f e r o n g e n e s,S T I N G)途径(一种细胞内D N A传感模式识别受体)在细胞损伤和致死性脓毒症的机制中发挥基础作用,引发炎症风暴并扰乱自噬,从而导致远端器官损伤[11-12]㊂S T I N G途径激活是一把双刃剑,S T I N G诱导自噬消除细胞内微生物和亚细胞细胞器的机制,但S T I N G信号的过度激活或S T I N G中的功能获得突变已被证明会导致脓毒症,也会导致组织炎症和破坏㊂m t D N A进入细胞质,在细胞质中激活c G A S-S T I N G,过量S T I N G激活后,自噬通量减弱,出现过度的全身炎症反应,总之循环m t D N A通过激活S T I N G途径和损害自噬来增强A L I/A R D S[13]㊂1.2.2凋亡除了自噬,程序性细胞死亡在脓毒症诱导的A L I/A R D S中也起着重要作用㊂此前,细胞凋亡被认为是非炎症性的,被认为是程序性细胞死亡的唯一形式㊂最近,报道了其他形式的程序性细胞死亡,包括坏死性凋亡及焦下垂,两者都是促炎的㊂特别重要的两大类细胞死亡是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(c y s t e i n y la s p a r t a t es p e c i f i c p r o t e i n a s e,c a s p a s e)依赖性和c a s p a s e非依赖性机制,c a s p a s e依赖性途径可导致细胞凋亡或更具炎症性的细胞死亡,称为焦下垂[3]㊂巨噬细胞是发生焦下垂的主要细胞,在细菌感染的情况下,中性粒细胞的凋亡往往会延迟,而这些细胞会发生N E T o s i s(中性粒细胞的炎性细胞死亡方式),中性粒细胞经历N E T o s i s以产生大量N E T s,这些N E T s对上皮细胞具有直接细胞毒性,并被肺泡巨噬细胞吞噬,导致肺泡巨噬细胞中c a s p a s e-1依赖性焦脱,随后释放大量细胞因子和更多中性粒细胞浸润㊂总结来看,中性粒细胞衍生的N E T s可能加剧肺泡巨噬细胞焦脱,另一方面,肺泡巨噬细胞焦脱可能导致N E T形成后中性粒细胞的募集,故N E T的形成和巨噬细胞焦下垂可能构成一个恶性循环,加剧细胞因子风暴和肺损伤[14]㊂除了调节凋亡和焦下垂的c a s p a s e 依赖性分子机制外,还存在c a s p a s e非依赖性程序性细胞死亡机制㊂受体相互作用蛋白激酶1 (p r o t e i nk i n a s e1,R I P K1)和蛋白激酶3(p r o t e i n k i n a s e3,R I P K3)是程序性坏死的中心,也称为坏死,通过R I P K1-R I P K3激酶复合物途径的激活来调节㊂R I P K1和R I P K3促进混合谱系激酶结构域样蛋白的后续磷酸化激活坏死,跨膜孔形成㊁细胞内容物释放,从而扩大炎症反应[15]㊂1.3免疫抑制与免疫麻痹脓毒症诱导的免疫抑制源于先天性和后天性免疫紊乱,其特征是抗炎细胞因子的释放㊁免疫细胞的死亡㊁T细胞耗竭和免疫调节细胞的过度产生[16]㊂因此,在脓毒症引起的细胞因子风暴消退之后,免疫抑制可能是导致继发感染和多器官功能障碍综合征的关键因素㊂在全身炎症反应的早期阶段,如果免疫系统迅速清除病原体,免疫平衡可以迅速恢复㊂如果病原体没有及时清除,将导致免疫调节失衡㊂在这种情况下,患者容易发生继发性感染,导致长期免疫抑制㊁免疫崩溃,甚至身体残疾,也称为持续性炎症-免疫抑制-分解代谢综合征㊂免疫抑制在很大程度上可归因于各种免疫细胞类型的功能障碍和多种信号通路的激活㊂脓毒症状态下,先天免疫细胞功能和数量发生了改变㊂中性粒细胞趋化性降低㊁迁移受损和氧化爆发减少,从而导致致病因子清除功能受损㊂其次由于促炎细胞因子的产生减少以及内毒素激发时释放抗炎介质的能力增强导致单核细胞的反应性降低㊁吞㊃804㊃河北医科大学学报第45卷第4期噬能力严重受损,巡逻㊁趋化及抗原呈递能力也发生显著改变[17]㊂同时,巨噬细胞在脓毒症的发展过程中向免疫抑制表型进行重新编程,这也增强了脓毒症诱导的免疫抑制㊂再者是树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s,D C),被认为是最有效的抗原呈递细胞(a n t i g e n p r e s e n t i n g c e l l s,A P C),由于脓毒症诱导的细胞凋亡,不论是浆细胞还是髓系D C计数均减少,且伴功能丧失,表现为细胞因子分泌减少和抗原依赖性反应减弱,以及其激活T细胞反应的能力降低,且有诱导T细胞耗竭的倾向[18]㊂最后是自然杀伤(n a t u r a l k i l l e r,N K)细胞,在脓毒症发生过程中,由于内毒素耐受,N K细胞产生的细胞因子大大减少,此外,其细胞毒性活性显著受损㊁计数也减少㊂适应性免疫也同时发生着变化,首先T淋巴细胞除了计数减少外,表型和功能状态的主缺陷导致严重的免疫抑制㊂特别是C D4+T淋巴细胞计数显著下降㊁增殖能力降低㊁产生效应细胞因子的能力降低,以及抑制T细胞反应的各种共抑制受体表达上调[19]㊂而幼稚和记忆性C D8+T细胞表现出严重的衰竭,对新出现的抗原缺乏反应㊂其次影响非常规T细胞亚群(尤其是T h17亚群),导致T h17相关细胞因子分泌显著减少,T h17和调节性T细胞(r e g u l a t o r y Tc e l l s,T r e g s)平衡失调㊂B淋巴细胞能够调节先天免疫和诱导细胞因子,并作为A P C发挥作用㊂但在脓毒症过程中,由于细胞凋亡增加和T淋巴细胞缺乏,B细胞计数也明显下降,因为T 细胞的变化会损害B细胞依赖T淋巴细胞的外周成熟,并导致其功能丧失,使幼稚B细胞消耗也显著增加,这意味着B淋巴细胞无法建立有效的适应性免疫应答[20]㊂而免疫球蛋白作为B细胞的主要效应物,其水平也会大大降低,最终出现免疫抑制㊂此外,人类白细胞抗原D R(h u m a n l e u k o c y t e a n t i g e nD R,H L A-D R)的表达减少和免疫检查点分子的表达增加[如程序性细胞死亡1(p r o g r a mm e d c e l l d e a t h,P D-1)㊁T细胞免疫球蛋白和含黏蛋白结构域的蛋白3(p r o t e i n-3w i t h m u c i nd o m a i n,T I M-3)以及B和T淋巴细胞衰减器(Ba n dTl y m p h o c y t e a t t e n u a t o r s,B T L A)]进一步加重免疫抑制[16]㊂2脓毒症相关性A L I/A R D S的干预治疗2.1上皮和内皮的修复2.1.1上皮的修复在肺泡区域,薄的Ⅰ型细胞(a l v e o l a r t y p eⅠ,A T-Ⅰ)与内皮细胞紧密贴靠以进行有效的气体交换,同时存在产生肺表面活性物质蛋白的立方形Ⅱ型细胞(a l v e o l a rt y p eⅡ,A T-Ⅱ)㊂肺上皮通常通过许多结构蛋白(包括紧密连接蛋白和局灶性黏附蛋白)的相互作用来维持不可渗透的网络,在稳态期间处于静止状态,周转率非常低㊂然而,当发生损伤时,上皮细胞可以产生强大的反应,许多细胞重新进入细胞周期以分裂和分化或去分化㊂在脓毒症诱导的A L I/A R D S期间,解决A L I/A R D S的第一步是重建功能性肺泡毛细血管屏障㊂肺上皮内有3种具有祖细胞潜力的细胞,包括基底细胞㊁分泌细胞和A T-Ⅱ细胞㊂A T-Ⅱ细胞作为祖细胞可通过增殖分化形成A T-Ⅰ细胞,其增殖受W n t-β-C a t e n i n诱导,依靠F G F10-F G F R2B信号维持,可以在肺损伤后产生基底细胞,并通过支气管上皮干细胞促进肺泡上皮细胞(a l v e o l a r e p i t h e l i a l c e l l s,A E C)的再生[21]㊂其次H i p p o-Y A P 信号通路通过磷酸化负调节其下游效应物Y A P的转录活性,磷酸化的Y A P在维持细胞增殖及凋亡稳态中起重要作用,且可调节A T-Ⅱ细胞的增殖并参与A T-Ⅱ向A T-Ⅰ分化㊂表面活性C蛋白是肺的重要表面活性成分,已被发现在肺修复过程中通过减少J A K2/S T A T3的活化来抑制炎症并促进肺再生㊂J A K2-S T A T3通路除了使炎症扩散外,另一方面可以促进A T-Ⅱ细胞的增殖和分化,来促进受损肺的修复和再生,以抑制A L I/A R D S的进展[22]㊂在组织修复中影响上皮细胞的主要介质是生长因子,包括表皮生长因子(e p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r, E G F)㊁胰岛素生长因子(i n s u l i n g r o w t hf a c t o r, I G F)㊁血管内皮生长因子(v a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)和转化生长因子(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r,T G F)㊂表皮生长因子㊁表皮生长因子受体(e p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r,E G F R)和上皮细胞增殖/修复之间的联系已得到充分证实,损伤后上皮细胞中E G F R增加,并与上皮细胞增殖增加相关㊂在脂多糖诱导的肺损伤小鼠模型中发现肺泡上皮通过T G F-β增加肺泡巨噬细胞I G F-1的产生,导致白细胞介素1β(i n t e r l e u k i n-1β,I L-1β)㊁T N F和单核细胞趋化蛋白1(m o n o c y t e c h e m o t a c t i c p r o t e i n-1,M C P-1)产生减少,并促进凋亡细胞的上皮吞噬作用,以促进炎症的解决,加速炎症损伤的修复[23]㊂目前药物治疗研究也有新进展,褪黑素是松果体分泌的主要激素之一,可以通过去乙酰化酶3(s i r t u i n3,S I R T3)依赖性的超氧化物歧化酶2(s u p e r o x i d ed i s m u t a s e2, S O D2)脱乙酰化来维持肺上皮细胞的线粒体质量,最终减轻脓毒症引起的损伤㊁炎症㊁氧化应激和细胞凋亡[24]㊂辛伐他汀通过上调B c l-x L和s u r v i v i n/㊃904㊃河北医科大学学报第45卷第4期N K B/p65信号通路,抑制细胞色素C和c a s p a s e-3介导的肺泡上皮细胞凋亡,提高上皮细胞的存活率[25]㊂腺苷是细胞应激后产生的一种核苷,是一种内源性抗炎介质,细胞外腺苷的水平可以被平衡核苷转运蛋白(e q u i l i b r a t i v en u c l e o s i d et r a n s p o r t e r s, E N T s)耗尽,但E N T1/E N T2抑制剂双嘧达莫通过腺苷受体a2b(a d e n o s i n e r e c e p t o r a2b,A d o r a2b)抑制腺苷再摄取,从而增强腺苷信号,A d o r a2b反过来阻止钙蛋白酶活性并保持上皮完整性㊂A D O R A2B 激动剂B A Y60-6583可促进屏障功能㊁减少血管渗漏㊁防止炎症和中性粒细胞浸润[26]㊂在近期研究中发现莲花清瘟可增强B淋巴细胞瘤2(B l y m p h o b l a s t o m a-2,B c l-2)蛋白的表达,降低B淋巴细胞瘤2相关X(Bl y m p h o b l a s t o m a-2-a s s o c i a t e d X,B a x)㊁c a s p a s e-9和c a s p a s e-3的表达,阻断细胞色素C的释放,可提高细胞活力,降低R O S生成,减少细胞凋亡㊂莲花清瘟和p53s i R N A治疗比单纯用莲花清温治疗更有效,其可抑制p53介导的肺泡上皮细胞凋亡,从而减轻脓毒症诱导的A L I/A R D S[27]㊂2.1.2内皮的修复肺内皮细胞(e n d o t h e l i a l c e l l,E C)紧密连接由跨膜蛋白组成,包括c l a u d i n s㊁o c c l u d i n s和连接黏附分子,这些跨膜蛋白与细胞质蛋白[包括闭合带(z o n u l a o c c l u d e n s,Z O)]相关㊂在脓毒症诱导的A L I/A R D S期间,肺E C通透性增加,导致细胞㊁富含蛋白质的液体和炎性信号分子向周围肺实质和肺泡的转运增加,故修复肺内皮是A L I治疗过程中必需的㊂最近的一项研究发现,抗精神病药物氟哌啶醇不仅可诱导的脑E C s中c l a u d i n-5的表达增加,还增加了肺E Cc l a u d i n-5的表达并增强了与A L I相关的E C屏障完整性㊂还观察到另外2种紧密连接蛋白的上调,即闭塞素和Z O-1,此外,其还可诱导糖原合成酶激酶3β(G l y c o g e ns y n t h e t a s ek i n a s e-3β,G S K-3β)(一种丝氨酸/苏氨酸激酶)的激活,并使AM P依赖的蛋白激酶(a d e n o s i n e5'-m o n o p h o s p h a t e-a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e,AM P K)失活,从而抑制炎症反应[28]㊂血管内皮细胞连接的稳定性是由产生张力的肌动蛋白细丝及产生拉力的肌动蛋白应力纤维共同决定的,二者在生理状态下保持着动态平衡㊂内皮通透性在肺损伤期间通过刺激肌动蛋白-肌球蛋白细胞骨架和以R h o依赖性方式形成应力纤维而发展㊂通过抑制R h o途径激活来减少应力纤维形成,导致R a p1G T P a s e的代偿激活㊂而R a p1的激活可导致黏附连接和屏障完整性的恢复㊂羟基-3-甲基戊二酰基-C o A(h y d r o x y-3-m e t h y l g l u t a r y l-c o A,HMG-C o A)还原酶抑制剂(即他汀类)除了可提高肺泡上皮细胞的存活率,也可保护内皮屏障,通过HMG-C o A还原酶和甲羟戊酸途径,以及随后阻断参与多种细胞过程(如凋亡或细胞存活)的下游底物的激活[29]㊂此前的一项研究表明,辛伐他汀还可通过抑制B a x㊁c a s p a s e-3和T o l l样受体4/N F-κB 信号通路,改善了内皮通透性,减轻了脓毒症诱导的A L I㊁氧化应激和细胞凋亡[25]㊂最近的一项研究表明,普伐他汀通过调节小窝蛋白1/内皮型一氧化氮合酶(e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e,e N O S)信号通路,改善脓毒症诱导的A L I,改善肺泡内皮屏障,并抑制肺实质细胞凋亡㊂P2Y12受体在炎症反应中起重要作用,而其抑制剂(替格瑞洛或氯吡格雷)使N O水平和e N O S磷酸化水平升高,e N O S表达增加和N O含量增加可下调N F-κB表达,对N F-κB/IκB-α信号通路具有抑制作用,且替格瑞洛或氯吡格雷治疗后血管内皮钙黏蛋白㊁Z O-1㊁C l a u d i n5和O c c l u d i n表达增加,从而降低炎症反应,促进迁移,改善内皮细胞功能和通透性[30]㊂2.2肺泡液的清除和炎症的解除一旦一个个紧密的屏障被重建,下一步就是清除肺泡和间质间隙中的炎性细胞㊁碎片和水肿液㊂肺泡液体清除(a l v e o l a r f l u i dc l e a r a n c e,A F C)对于保持肺泡空间相对干燥,确保有效的气体交换至关重要㊂A F C由载体N a+转运介导,依赖于肺上皮细胞顶膜和基底外侧膜中离子通道的主动转运清除,N a+摄取主要通过顶部,A T1/2细胞中表达的上皮钠通道(e p i t h e l i a l s o d i u mc h a n n e l,E N a C)和N a+通过基底外侧N a+-K+-A T P酶释放到间质空间㊂E N a C在其天然构型中由α㊁β和γ3个亚基组成,并控制着经心尖N a+转运的总体速率,对N a+的吸收是A F C 的关键驱动力,故对肺水肿的清除起关键作用[31]㊂A F C在A L I/A R D S患者中受损,由不同的细胞类型和几类主调节器共同协调解决和修复,其中包括常驻和募集的肺泡巨噬细胞和T r e g s等细胞,这些细胞和其他细胞通过直接的细胞-细胞相互作用和分泌介质的释放发挥作用㊂近期研究发现,T N F在其结构中含有一个凝集素样结构域(由17个残基T I P肽模拟),代表肺泡毛细血管屏障保护的生理介质,在静水压和渗透性肺水肿动物模型中增加A F C,T I P肽与α亚基结合后,直接激活E N a C,在A L I/A R D S中可保护肺功能[32]㊂炎症细胞及碎片解除也很重要,有效的炎症解决不仅是指炎症反应的终止,组织完整性的恢复也是至关重要的㊂解决㊃014㊃河北医科大学学报第45卷第4期。

在远端气道，MUC5AC和MUC5B均由上皮表面的分泌细胞（Club细胞）产生［1］。

MUC5AC和MUC5B在维持健康的气道上皮细胞中具有不同的作用。

MUC5B是健康人类气道中的主要黏蛋白。

动物研究［6］表明，Muc5b对黏液纤毛清除功能（mucociliary clearance， MCC）和通过控制细菌感染和减轻炎症来维持气道健康至关重要。

在小鼠模型［6， 8］中muc5b基因缺失会导致气道金黄色葡萄球菌感染、黏液运输受损以及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞聚集。

相比之下，MUC5AC 在健康气道中的表达较低，但在人体应对病毒感染时可表达上调，充当病毒受体的诱饵，在炎症反应中发挥重要作用［1］。

2 MUC5AC、MUC5B在黏液阻塞性肺疾病发生发展中的作用机制2.1　MUC5AC、MUC5B在COPD发生发展中的作用机制　COPD是一种以气流持续受限为特征的气道阻塞性疾病，其发病机制主要包括气道炎症、氧化应激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、肺气肿和气道黏液分泌障碍［9］。

黏液产生过多是COPD的主要标志，并与肺功能下降及临床预后不良相关［10］。

MUC5AC和MUC5B是与COPD发病相关的主要黏蛋白［11］。

研究［11］发现，COPD患者痰液MUC5AC、MUC5B水平均升高，MUC5AC与MUC5B的比率增加，且这种增加同COPD严重程度及FEV1降低相关［1］。

因此，黏蛋白成分的改变可能在COPD发病机制中起重要作用。

传统研究认为COPD的黏液表型是由MUC5AC 驱动的，然而近年来的一系列研究表明，MUC5B在COPD的黏液表型中也发挥重要作用。

MUC5B是COPD患者痰液中的主要聚合黏蛋白，对呼吸道先天免疫和MCC至关重要。

降低MUC5B水平可能导致黏液阻塞气道、MCC损伤和增加感染风险［12］。

进一步研究证明，MUC5B可以促进COPD小鼠模型气道上皮细胞向杯状细胞分化、黏液产生以及炎症反应，并且MUC5B是通过干扰信号转导和转录激活因子6（Signal transducers and activators of transcrip⁃tion，STAT6）-上皮特异性ETS转录因子（SAM pointed domain-containing ETS transcription factor，SPDEF）通路或巨噬细胞的功能发挥作用的，而叉头转录因子A2（FoxA2）在该通路中充当负调节剂。

Notch信号通路在急性肺损伤中的作用高洁;曾林祥【摘要】Notch信号通路在进化上非常保守,主要由Notch受体、配体及核内效应分子组成,其广泛参与调控细胞的增殖、分化及凋亡过程.近年研究表明,Notch信号通路参与急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(acute lung injury/acute respiratory distress syndrome,ALI/ARDS)的发生、发展,特异性阻断或激活这一途径可以影响ALI/ARDS的进展,该文就Notch 信号通路在ALI/ARDS中作用的研究进展做一综述.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2014(030)005【总页数】3页(P544-546)【关键词】急性肺损伤;Notch信号;促炎性因子;肺泡Ⅱ型上皮细胞;高氧;文献综述【作者】高洁;曾林祥【作者单位】南昌大学第二附属医院呼吸内科,南昌330006;南昌大学第二附属医院呼吸内科,南昌330006【正文语种】中文【中图分类】R563急性肺损伤(acute lung injury, ALI)及其严重形式急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是以急性起病、肺部炎症、血管通透性增加导致肺水肿以及难以纠正的低氧血症为特点的常见危重症，其病死率极高。

2005年流行病学调查显示，ALI/ARDS每年的发病率分别为79/10万和59/10万[1]，严重威胁重症患者的生命并降低其生存质量。

近年研究表明，Notch信号通路与ALI/ARDS的发生、发展有密切关系，阻断Notch信号可以延缓ALI/ARDS的进展。

Notch信号通路在进化上相当保守，属于单次跨膜蛋白家族，广泛存在于脊椎动物和无脊椎动物中，在决定细胞命运的过程中起重要作用。

哺乳动物中Notch信号由4个同源受体(Notch1～4)、5个同源配体(Delta样配体Dll-1、Dll-3和Dll-4，Serrate样配体Jagged-1和Jagged-2)及CSL-DNA结合蛋白[CBF-1/RBP-Jk、Su(H)、Lag-1]组成[2]。