第三节 钠、钾离子通道阻滞剂 PPT

CH3O
CH2 CH H
HN H
OH
N 奎宁 Quinine
(-)8S:9R
• 非对映异构体 • 差向异构体 • 旋光方向相反
• 光学异构体
• 几何异构体 ×
• 同分异构体
理化性质
碱性：二元碱，N1﹥N1’
绿奎宁反应
– 本品水溶液 Br2水 氨水翠绿色
– 灵敏，1／20000 的稀溶液仍呈显著的绿色 呈不同的盐
（一） Ia类钠通道阻滞剂
• 硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate
• （9S）-6′-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合 物（(9S)-6′-Methoxycinchonan-9-ol sulfate
dihydrate）。
• 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱
5
• 含4个手性碳（H3S7,46S,84 R,93SH),药用品为右旋体
– 硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、 葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点）
– 含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧 光
体内代谢
CH2 CH 3 H
CH3O
6'
7'
24
7
5
HN
HO
1
8
6
5'
9H
4' 3'
2'
8'
N
1'
CH3O
6'
7'
CH2 CH 3 H
HO 2 4
7
5
HN
HO
1
8
6
5'
9H
4' 3'
8'
N 2'

（一） Ia类钠通道阻滞剂
硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5
O
64Leabharlann H7HO，
6
9
，
4
8
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
喹尼丁结构特点
喹核碱环
羟甲基
甲氧基
O
6,
5
64
HO
H
7
N
H
3
9
,
4
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
硫酸喹尼丁应用
心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动
（二） Ib类钠通道阻滞剂
盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride
原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有 抗心律失常作用
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过 速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引 起者）
似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
O
I
O
H
O
N
I
临床用途及主要副作用
广普抗心律失常药，用于其它药物无效 的严重心律失常。
久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能 紊乱等副作用。
合成路线
O 1. (CH3CH2CH2CO)2O, H3PO3
O
2. H2NNH2. H2O ，KOH
I2, KIO3 CH3CH2OH
O
Cl
N
I
KOH, ClCH2CH2Cl

固态的Amiodarone盐酸盐稳定
有利克服Ⅲ型药的致心律失常副作用
使其传导速度减慢，延长有效不应期
钠、钾离子通道药物的作用和分类
对心肌自律性及传导性有强的抑制作用
在消除冲动形成及传导异常上均有作用
体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内
对心肌自律性及传导性有强的抑制作用
利多卡因 妥卡胺
广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道
明显延长有效不应期
在消除冲动形成及传导异常上均有作用
– 消除室性早博的效率很强
醋酸氟卡尼
Flecainide Acetate
作用
广谱抗心律失常药
– 有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用
用于 抑制和控制 室和室上心律失常
对房性心律过速也有效
评价
从局麻药发展而来
在目前已知的抗心律失常药物中Flecainide
Another one of his
fool ideas. He‘s a
crackpot!
Death from
agranulocytosis! It’s
poison. I wouldn’t give
it to a dog!
Used carefully in
selected cases. It is the
best therapy for G.
disease.
二、钾通道阻滞剂
延长心肌细胞动作电位时程
– 延长有效不应期
– 但不影响传导及最大除极速率，并能够使传
导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍
处于不应期
使心律失常消失，恢复窦性心律（Ⅲ）
延长动作电位时程药物
复极化抑制药
钾离子通道
广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离

NO在体内的合成及作用
? 一氧化氮合酶存在于血管内皮细胞中 ? 在一定条件下，如乙酰胆碱作用下，将L-
精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸。 ? NO也称为内皮舒张因子（EDRF） ? 有效扩张血管（静脉血管）降低血压
NO供体药作用机制
鸟苷酸环化酶
NO
NO供体
GTP
cGMP 激活
cGMP 蛋白激酶
肌凝蛋白
胺碘酮的发现
? 1960，s 临床上用于治疗心绞痛
? 发现它对钾通道有阻滞作用 ? 对钠、钙通道有一定阻滞作用 ? 对α、β受体有非竟争性阻滞作用
? 1970，s 作为抗心律失常药正式用于临床
? 具有广谱抗心律失常作用 ? 可用于其他药物治疗无效的严重心律失常
吸收与代谢特点
? 本品口服吸收慢，一周左右才起效 ? 半衰期长达 9.33~4天4 ? 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 ? 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有
其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸异山梨酯
单硝酸异山梨醇
isosorbide dinitrate isosorbide mononitrate
? 硝酸异山梨酯口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠 道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌下含服，10min 起效，持效约1h。
? 进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有
? 窦性心动过缓如心率不低于每分种 50次，无症状 者，无需治疗。
1.1 Ia类钠通道阻滞剂—硫酸奎尼丁
羟甲基
CH 3 O
HO 9 H
4 3H
N
8
奎核碱环
H 2 SO 4 2 H 2 O
喹啉环
N
2
(9S)-6'-甲氧基-脱氧辛可宁 -9-醇

因和妥卡因，三者都是兼有局部麻醉作用 和抗心律失常作用。
美西律
利多卡因
• Ⅰc：抑制钠离子通道能力最强，如丙酮衍 生物普罗帕酮和苯甲酰胺衍生物氟卡尼， 两者均能有效地抑制心肌的自律性、传导 性，延长有效不应期，在消除折返传导和 冲动形成异常方面均有作用，亦属于广谱 抗心律失常药。
普罗帕酮
氟卡尼
钾通道阻滞剂
• Ⅰa：除抑制Na+内流外，还能抑制钾通 道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为
广谱抗心律失常药。常用的有生物碱奎尼
丁，与奎尼丁作用及用途相似的还有普鲁 卡因内流抑制较弱，只对普肯野 纤维起作用，属作用谱较窄的药，只用于
室性心律失常。常见的有美西律、利多卡
• 钠离子通道在维持细胞的兴奋性及正常生理功能上十分 重要，它是一些药物如局部麻醉药、抗心律失常药作用 的靶点。
• 钠离子通道的异常会导致一系列与神经、肌肉和心血管 相关的疾病，特别是癫痫、心律失常和持续性疼痛或者 无法感知痛觉等。
钠通道阻滞剂
• 钠通道阻滞剂主要是能抑制Na+内流，抑制心肌 细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长 有效不应期，因而具有很好的抗心律失常作用。 根据1971年Vaughan Williams对抗心律失常药的 分类方法，钠通道阻滞剂属于该分类中的I类抗 心律失常药，该类药物虽然都作用于钠通道，但 由于它们的通道阻滞选择性和通道阻滞特性不同， 又被分为 Ⅰa、 Ⅰb、 Ⅰc三种类型。
• 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时， K+外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦性 心律。能产生这种现象的钾通道阻滞剂又被称为 延长动作电位时程药或复极化抑制药。它是第III 类抗心律失常药。如苯丙二氢呋喃类化合物胺碘 酮。
胺碘酮

O
N
N
H
H2N
P ro c a in a m id e
钠钾通道阻滞剂优秀课件
IB：轻度阻滞钠通道，缩短复 极化，提高颤动阈值。
有美西律(Mexiletine)等。可 看成是氨基丙醇的醚类衍生物， 或苯氧乙胺类化合物。
钠钾通道阻滞剂优秀课件
CH3
O
NH2
CH3
M exiletin e
钠钾通道阻滞剂优秀课件
通常分成： I钠离子通道阻断剂，又分为 IA,
IB, IC； II b-受体阻滞剂
III 钾离子通道阻断剂: 钾通道阻 断药，对各种钾离子外流通道的抑制 作用。 IV 钙通道阻滞剂
钠钾通道阻滞剂优秀课件
3.1 钠离子阻滞剂 IA: 主要与心肌细胞膜上的钠通道蛋
白相结合，使钠通道狭窄或关闭，阻止 钠离子内流，又称膜稳定剂。
有奎尼丁(quinidine)，普鲁卡因胺 (procainamide)等。前者临床用于治疗 心房颤动，阵发性心动过速和早搏，为
(8R,9S)-(+)-构型。其(8S,9R)-构型被
称为奎宁。二氢奎尼丁也应用于临床。
钠钾通道阻滞剂优秀课件
MeO
H
HO N R
H H
R=vinyl, Quinidine R=Et, Dihydroquinidine
Ic类：普罗帕酮
钠钾通道阻滞剂优秀课件
3.3 钾通道拮抗剂 钾离子外流速度减慢，使心
率失常消失，恢复窦性心率。 如盐酸胺碘酮(Amiodarone)。
钠钾通道阻滞剂优秀课件
I
O
O
N Et I Et
O
Amiodarone
钠钾通道阻滞剂优秀课件

主要学习药物（代表药物）

盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride 胺碘达隆 乙胺碘呋酮
O . HCl I O O I N
盐酸胺碘酮化学名

化学名为（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨 基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐（(2Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl] methanone hydrochloride）。

谢谢！
（一） Ia类钠通道阻滞剂

硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5 6 4
H7
H
3 2
， O 6
H O
9 4
N
，8
1
H S O 2 4
2 H O 2
N ，
1
2
喹尼丁结构特点
喹 核 碱 环
5
羟 甲 基 甲 氧 基
I O N
盐酸胺碘酮理化性质

碘分解

加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
吸收与代谢特点

本品口服吸收慢，一周左右才起效 半衰期长达9.33~44天 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相 似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类



Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道， 延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心 律失常药 Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦 顷野纤维起作用，属窄普药，只用于室性心律 失常 Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心 肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消 除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦 属广普抗心律失常药

除去毒液：可用清水或氨水彻底冲洗，也可用1： 5000高锰酸钾溶液冲洗。
中和毒液：静脉注射单价或多价抗蛇毒血清。
局部对症治疗。冷敷，外用止痛药；给予皮质类 固醇和血容量扩充剂以治疗中毒性休克。用抗菌 素预防感染；注射破伤风抗毒素以防破伤风。
钠、钾离子通道阻滞剂的对比
钠通道阻滞剂
钾通道阻滞剂
心律失常治疗
窦性心律
人体右心房上有一个特殊的小结节，由特 殊的细胞构成，叫做窦房结。它可以自动 地、有节律地产生电流，电流按传导组织 的顺序传送到心脏的各个部位，从而引起 心肌细胞的收缩和舒张。人体正常的心跳 就是从这里发出的，这就是“心脏起搏 点”。窦房结每发生1次冲动，心脏就跳动 1次，在医学上称为“窦性心律”。所以， 心脏正常的跳动就应该是窦性心律。
美西律的合成路线
同类药物
利多卡因 妥卡胺 钠通道阻滞剂（Ib）
--治疗各种室性心律失常 局部麻醉药
--作用机制相似、作用部位不同
苯妥英
洋地黄中毒而致心律失常的首选药物 --抑制 出现的触发活动 --改善 伴发的传导阻滞
抗癫痫药物
1.3 Ic类钠通道阻滞剂
Байду номын сангаас
普罗帕酮
氟卡尼
均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延 长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成 异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。
第三节 钠、钾通道阻滞剂
Sodium & Potassium Channels Blockers
一、钠通道阻滞剂
钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道， 在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。
钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流，从 而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传 导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心 律失常作用。