当前位置：文档之家 › 第四章-镇静催 眠药、抗癫痫药与抗精神失常药

第四章-镇静催 眠药、抗癫痫药与抗精神失常药

  • 格式：ppt
  • 大小：1.14 MB
  • 文档页数：56

下载文档原格式

  / 56

合集下载

镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药—抗癫痫药(药物化学课件)

镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药—抗癫痫药(药物化学课件)
苯妥英钠
发现
➢又名大伦丁钠 ➢1908年首先由德国化学家Heinrich Biltz 合成 ➢1937年 Tracy Jackson Putnam 和 Hiram
Houston Merrit 发现可用其治疗癫痫，同时没 有巴比妥类药物的镇静作用。 ➢于1939年上市，上市剂型有胶囊和咀嚼片。
简介
➢ 过敏反应 皮疹，粒细胞缺乏，血小板减少，再生障碍性贫血和肝坏死。
➢ 骨骼系统 诱导肝药酶，加速维生素D代谢,长期服用导致低血钙症儿童可 发生佝偻样变性，成年可出现骨软化。
➢ 其他 偶见男性乳房增大，女性多毛，淋巴结肿大等。孕妇服用偶致畸胎， 表现“胎儿妥因综合症”
H
N
Hale Waihona Puke ONaN O+ CO2 + H2O
H
N
O
NH O
+ NaHCO3
苯妥英钠
鉴别
苯巴比妥
OH N O N
CH3 O H
如何才能将二者区分开呢？
白色沉淀
硝酸银或硝酸汞试液
H ONO
NH HgCl2
HgCl ONO
NH
鉴别反应
吡啶硫酸铜试液 蓝色
OH N O N
CH3 O H
吡啶硫酸铜试液
紫色
临床应用
➢5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 ➢本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦，
微有引湿性。易溶于水，溶于乙醇、 几乎不溶于三氯甲烷或乙醚。
剂型
《中国药典》（2015）中，苯妥英钠的制剂有片剂和粉针剂， 为什么没有注射液呢？
O N ONa NH NaOH
稳定性
O OH H N NH2
O
O OH
NH2 + NH3

镇静催眠药抗癫痫药和抗精神病失常药

镇静催眠药抗癫痫药和抗精神病失常药
由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药
6
5
S
4
3
7
8
10
9
N
2
1
CH2CHN(CH3)2
S
N
CH2CH2CH2R1
CH3
异丙嗪 Promethazine
第二章
R2
吩噻嗪类药物
镇静催眠药抗癫痫药和抗精神病失常药
S
R2
N
CH2CH2CH2R1
R1
R2
作用强度
氯丙嗪
Chlorpromazine
N(CH3)2
3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病
药（3）
O
O
F
NH
C(CH 2 ) 3 N
N
螺哌酮 Spiperone
第二章
镇静催眠药抗癫痫药和抗精神病失常药
3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病
药（4）
O
F
N
C(CH2)3 N
NH
氟哌利多Droperidol
O
CH3O
O
F
C(CH2)3
第二章
镇静催眠药抗癫痫药和抗精神病失常药
X
CH3
H
N
R
C
CH2
N CH2
A
N
B
S
C
④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相
垂直
其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降
2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度
2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基
的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因
A
谢谢！
第二章
牡

镇静催眠药,抗癫痫药和抗精神失常药

镇静催眠药,抗癫痫药和抗精神失常药

镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药抗癫痫药和抗精神失常药第一节镇静催眠药一、分类（掌握）巴比妥类苯巴比妥、异戊巴比妥苯二氮卓类地西泮、奥杀西泮氨基甲酸酯类甲丙氨酯其他类水合氯醛二、巴比妥类（掌握）1.结构：5,5-双取代丙二酰脲衍生物pKa7～9，酸性比碳酸弱。

钠盐水溶液遇CO2可析出沉淀。

⑵水解：酰脲结构，易水解开环。

⑶与重金属络合a.碳酸钠溶液中与硝酸银反应，生成白色银盐沉淀。

一银盐溶于水，二银盐不溶，但可溶于氨水b.与吡啶-硫酸铜溶液作用显紫色；含硫巴比妥药物显绿色c.与硝酸汞试液反应生成白色沉淀，可溶于氨试液3.构效关系⑴解离度：5,5-双取代衍生物未解离状态多，较易透过血脑屏障，进入中枢发挥作用⑵C5取代基：碳原子总数6～10之间，使药物有适当脂溶性。

超过8致惊厥⑶取代基类型与作用时间相关C5-烯烃、环烯烃易氧化，维持时间短C5-烷烃或芳烃不易氧化，时间长引入硫原子脂溶性大，起效快，时间短⑷C5取代基与药理作用密切相关三、苯二氮卓类（掌握）1.性质：易水解：1,2位或4,5位间开环平行进行2.作用机制：苯二氮卓受体四、重点药物苯巴比妥（熟练掌握）化学名：5-乙基-5-苯基-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)-嘧啶三酮巴比妥类药物通性：弱酸性、易水解、与重金属络合本品钠盐水溶液与硝酸银或硝酸汞试液作用，生成的白色沉淀，可溶于氨试液。

（此点可与苯妥英钠相区别）苯环结构特性：苯环结构，发生甲醛－硫酸反应，呈玫瑰红色不含苯基的巴比妥类无此反应具有镇静、催眠、抗惊厥作用，临床用于治疗失眠、惊厥和癫痫的大发作。

异戊巴比妥中等时间的催眠药，具有镇静、催眠和抗惊厥作用硫喷妥钠结构：与苯巴比妥区别：苯基→异戊基(1-甲基丁基)、2位氧原子以硫替换可溶于水作用：超短时作用的巴比妥类药物（硫原子使药物的脂溶性增大，起效快。

但易脱硫代谢）。

地西泮(熟练掌握)化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮。

3镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药

3镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药
第三章
镇静催眠药 抗癫痫药 和抗精神失常药
镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常（抗精神 病药、抗焦虑药、抗抑郁药）药均属于调节中枢 神经活动性药物。 除抗抑郁药外，其余均对中枢神经的兴奋性活 动有抑制作用。
本章主要内容： 按药物作用类型分：
镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药：抗精神病药 抗焦虑药 抗抑郁药
3.1.3 其他类药物
1、醛类 水合氯醛(Chloral hydrate)
化学名：2,2,2-三氯-1,1-乙二醇 作用似巴比妥类药物，具有镇静、催眠、抗惊 厥作用。主要用于顽固性失眠或其它催眠药效果 不佳者，也可用于子痫、破伤风、小儿高热等惊 厥。
2、氨基甲酸酯类
弱安定药 3、杂环酰胺类
催眠、镇痛
三酮式
单烯醇式
双烯醇式
三烯醇式
2. 巴比妥类药物的构效关系
巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其 作用强弱、快慢、作用时间长短主要取决于药物 的理化性质，与药物的酸性解离常数(pKa)、油水 分配系数(lgP)及代谢失活过程有关。
6 5 4 3 1 2
(s)
5-位取代基结构是影响巴比妥类药物作用时 间的主要因素之一。
3.2.2 乙内酰脲类及其同型物 乙内酰脲类：
是从巴比妥的结构改造而来的，环中少了一 个羰基，是五元环的乙内酰脲。
5,5-二苯基乙内酰脲
对癫痫大发作疗效较好，催眠作用微弱，又 有抗外周神经痛及抗心率失常作用。副作用较 多，故应慎重。
O Et Ph O 苯巴比妥 O Ph Ph NH O Ph Ph N H Phenytoin O N ONa N H Phenytoin Sodium NH O NH
（2）脂水分配系数对药效的影响： C5上的修饰: 巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代，使分 子的亲脂性增加：碳原子总数为4时出现镇静催眠作 用，7～8作用最强。一般控制在在4～9之间。

4镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药

4镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药

amobarbital
cyclobarbital 超短时效
secobarbital
pentobarbital
hexobarbital
thiopental sodium
（一）巴比妥类药物理化性质
O R1 H N O O N H
• • • •
1.酸性 2.互变异构 3.水解性 4.鉴别反应
R2
与金属离子反应
O H N ONa N O
4. 水解性(酰胺结构): • 水溶液易水解 →失活 → 注射剂须制成粉针,临用时配制
O H N ONa N O
5. 鉴别方法: (丙二酰脲) 吡 啶 /CuSO4 ①
本品 吡 啶 /CuSO4
O
紫蓝色 绿色
H N O N O O H N O N O Cu N N
硫喷妥钠
H N O
去甲基
N Cl N O
Cl
N H N O OH Cl N
去甲地西泮
N O OH
羟基化
Cl
N
奥沙西泮 葡萄糖醛酸结合物
替马西泮
葡萄糖醛酸结合物
临床用途
• 与中枢的苯二氮 艹 卓 受体结合 • 产生安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗 惊厥等作用 • 用于神经官能症
发现和结构改造:
N HN N O H N Cl N O OH H Cl N O Cl N
②
Na2CO3
O
过量AgNO3
O AgNO3 O NaCO3 O AgNO3 AgO H N
白色沉淀
H N N H
OH N
O
N OAg N O
临床用途
• 长效催眠药、治疗癫痫大发作
O
H N O N H

4章 镇静催眠药和抗癫痫药(药学)

4章 镇静催眠药和抗癫痫药(药学)

丙戊酸钠
（Sodium valproate）
生物利用度近100%。 广谱抗癫痫药，主要适用于大发作、肌阵 挛发作和失神发作。 对肝脏有损害，有致畸的报道，孕妇应慎 用。
6、其他结构类药物
Cl Cl N H2N N N NH2
拉莫三嗪
（Lamotrigine）
一种新型的抗癫痫药，对部分癫痫发作和继 发性全身发作极为有效，而对原发性全身性 大发作效果较差。 有效地抑制脑内兴奋性物质，如谷氨酸、天 门冬氨酸等的释放，从而产生抗惊厥作用。
第四章 镇静催眠药和抗癫痫药
本章学习要求
了解镇静催眠药和抗癫痫药的作用机制、发 展过程及新进展； 熟悉巴比妥类药物和苯并氮杂卓类药物的构 效关系和体内代谢； 熟悉替马西泮、劳拉西泮、佐匹克隆、美沙 唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、异戊巴比妥、 卤加比，拉莫三嗪和扎来普隆的结构和临床 用途；
2
掌握镇静催眠药和抗癫痫药的类型；掌握地 西泮、奥沙西泮、三唑仑，酒石酸唑吡旦、 苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠和卡马西平 的结构、理化性质、体内代谢及临床用途； 掌握地西泮的合成方法。
Cl
H3C N
N N
H3C N
N N
N
Cl
N Cl
艾司唑仑
（Estazolam）
阿普唑仑
（Alprazolam） （Triazolam）
三唑仑
代谢稳定性增加，提高了与受体的亲和力， 活性显著增加。
为了减少4,5开环代谢，可在4,5位并 入四氢噁唑环，在体外无效，在体内 其含氧环可在代谢过程中除去，重新 得到4,5双键而产生药效。
NH O
HN
（Phenytoin）
属于乙内酰脲类药物
苯妥英的性质

镇静催眠药抗癫痫药和抗精神失常药

14
• 常用苯并二氮 药物：
药物名称
R1
R2
R3
地西泮
CH3
H
Cl
硝西泮
H
H
NO2
氯硝西泮
H
Cl
NO2
氟西泮 (CH2)2N(C2H5）2
F
Cl
奥沙西泮
H
H
Cl
劳拉西泮
H
Cl
Cl
9 8
A R3 7 6
R4 H
R1
N1
O
2R4
B
3
5 N4
R2
C
H
H
H
OH
OH
15
• 常用苯并二氮 药物：
R1
N
N
N
N Cl
CH3 36
一、吩噻嗪类
• 典型药物：*盐酸氯丙嗪Chlorpromazine Hydrochloride（冬眠灵）
结构性质
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
N , HCl
S
显酸性，遇碱生成 氯丙嗪沉淀
吩噻嗪结构具有还原性
遇光和空气易 自动氧化失效
被氧化剂氧化变色 被硝酸氧化显红色 被三氯化铁氧化显红色
10
• 巴比妥类药物的钠盐水溶液吸收CO2或与酸
性药物配伍析出沉淀的反应：
O
R1
NH
ONa + H2O
CO2
R2
N
O
O R1
R2 O
NH
O + NaHCO3
NH
• 苯巴比妥钠水溶液不稳定，易水解产生苯 基丁酰脲而失效的反应：
O C2H5
O
NH ONa
N
H2O 室温
  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，又名安定。
典型药物 ：地西泮
地西泮水解反应
CH3 O
NH
OH N Cl
H+
CH3 O N
Cl
N
CH3
NH
O
Cl
O
+
H 2N
OH
H+ OH-
Cl
CH3 O
N
O NH2
2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮
典型药物 ：地西泮
性质
1.为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。 2.在酸或碱性溶液中，受热易水解，生成2-甲氨基
第一节 镇静催眠药
一、巴比妥类
O R1 R2
NH O
NH
O
巴比妥类药物基本结构
巴比妥类药物是巴比妥 酸（丙二酰脲）的衍生物。
巴比妥类药物按其作用 时间的不同可分为长时效、 中时效、短时效和超短时效 四种类型。
• 在中国执行注射死刑的普遍配方是： 大剂量巴比妥+肌肉松弛剂+高浓度氯化钾
吐真剂
•硫喷妥钠可削弱一部分大脑的活性，消除它的抑制 作用，使人不由自主地开口说话。硫喷妥钠通过上 述方式使一个人得到放松，在这种情况下，他们会 发现说谎比说实话更难。
你有过失眠吗？
第一节：镇静催眠药
镇静药：指使人处于安静或思睡状态的药物
催眠药：促进和维持近似生理睡眠的药物
镇静药和催眠 药无严格的区
别
镇静催眠药
➢ 特点：不同剂量产生不同作用
小剂量
镇静
中等剂量
大剂量
催眠 麻醉、抗癫痫
过量
自杀
镇静催眠药的分类（根据结 构分）
1.巴比妥类 2.苯二氮卓类 3.其他类
一、巴比妥类
2.水解性
具有酰脲结构,易水解。生成无效产物和氨
气。生成的NH3 （碱性）能使红色石蕊试
纸变蓝.
O
OO
O
R 1 R 2
N H O N a
N
O
C O 2R 1 H 2 O R 2
N H
N H 2 N a △ O HR 1 R 2
O N a+N a 2 C O 3+N H 3
巴比妥类药物钠盐注射液须制成粉针剂，临用配制。
想一想
1.为什么苯巴比妥钠注射液制备成粉针剂？ 2.苯巴比妥钠能否与酸性药物配伍使用？
巴比妥类药物的构效关系
O R1
R2 O
NH O
NH
巴比妥类药物基本结构
镇静催眠作用的强弱
和快慢与该类药物的 解离常数pKa和脂溶性 有关；
作用时间长短与5位取 代基在体内的代谢过 程有关。
第一节 镇静催眠药
二、苯二氮 类
一、巴比妥类
3.与金属离子成盐反应
(可用于丙二酰脲类药物的一般鉴别试验）
（1）与硝酸银作用
巴比妥类药物 + AgNO3
一银盐(溶解于水)
AgN O3
二银盐(白色沉淀,不溶于水,但溶于氨水)
O
O
N a O
A g O
R 1 N H A g N O 3R 1 N H
N a 2 C O 3R 1 N
A g N O 3R 1 N
二、苯二氮 类
一般性质
1.为白色或类白色结晶性粉末，不溶于水，溶于 三氯甲烷等有机溶剂。
2.具有二氮 环，多数显弱碱性，可溶于强酸。 3.二氮 环中的内酰胺及亚胺结构，在酸性或碱
性溶液中，受热易水解。
二、苯二氮 类
典型药物 ：地西泮
CH3 O N
Cl
N
化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-
H3C
N
N
N
CH3
N N CH3 O CH3
唑吡坦
无成瘾性和耐受性
O
N
N
Cl
ON O
佐匹克隆
N CH3
第二章 中枢神经系统药物
第二节 抗癫痫药
癫痫是由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵 发性地放电，所导致的慢性、反复性和突发性 的大脑功能失调。表现为不同程度的运动、感 觉、意识、行为和自主神经障碍等症状。抗癫 痫药可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控 制癫痫的发作。
一、巴比妥类
理化性质
弱酸性
水解性
与金属 离子成盐
一、巴比妥类
1.弱酸性
（1）互变异构现象，即丙二酰脲的内酰胺
（酮式）和内酰亚胺醇（烯醇式）互变异构，
故显弱酸性。
O
O
O
R 1 R 2
N H O
N H
R 1 R 2
N H
N a O H R 1
O H
N
H + R 2
N H O N a
N
O
O
O
(1)本类药物可与NaOH,Na2CO3形成钠盐。 (2)巴比妥类药物的钠盐易吸收空气中的CO2而析出 沉淀。(本类药物的酸性比碳酸还弱) 。使用时忌与 酸性药物配伍，否则析出沉淀。
第一节 镇静催眠药
三、其他类
除巴比妥类和苯二氮 镇静催眠药外，还有醛类、
氨基甲酸酯类、具有酰胺结构的杂环化合物作为
镇静催眠药。
CCl3
H3C
O H
ON O O NH2
N CH3
HO OH H3C
O NH2 O
H3C
O H3C
水 合 氯 醛
甲 丙 氨 酯
格 鲁 米 特
甲 喹 酮
第一节 镇静催眠药
三、其他类
4.在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成可溶性的一银盐， 加入过量的硝酸银试液可生成不溶性的二银盐沉淀。
5.与吡啶-硫酸铜试液作用显紫色。
苯巴比妥
O H 3C
H NO
NH O
6.分子中具有苯环，可与亚硝酸钠-硫酸试液作用， 即显橙黄色，随即转橙红色。 7.与甲醛-硫酸试剂作用，接界面产生玫瑰红色。
O H 3C
H NO
NHห้องสมุดไป่ตู้
O
化学名为5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮,
又名鲁米那。
典型药物 ：苯巴比妥
性质
1.为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。
2.酰亚胺基可互变异构成烯醇式结构，显弱酸性，在氢氧化 钠或碳酸钠溶液中溶解。
3.固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放置易水解而失去 活性。
9 8
R1 N1
O
2
苯二氮 类药物是1,4-苯二氮 杂 的衍生物。
7
R4
6
3 R 2 ❖ 二氮 分子中的七元亚胺内酰胺环
5 N4
为活性必需结构。
6'
1' R 3
2'
❖ 在分子的7位和5位苯环取代的邻位 （C-2′位）引入吸电子基，能显著
5'
3'
增强活性。
4'
❖ 在1,2位或4，5位并入杂环可增强活
性。
-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。 3.溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿
色荧光。
4.本品+HCl+碘化铋钾试液 橙红色沉淀
二、苯二氮 类
奥沙西泮
HO N
OH
Cl
N
潜在芳伯胺，水解后发生重氮化-偶合反应，产生橙红色沉淀。
二、苯二氮 类
艾司唑仑 （舒乐安定）
N
N N
三氮唑环
Cl
N
主要用于失眠，也可用于抗惊厥、抗癫痫， 抗焦虑及麻醉前给药,与地西泮相比，其催 睡作用强45倍。
O
O A g
O A g
O A g
R 2 N H
R 2 N
R 2 N
R 2 N
O
O
O
O
一、巴比妥类
与金属离子成盐反应
（2）与铜吡啶试液作用
巴比妥类+吡啶-硫酸铜试液 含硫巴比妥类+吡啶-硫酸铜试液
O R1
R2 O
NH O
N
O R1
R2 O
NH O
N
N
Cu
N
紫堇色 绿色
一、巴比妥类
典型药物 ：苯巴比妥