当前位置：文档之家 › 第三节 钠、钾离子通道阻滞剂..

第三节 钠、钾离子通道阻滞剂..

  • 格式：ppt
  • 大小：1.29 MB
  • 文档页数：42

下载文档原格式

  / 42

合集下载

最新钠,钾通道阻滞剂

最新钠,钾通道阻滞剂

延长动作电位时程药（复极化抑制药） 属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的
Ⅲ类抗心律失常药
主要学习药物（代表药物）
盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride 胺碘达隆 乙胺碘呋酮
O
. HCl I
O
O
N
I
盐酸胺碘酮化学名
化学名为（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨 基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐（(2-
I2, KIO3 CH3CH2OH
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
O
Cl
N
I
KOH, ClCH2CH2Cl
O
OH
I
Cl
O O
AlCl3, ClCH2CH2Cl
O
I
O
O
N
I
学习要求
重点药物：硫酸喹尼丁，盐酸胺碘酮 各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特
点
谢谢！
结束语
谢谢大家聆听！！！
25
钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba++，阻滞钾通道 后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用 如蝎毒、蛇毒、蜂毒
心肌细胞膜上钾通道作用
属电压敏感性钾通道（延迟整流钾通道） 心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新
的静息电位 被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长
心肌细胞膜上钾通道作用
钠,钾通道阻滞剂
一、钠通道阻滞剂
抑制Na+内流 膜稳定剂
（Membrane-Depressen Drugs）
快通道阻滞剂
（二） Ib类钠通道阻滞剂
盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride
钠,钾通道阻滞剂

钠,钾通道阻滞剂


（一） Ia类钠通道阻滞剂
硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5
O
64Leabharlann H7HO，
6
9
，
4
8
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
喹尼丁结构特点
喹核碱环
羟甲基
甲氧基
O
6,
5
64
HO
H
7
N
H
3
9
,
4
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
硫酸喹尼丁应用
心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动
（二） Ib类钠通道阻滞剂
盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride
原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有 抗心律失常作用
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过 速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引 起者）
似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
O
I
O
H
O
N
I
临床用途及主要副作用
广普抗心律失常药，用于其它药物无效 的严重心律失常。
久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能 紊乱等副作用。
合成路线
O 1. (CH3CH2CH2CO)2O, H3PO3
O
2. H2NNH2. H2O ，KOH
I2, KIO3 CH3CH2OH
O
Cl
N
I
KOH, ClCH2CH2Cl
药物化学：第三节 钠,钾通道阻滞剂

药物化学：第三节 钠,钾通道阻滞剂

－加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯 腙沉淀
O
I O
O I
2，4－硝基苯肼
C2H5OH / HClO4 N
O2N
O
I
N
NH
O
N
I
NO2
盐酸胺碘酮理化性质
碘分解
加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
4、吸收与代谢特点
胺碘酮口服吸收慢，蛋白结合率高达95%，因此 起效极慢。一般在一周左右才出现作用，体内半衰 期平均25天，体内分布广泛，可蓄积在多种器官和 组织内。胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与 胺碘酮有类似药理作用。
O
O
N
I
1、盐酸胺碘酮化学名
化学名为（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨 基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐（(2Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl] methanone hydrochloride）。
，
6
9
，
4
8
N
1
2
H2SO4 2H2O
N，
1
2
奎尼丁是从金鸡纳树皮中分离的生物碱。
奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。 微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。奎 尼丁硫酸盐溶于水、沸水、乙醇、氯仿， 不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋 度不同， [α]D25+212°(95%乙醇)， [α]D25+260°(HCl)。1%的硫酸盐水溶液 的pH6.0~6.8。
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2propanamine hydrochloride
O
钠,钾通道阻滞剂-精品医学课件

钠,钾通道阻滞剂-精品医学课件

钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯）、Ba++阻滞钾通道后，能 致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用 如蝎毒、蛇毒、蜂毒
心肌细胞膜上钾通道作用
属电压敏感性钾通道 心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新
的静息电位 被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长
钾通道阻滞剂的作用
钠，钾通道阻滞剂
Sodium and Potassium Channels Blockers
一、钠通道阻滞剂
抑制Na+内流,作用：1）提高膜兴奋的阈值 2）延长不应期
又称膜稳定剂
（Membrane-Depressen Drugs）
主要用于抗心律失常
属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的Ⅰ 类抗心律失常药
（二）盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride
原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有抗心律 失常作用
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或 洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）
O
NH2 HC l
二、钾通道阻滞剂
广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类 多，有几十种亚型
作用于离子通道的药物
钠通道阻断剂 钾通道阻断剂 钙通道阻断剂
学习要求
抗心律失常药的分类 重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮 美西律的合成路线 钠通道阻滞剂、钾通道阻滞剂
1970s作为抗心律失常药正式用于临床 具有广谱抗心律失常作用 可用于其它药物治疗无效的严重心律失常
化学命名
（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧 基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐
理化性质
药物化学重点笔记(打印版)07

药物化学重点笔记(打印版)07

中枢神经系统药物第一节镇静催眠药5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮巴比妥类构效关系：1．丙二酰脲的衍生物，5位碳原子的总数在4-8，药物有适当的脂溶性，有利于药效发挥。

碳数超过8，具有惊厥作；2．引入亲脂基团，将C-2上的氧以硫代替，硫喷妥钠酸性降低，脂溶性增大，起效快、短。

3．在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性，起效快；两个氮上都引入甲基，产生惊厥。

苯巴比妥：5-乙基-5-苯基-2,4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮苯巴比妥的用法注意事项：1. 久用能成瘾2. 肝功能严重减退者慎用。

3. 注射剂用注射用水配成5-10％溶液，现配现用。

静注宜缓慢。

给药过程中应注意观察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制惊厥为宜。

结构与作用时间长短的关系：与5位上的取代基的氧化性质有关：•5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收，作用时间长•5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速,主要以代谢产物形式排出体外, 镇静、催眠作用时间短。

影响药效的另外两个因素1. 解离常数：以分子形式透过生物膜；以离子形式产生作用2. 脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小。

P = C0/C w一定的脂水分配系数：保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水：在体液中转运；溶于脂：透过细胞膜1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮酒石酸唑吡坦N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺.（半酒石酸盐）第二节抗癫痫药5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐5H-二苯并[ b,f ]氮杂卓-5-甲酰胺白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷卤加比(Halogabide)第三节抗精神失常药（强大的多巴胺受体阻滞剂）N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮普鲁卡因的衍生物：苯甲酰胺类：主要作用于多巴胺受体舒必利氯氮平（Clozapine）苯并二氮杂卓类非典型的抗精神病药广谱抗精神病药，作用强；临床用以治疗多种类型精神分裂症（锥体外系反应轻、对其它药物治疗无效的病人也可能有效）。

钠、钾通道阻滞剂

钠、钾通道阻滞剂

因和妥卡因，三者都是兼有局部麻醉作用 和抗心律失常作用。
美西律
利多卡因
• Ⅰc：抑制钠离子通道能力最强，如丙酮衍 生物普罗帕酮和苯甲酰胺衍生物氟卡尼， 两者均能有效地抑制心肌的自律性、传导 性，延长有效不应期，在消除折返传导和 冲动形成异常方面均有作用，亦属于广谱 抗心律失常药。
普罗帕酮
氟卡尼
钾通道阻滞剂
• Ⅰa：除抑制Na+内流外，还能抑制钾通 道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为
广谱抗心律失常药。常用的有生物碱奎尼
丁，与奎尼丁作用及用途相似的还有普鲁 卡因内流抑制较弱，只对普肯野 纤维起作用，属作用谱较窄的药，只用于
室性心律失常。常见的有美西律、利多卡
• 钠离子通道在维持细胞的兴奋性及正常生理功能上十分 重要，它是一些药物如局部麻醉药、抗心律失常药作用 的靶点。
• 钠离子通道的异常会导致一系列与神经、肌肉和心血管 相关的疾病，特别是癫痫、心律失常和持续性疼痛或者 无法感知痛觉等。
钠通道阻滞剂
• 钠通道阻滞剂主要是能抑制Na+内流，抑制心肌 细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长 有效不应期，因而具有很好的抗心律失常作用。 根据1971年Vaughan Williams对抗心律失常药的 分类方法，钠通道阻滞剂属于该分类中的I类抗 心律失常药，该类药物虽然都作用于钠通道，但 由于它们的通道阻滞选择性和通道阻滞特性不同， 又被分为 Ⅰa、 Ⅰb、 Ⅰc三种类型。
• 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时， K+外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦性 心律。能产生这种现象的钾通道阻滞剂又被称为 延长动作电位时程药或复极化抑制药。它是第III 类抗心律失常药。如苯丙二氢呋喃类化合物胺碘 酮。
胺碘酮
最新钠离子钾离子通道阻滞剂

最新钠离子钾离子通道阻滞剂


胺碘酮的发现
1960s，临床上用于治疗心绞痛
发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用 对α、β受体有非竟争性阻滞作用
1970s，作为抗心律失常药正式用于临床
具有广谱抗心律失常作用 可用于其他药物治疗无效的严重心律失常
吸收与代谢特点
本品口服吸收慢，一周左右才起效 半衰期长达9.33~44天 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有
美西律的合成路线
同类药物
利多卡因 妥卡胺 钠通道阻滞剂（Ib）
--治疗各种室性心律失常 局部麻醉药
--作用机制相似、作用部位不同
苯妥英
洋地黄中毒而致心律失常的首选药物 --抑制 出现的触发活动 --改善 伴发的传导阻滞
抗癫痫药物
1.3 Ic类钠通道阻滞剂
普罗帕酮
氟卡尼
均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延 长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成 异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。
NO在体内的合成及作用
一氧化氮合酶存在于血管内皮细胞中 在一定条件下，如乙酰胆碱作用下，将L-
精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸。 NO也称为内皮舒张因子（EDRF） 有效扩张血管（静脉血管）降低血压
NO供体药作用机制
鸟苷酸环化酶
NO
NO供体
GTP
cGMP 激活
cGMP蛋白激酶
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
钠离子钾离子通道阻滞剂
一、钠通道阻滞剂
钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道， 在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。
钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流，从 而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传 导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心 律失常作用。
第三节钠、钾通道阻滞剂

第三节钠、钾通道阻滞剂


Ic类：普罗帕酮
3.3 钾通道拮抗剂 钾离子外流速度减慢，使心
率失常消失，恢复窦性心率。 如盐酸胺碘酮(Amiodarone)。
I
O
O
N Et I Et
O
Amiodarone
第三节、钠、钾通道阻滞剂 与离子转运过程改变有关。 此类药主要通过影响心肌细胞 的钠离子，钾离子等转运，纠 正电生理异常而发挥作用。
通常分成： I钠离子通道阻断剂，又分为 IA,
IB, IC； II b-受体阻滞剂
III 钾离子通道阻断剂: 钾通道阻 断药，对各种钾离子外流通道的抑制 作用。 IV 钙通道阻滞剂
OH
H
MeO
N OH
HO
N
H
H
H
OH
N N
代谢过程主要是在几个部位发生羟基化。
O
N
N
Hቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
H2N
Procainamide
IB：轻度阻滞钠通道，缩短复 极化，提高颤动阈值。
有美西律(Mexiletine)等。可 看成是氨基丙醇的醚类衍生物， 或苯氧乙胺类化合物。
CH3
O CH3
NH2
Mexiletine
3.1 钠离子阻滞剂 IA: 主要与心肌细胞膜上的钠通道蛋
白相结合，使钠通道狭窄或关闭，阻止 钠离子内流，又称膜稳定剂。
有奎尼丁(quinidine)，普鲁卡因胺 (procainamide)等。前者临床用于治疗 心房颤动，阵发性心动过速和早搏，为
(8R,9S)-(+)-构型。其(8S,9R)-构型被
称为奎宁。二氢奎尼丁也应用于临床。
H
HO
NR
H
MeO
H
R= vinyl, Quinidine
  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
– 导致罕见的不能复苏的室性心动过速或纤维 性颤动
经大规模实验调查后发现
– Flecainide明显增加心肌梗死后病人的死亡 率
新药曲线
Gee. It’s wonderful. It’ simple, cheap, and cures magically!
Another one of his fool ideas. He‘s a crackpot!
（二）Ⅰb类钠通道阻滞剂
对Na+内流抑制作用较弱
– 只对浦顷野纤维作用
美西律
O NH2
窄谱药
– 用于室性心律失常
O
有类似的结构
利多卡因
N H
N
O
妥卡胺
N H
NH2
（三）Ⅰc类钠通道阻滞剂
抑制钠通道能力较强 抑制心肌的
自律性、传导性
O
O N H
延长有效不应期 消除折返传导和 冲动形成异常 广谱抗心律失常药
延长心肌细胞动作电位时程
– 延长有效不应期 – 但不影响传导及最大除极速率，并能够使传 导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍 处于不应期
使心律失常消失，恢复窦性心律（Ⅲ） 延长动作电位时程药物������ 复极化抑制药
钾离子通道
广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离 子通道 阻滞钾通道后，能致人死亡
醋酸氟卡尼
Flecainide Acetate
作用
广谱抗心律失常药
– 有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用
用于 抑制和控制 室和室上心律失常 对房性心律过速也有效
评价
从局麻药发展而来������ 在目前已知的抗心律失常药物中Flecainide 作用最强������ 临床上寄以厚望
毒副作用
有相当严重的致心律失常作用
第三节 钠、钾离子通道阻滞剂
Sodium and Potassium Channel Blockers
一、钠通道阻滞剂
膜稳定剂（Membrane-Depressant Drugs） 快通道阻滞剂（fast channel blocking agent）
钠通道阻滞剂的作用机制
主要是抑制Na+内流
– 抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度 – 使其传导速度减慢，延长有效不应期 – 具有良好的抗心律失常作用
– 作用机制相似、作用部位不同
O N H N
O N H NH2
苯妥英
洋地黄中毒而致心律失常的首选药物
– 抑制出现的触发活动 – 改善伴发的传导阻滞
抗癫痫药物
（三）Ⅰc类钠通道阻滞剂
具有强的钠通道抑制能力
– 对心肌自律性及传导性有强的抑制作用
明显延长有效不应期 在消除冲动形成及传导异常上均有作用
– 消除室性早博的效率很强
抗心律失常药分类
（Vaughan Williams）法
– Ⅰ类：钠通道阻滞剂
������ Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc
– Ⅱ类：β-肾上腺素受体阻滞剂 – Ⅲ类：Байду номын сангаас通道阻滞剂 – Ⅳ类：钙通道阻滞剂
（一） Ⅰa类钠通道阻滞剂
抑制Na+内流������ 抑制钾通道
– 延长所有心肌细胞的有效不应期
广谱抗心律失常药
吸收与代谢
口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白结合率高达 95% 起效极慢
– 一般在一周左右才出现作用
半衰期长9.33～44天 体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内
作用
电生理作用
– 延长心房肌，心室肌及传导系统的动作电位 时程和有效不应期
对α、β受体也有非竞争性阻断作用 对钠、钙通道均有一定阻滞作用
稳定性
固态的Amiodarone盐酸盐稳定
– 避光密闭贮藏，三年也不分解
水溶液则可发生不同程度的降解 有机溶液的稳定性比水溶液好
– 如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等
鉴别反应
羰基反应
– 2，4-二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀
碘
– 加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
主要代谢物
Deethylamiodarone具有相似的电生理活性
普罗帕酮
F F F O F F O N H H N
F
氟卡尼
盐酸美西律
结构与化学名
1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanaminehydrochloride
O
NH2
.HCl
结构特点
氨基乙醇的醚类化合物������ 苯氧乙胺类化合物衍生物������ 具手性碳
– 药用外消旋体
O
* NH2
.HCl
发现
局部麻醉药和抗惊厥药 1972年发现它有抗心律失常作用 属于Ⅰb抗心律失常药
O
NH2
.HCl
合成
骨架的合成
官能团的转化
理化性质-鉴别反应
烃胺结构—生物碱沉淀试剂
– 碘试液–成复盐↓
与四苯硼钠反应
– 成四苯硼烃胺盐↓
棕红色
白色
药代动力学
口服几乎100%吸收������ 主要在肝脏代谢
Death from agranulocytosis! It’s poison. I wouldn’t give it to a dog!
Used carefully in selected cases. It is the best therapy for G. disease.
二、钾通道阻滞剂
O O O O C Cl
1, (CH3CH2 CH2CO)2O, H3PO3 2, H2NNH2,H2O,KOH
O
AlCl3 , ClCH2CH2Cl
I2 ,KIO3 CH3CH2OH
O OH I I
Cl
N
O
KOH,ClCH2CH2 Cl
I O O I N
碘代反应
理化性质
稳定性������ 鉴别反应
– 无机物Cs+（铯），Ba2+ – 动物毒素������
• 如蝎毒、蛇毒、蜂毒
盐酸胺碘酮
结构和命名
（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基） 乙氧基]-3，5-二碘苯基] 甲酮盐酸盐
发现
天然产物 凯林（Khellin，呋喃并色酮）
– 具解痉和扩冠作用
结构改造得到
胺碘酮
合成
傅-克反应 还原反应
副反应
长期使用本品
– 皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着 – 甲状腺功能紊乱
大剂量用药
– 少数病例可发生低血压、心力衰竭等
胺碘酮的老药评价
纯Ⅲ型抗心律失常药的缺点
– 致心律失常的副作用
– 大部分则被代谢成为各种羟基化物
3%~15%以原形从尿液排出
– 在酸性尿中排泄加快
O
NH2
.HCl
代谢产物
用途
各种室性心律失常
– 如过早搏动、心动过速 – 尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所 引起者
O
NH2
.HCl
同类药物
利多卡因 妥卡胺 钠通道阻滞剂（Ⅰb）
– 治疗各种室性心律失常
局部麻醉药