第三节钠钾离子通道阻滞剂演示文稿

硝普钠 为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂， 作用迅速，5min起效。
体内代谢
在肝脏内代谢生成SIN-1 然后经碱催化与分子氧反应 自发释放出NO分子

主要学习内容
重点药物 --硝酸甘油 NO供体药物的作用机制


抗心律失常药分类
I类 钠通道阻滞剂 奎尼丁、利多卡因、普 鲁帕酮 II类 受体阻滞剂 普萘洛尔 III类 延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞 剂） 盐酸胺碘酮 IV类 钙阻滞剂 盐酸维拉帕米、地尔硫卓

局部麻醉药 抗心率失常药

钠离子通道
心肌细胞
钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类
• NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质， 可以有效地扩张血管（静脉血管），降低血压；
• NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分 子，为治疗心绞痛的主要药物。
心绞痛的治疗途径
心肌急剧的暂时性缺血、缺氧，是冠 心病的常见症状。 增加心肌供氧（主要） 减少心肌缺氧 扩张冠状动脉

硝酸甘油的作用机制

奎尼丁的代谢反应
2-羟基奎尼丁
O-去甲基奎尼丁
乙烯基氧化物
1.2 Ib类钠离子通道阻滞剂—盐酸美西律
• 1964年发现，原来为局部麻醉药物和抗惊厥药物， • 1972年发现其抗心律失常作用。 • 对心肌梗死后的心律失常有效，不良反应少。 • 药用外消旋体。 • 用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋 地黄中毒、心肌梗死、心脏手术所引起者）


1970s，作为抗心律失常药正式用于临床
具有广谱抗心律失常作用 可用于其他药物治疗无效的严重心律失常

吸收与代谢特点

（一） Ia类钠通道阻滞剂
硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5
O
64Leabharlann H7HO，
6
9
，
4
8
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
喹尼丁结构特点
喹核碱环
羟甲基
甲氧基
O
6,
5
64
HO
H
7
N
H
3
9
,
4
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
硫酸喹尼丁应用
心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动
（二） Ib类钠通道阻滞剂
盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride
原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有 抗心律失常作用
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过 速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引 起者）
似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
O
I
O
H
O
N
I
临床用途及主要副作用
广普抗心律失常药，用于其它药物无效 的严重心律失常。
久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能 紊乱等副作用。
合成路线
O 1. (CH3CH2CH2CO)2O, H3PO3
O
2. H2NNH2. H2O ，KOH
I2, KIO3 CH3CH2OH
O
Cl
N
I
KOH, ClCH2CH2Cl

管的专利权，完成了他的第一项重大发明 1867年他把产于德国北部的多孔的硅藻土与硝化甘油混
合制成了两种固体炸药 诺贝尔晚年患心脏病，又受风湿病的折磨。好像命运故
意跟这位大发明家开玩笑一样，他经常服用的扩张血管 的药物，就是与他一生事业休戚相关的硝化甘油
1. 硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸甘油 nitroglycerin
抗心律失常药分类
I类 钠通道阻滞剂 奎尼丁、利多卡因、普 鲁帕酮
II类 受体阻滞剂 普萘洛尔 III类 延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞
剂） 盐酸胺碘酮 IV类 钙阻滞剂 盐酸维拉帕米、地尔硫卓
局部麻醉药 抗心率失常药
钠离子通道
心肌细胞
钠通道阻滞剂(I类抗心律失常) 分类
进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸 异山梨酯，均有活性，且单硝酸异山梨酯无肝 脏首过效应，生物利用度达100%。
硝酸酯类药物的对比
2. 非硝酸酯类药物
吗多明 molsidomine
硝普钠 sodium nitroprusside
吗多明 具扩张血管作用；舌下给药后2～ 4min即可起效，持续有效时间为6～7 hr； 疗效可靠，首过效应较低；比硝酸甘油作用优 越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小 板聚集的作用，可预防血栓的形成。
硝酸异山梨酯 （消心痛）
丁四硝酯
isosorbide dinitrate
erythrityl tetranitrate
共同特点：经口腔黏膜吸收迅速，起效快， 抗心绞痛作用明显。
erythrityl tetranitrate作用时间较长；
isosorbide dinitrate为二硝酸酯，脂溶性大， 易透过血脑屏障，有头痛的不良作用。

固态的Amiodarone盐酸盐稳定
有利克服Ⅲ型药的致心律失常副作用
使其传导速度减慢，延长有效不应期
钠、钾离子通道药物的作用和分类
对心肌自律性及传导性有强的抑制作用
在消除冲动形成及传导异常上均有作用
体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内
对心肌自律性及传导性有强的抑制作用
利多卡因 妥卡胺
广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道
明显延长有效不应期
在消除冲动形成及传导异常上均有作用
– 消除室性早博的效率很强
醋酸氟卡尼
Flecainide Acetate
作用
广谱抗心律失常药
– 有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用
用于 抑制和控制 室和室上心律失常
对房性心律过速也有效
评价
从局麻药发展而来
在目前已知的抗心律失常药物中Flecainide
Another one of his
fool ideas. He‘s a
crackpot!
Death from
agranulocytosis! It’s
poison. I wouldn’t give
it to a dog!
Used carefully in
selected cases. It is the
best therapy for G.
disease.
二、钾通道阻滞剂
延长心肌细胞动作电位时程
– 延长有效不应期
– 但不影响传导及最大除极速率，并能够使传
导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍
处于不应期
使心律失常消失，恢复窦性心律（Ⅲ）
延长动作电位时程药物
复极化抑制药
钾离子通道
广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离

钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯）、Ba++阻滞钾通道后，能 致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用 如蝎毒、蛇毒、蜂毒
心肌细胞膜上钾通道作用
属电压敏感性钾通道 心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新
的静息电位 被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长
钾通道阻滞剂的作用
钠，钾通道阻滞剂
Sodium and Potassium Channels Blockers
一、钠通道阻滞剂
抑制Na+内流,作用：1）提高膜兴奋的阈值 2）延长不应期
又称膜稳定剂
（Membrane-Depressen Drugs）
主要用于抗心律失常
属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的Ⅰ 类抗心律失常药
（二）盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride
原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有抗心律 失常作用
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或 洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）
O
NH2 HC l
二、钾通道阻滞剂
广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类 多，有几十种亚型
作用于离子通道的药物
钠通道阻断剂 钾通道阻断剂 钙通道阻断剂
学习要求
抗心律失常药的分类 重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮 美西律的合成路线 钠通道阻滞剂、钾通道阻滞剂
1970s作为抗心律失常药正式用于临床 具有广谱抗心律失常作用 可用于其它药物治疗无效的严重心律失常
化学命名
（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧 基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐
理化性质

NO在体内的合成及作用
? 一氧化氮合酶存在于血管内皮细胞中 ? 在一定条件下，如乙酰胆碱作用下，将L-
精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸。 ? NO也称为内皮舒张因子（EDRF） ? 有效扩张血管（静脉血管）降低血压
NO供体药作用机制
鸟苷酸环化酶
NO
NO供体
GTP
cGMP 激活
cGMP 蛋白激酶
肌凝蛋白
胺碘酮的发现
? 1960，s 临床上用于治疗心绞痛
? 发现它对钾通道有阻滞作用 ? 对钠、钙通道有一定阻滞作用 ? 对α、β受体有非竟争性阻滞作用
? 1970，s 作为抗心律失常药正式用于临床
? 具有广谱抗心律失常作用 ? 可用于其他药物治疗无效的严重心律失常
吸收与代谢特点
? 本品口服吸收慢，一周左右才起效 ? 半衰期长达 9.33~4天4 ? 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 ? 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有
其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸异山梨酯
单硝酸异山梨醇
isosorbide dinitrate isosorbide mononitrate
? 硝酸异山梨酯口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠 道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌下含服，10min 起效，持效约1h。
? 进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有
? 窦性心动过缓如心率不低于每分种 50次，无症状 者，无需治疗。
1.1 Ia类钠通道阻滞剂—硫酸奎尼丁
羟甲基
CH 3 O
HO 9 H
4 3H
N
8
奎核碱环
H 2 SO 4 2 H 2 O
喹啉环
N
2
(9S)-6'-甲氧基-脱氧辛可宁 -9-醇

因和妥卡因，三者都是兼有局部麻醉作用 和抗心律失常作用。
美西律
利多卡因
• Ⅰc：抑制钠离子通道能力最强，如丙酮衍 生物普罗帕酮和苯甲酰胺衍生物氟卡尼， 两者均能有效地抑制心肌的自律性、传导 性，延长有效不应期，在消除折返传导和 冲动形成异常方面均有作用，亦属于广谱 抗心律失常药。
普罗帕酮
氟卡尼
钾通道阻滞剂
• Ⅰa：除抑制Na+内流外，还能抑制钾通 道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为
广谱抗心律失常药。常用的有生物碱奎尼
丁，与奎尼丁作用及用途相似的还有普鲁 卡因内流抑制较弱，只对普肯野 纤维起作用，属作用谱较窄的药，只用于
室性心律失常。常见的有美西律、利多卡
• 钠离子通道在维持细胞的兴奋性及正常生理功能上十分 重要，它是一些药物如局部麻醉药、抗心律失常药作用 的靶点。
• 钠离子通道的异常会导致一系列与神经、肌肉和心血管 相关的疾病，特别是癫痫、心律失常和持续性疼痛或者 无法感知痛觉等。
钠通道阻滞剂
• 钠通道阻滞剂主要是能抑制Na+内流，抑制心肌 细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长 有效不应期，因而具有很好的抗心律失常作用。 根据1971年Vaughan Williams对抗心律失常药的 分类方法，钠通道阻滞剂属于该分类中的I类抗 心律失常药，该类药物虽然都作用于钠通道，但 由于它们的通道阻滞选择性和通道阻滞特性不同， 又被分为 Ⅰa、 Ⅰb、 Ⅰc三种类型。
• 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时， K+外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦性 心律。能产生这种现象的钾通道阻滞剂又被称为 延长动作电位时程药或复极化抑制药。它是第III 类抗心律失常药。如苯丙二氢呋喃类化合物胺碘 酮。
胺碘酮

R
H +
N
O
3
+ H 2O
O
在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取 代）、烯类化合物（β消除）和醛（α-消除）。
第三十八页，共四十五页。
B. 鉴别反应
加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢 钾加热生成恶臭的丙烯醛气体
第三十九页，共四十五页。
硝酸甘油的生物转化和代谢
硝酸甘油 CO2
甘油二硝酸酯 甘油单硝酸酯
第二十一页，共四十五页。
胺碘酮的发现
1960s，临床上用于治疗心绞痛
发现它对钾通道有阻滞作用
对钠、钙通道有一定阻滞作用
对α、β受体有非竟争性阻滞作用
1970s，作为抗心律失常药正式用于临床
具有广谱抗心律失常作用
可用于其他药物治疗无效的严重心律失常
第二十二页，共四十五页。
吸收与代谢特点
和血容量扩充剂以治疗中毒性休克。用抗菌素预防感 染；注射破伤风抗毒素以防破伤风。
第十九页，共四十五页。
钠、钾离子通道阻滞剂的对比
钠通道阻滞剂
钾通道阻滞剂
心律失常治疗
心律失常治疗
抑制Na+内流
抑制心肌细胞AP振幅和频率
减慢传导
延长有效不应期
抑制K+外流
延长动作电位时程 复极化抑制
I 类 钠通道阻滞剂
cGMP 激活
cGMP蛋白激酶
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
血管松弛扩张
缓解心绞痛等疾病
• NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以 有效地扩张血管（静脉血管），降低血压；
• NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分子，为
治疗心绞痛的主要药物。

10
盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride
O
NH2 . HCl
1-(2’, 6’-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐 药用其外消旋体 原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有抗心律失常作用 用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速等）
11
合成
O H OH NaOH O OH Na2Cr2O7 H2SO4 O O
从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱
7
结构特点
喹啉环和奎核碱两部分组成 通过羟甲基相连 两个取代基 8 4个手性碳（3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5 4 H 7 HO N 9 8 12 H N 6 H 3
5 6 7 4 H OH 3 H N 1 2 9 8 H N
O
O
奎尼丁 quinidine (+)(3R, 4S, 8R, 9S)
3
抗心率失常药的分类 vaughan williams 对抗心律失常药的分类 I类：钠通道阻滞剂 Ia，Ib，Ic II类：β-受体拮抗剂 III III类：延长动作电位时程药物 IV类：钙拮抗剂 一、钠通道阻滞剂 抑制Na+内流,作用：1）提高膜兴奋的阈值 2）延长不应 期；又称膜稳定剂（Membrane-Depressen Drugs） 主要用于抗心律失常 属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的Ⅰ类抗心律失 常药
第三节 钾、钠通道阻滞剂 sodium and potassium channels blockers
学习要求
掌握硫酸奎尼丁的结构、名称、理化性质及临床应用。 熟悉抗心律失常药物的分类及各类药物的作用特点。 熟悉盐酸胺碘酮的结构、化学名及应用. 了解盐酸美西律、盐酸普罗帕酮的结构及应用。