第十四章抗癫痫药与抗惊厥药一,癫痫主要分类:1.部分性发作单纯性部分性发作复杂性部分性发作继发强直阵挛性部分性发作2.全身性发作强直阵挛发作与癫痫持续状态,又称癫痫大发作)失神发作非典型失神发作肌阵挛性发作婴儿肌阵挛性发作药物的作用方式:1.干扰Na+,K+通道,抑制癫痫灶突发的异常的放电或防止异常放电往皮层周围扩散.2. 与药物增强脑内GABA能N元的抑制作用有关药物治疗目的:减少或防止发作二,代表药物:苯妥英钠1.抗癫痫:能对抗实验动物的电休克惊厥,对成人大发作(首选),癫痫持续状态,部分发作有效.特点:起效慢(连用6～10天才达有效血浓度),对小发作无效.药理作用与应用作用机制主要减弱或防止病灶发作性放电向皮层的扩散(1)阻断Na+通道:与失活状态下的Na+通道结合→ 失活时间↑→Na+内流↓ 此作用有使用依赖性,故对高频放电的抑制优于对正常的低频放电的抑制(2)阻断电压依赖性Ca2+通道 → Ca2+内流↓(3)高浓度苯妥英钠抑制N末梢对GABA的摄取药理作用与应用2.治疗中枢疼痛综合征抑制感觉通路神经元在轻微刺激下产生的高频放电所致疼痛如三叉神经痛,舌咽神经痛等3.抗心律失常:室性心律失常主要通过阻滞Na+通道所引起不良反应1,刺激性2,牙龈增生3,神经系统反应4,巨幼红细胞性贫血5,过敏反应6,维生素D缺乏7,静注可致心律失常,心血管抑制8,致畸胎苯巴比妥:1.抑制神经细胞Na+,K+内流2.与BDZ-GABAA-受体-氯通道的结合位点结合,导致该复合体构变,延长氯通道开放时间→Clˉ内流↑适应症:大发作,局限性发作,但对小发作无效.癫痫持续状态:iv扑米酮(Primidone):又称扑癎酮又名去氧苯比妥.其作用,应用与苯巴比妥相似,疗效优于苯巴比妥.价贵用于其他药物不能控制者卡马西平(酰胺咪嗪)药理作用与应用:1.抗癫痫作用:广谱抗癫痫药抑制癫痫病灶高频放电往周围脑组织扩散机制:阻滞Na+通道→Na+内流↓适应症:大发作,精神运动性发作较好小发作无效不良反应:较多,个别病例严重,用于其他药无效者1.头晕,眩晕,恶心,呕吐,共济失调等2.过敏:皮疹,偶见严重皮肤过敏3.骨髓抑制,肝损害,心血管反应,少见附:氧化酰胺咪嗪药理作用与疗效与苯妥英钠相似不良反应少见2.抗狂躁作用:治疗狂躁症:用于锂无效者3.治疗三叉神经痛与舌咽神经痛:优于苯妥英钠乙琥胺(Ethosuximide)1,仅对失神小发作有效:首选药(安全,有效)2,能选择性阻断丘脑神经元中T型Ca2+通道,从而抑制失神性发作的起搏电流3,常见不良反应为胃肠症状,思睡,眩晕等丙戊酸钠(Sodium Valproate )丙戊酸钠为广谱抗惊厥药对小发作优于乙琥胺(肝毒性)对大发作不及苯妥英钠及卡马西平对精神运动性发作与卡马西平相似1.与增强GABA能N的功能有关根据:⑴用药阻断GABA受体或阻断GABA合成均可诱发动物惊厥⑵分别给大鼠予丙戊酸钠(VPA)200及400mg/kg→脑内GABA↑(30%及46%)⑶给小鼠ip上述剂量VPA→脑内GABA有相似↑脑内GABA↑与其抗声原性发作强度相平衡机制:不良反应:胃肠反应思睡,乏力,平衡失调,不安,震颤等肝脏毒性:转氨酶↑(发生率:40%)肝功能衰竭(发生率:0.01%),发生于联合用其它抗癫痫药婴幼儿注意检查肝功能,肝功能不全者忌用致畸胎,孕妇禁用苯二氮卓类地西泮癫痫持续状态(首选)iv(1mg/min)硝西泮肌阵挛性癫痫,不典型小发作婴儿痉挛氯硝西泮各型癫痫缺点:中枢抑制久用产生耐受性常用抗癫痫药的比较1,苯巴比妥:对小发作无效2,卡马西平:广谱抗癫痫药,精神运动性发作首选,小发作无效3,乙琥胺:仅对失神小发作有效,为首选4,丙戊酸钠:广谱抗癫痫药,对小发作优于乙琥胺5,地西泮:癫痫持续状态首选抗癫痫药的合理应用1.合理选择药物和剂量单纯型癫痫一般选用一种有效药物,先从小剂量开始,逐量增加至获得理想疗效而不产生严重不良反应的有效剂量.若一种药难以奏效或治疗混合型患者,常需联合用药在治疗过程中不宜随便更换药物,必要时采用过渡用药方法,即在原药的基础上加用新药,待新药发挥疗效后再逐渐停用原药.症状完全控制后,还要维持治疗2～5年再逐渐停药,以防复发.2. 合理疗程3. 注意不良反应因为癫痫需长期甚至终生用药.第二节抗惊厥药硫酸镁口服:致泻,利胆注射:抗惊厥,舒张血管给药途径不同作用有异适用于子痫,破伤风,高血压危象,过量可引起呼吸抑制,血压骤降中枢神经及传入神经药理学第14章镇静催眠药和抗焦虑药镇静催眠药是指对中枢神经系统具有选择性抑制作用,能引起镇静和催眠的药物.能引起近似生理睡眠的药物叫做催眠药,小剂量催眠药仅引起安静或嗜睡状态,表现为镇静作用,二者之间无明显界限,不同的只是剂量.抗焦虑药是指能解除兴奋,不安等焦虑症状以及相应的躯体症状的药物.常用药物有三类:苯二氮卓类,巴比妥类,其他类.苯二氮卓类 benzodiazepines,BDZs氯氮卓 chlordiazepoxide氯硝西泮 clonazepam地西泮 diazepam氟西泮 flurazepam硝西泮 nitrazepam三唑仑 triazolam地西泮(diazepam)又称安定(valium)〔作用及应用〕1.抗焦虑小于镇静剂量即有,可消除焦虑以及因其而引起的胃肠功能紊乱或失眠等症状.2.镇静催眠缩短入睡时间,延长睡眠时间.对睡眠时相的影响是:缩短快动眼睡眠和深睡眠,与巴比妥类比较,其缩短快动眼睡眠的作用弱,故停药后的"反跳" 现象轻.可用于麻醉前和心脏电击复律前给药,以消除恐惧,利于治疗.BDZs 的优点:①安全.对呼吸影响小,大剂量也不引起麻醉;②对肝药酶无诱导作用,耐受性轻;③停药后快动眼睡眠的反跳现象轻;④嗜睡,运动失调等不良反应轻.3.抗惊厥抗癫痫iV是治疗癫痫持续状态的首选;治疗破伤风,子痫,药物中毒,小儿高热惊厥.4.中枢性肌松作用可用于脑血管意外或脊髓损伤时的肌强直;也用于缓解关节病变,腰肌劳损,内窥镜检查所致的肌肉痉挛 .〔作用原理〕脑内有地西泮结合的位点- BDZ受体,其分布与GABAA 受体一致,GABAA 受体与CI-通道偶联,GABAA 受体兴奋时 CI-通道开放,CI-内流使膜电位超极化,产生突触后抑制效应.BDZs 与 GABA 结合于同一GABAA 受体 CI- 通道复合物,使GABA与结合部位的亲和力增加,使CI- 通道的开放频率加速,从而增加了突触后抑制效应.致焦虑肽-DBI(地西泮-结合抑制因子diazepam binding inhibitor)DBI 结合在 GABAA 受体BDZ结合部位,产生的效应与BDZs 的效应相反,是抑制GABA 开放CI- 通道,引起焦虑和惊厥.又称BDZ受体的反相激动剂.〔体内过程〕吸收好,血浆蛋白结合率高,经肝药酶转化为具有活性的代谢产物,且半衰期长,连续应用注意药物及其活性代谢产物在体内蓄积.〔不良反应〕①嗜睡,乏力,头昏,可影响技巧性操作和驾驶安全;②静脉注射过快能抑制呼吸和循环功能,老年人和心肺功能低下者慎用;③长期用药可产生依赖性,突然停药有戒断症状:失眠,兴奋,焦虑,震颤,甚至惊厥;④过量急性中毒引起运动功能失调,谵语,昏迷和呼吸抑制,一般不会危及生命;但应用地西泮期间过量饮酒或应用其他中枢抑制药则加重中毒症状,招致死亡.氯氮卓(chlordiazepoxide)也称利眠宁(librium)其活性代谢产物的 t 也长,为60小时,久用有蓄积,用于焦虑症,神经官能症,失眠和戒酒后症状的控制.氟西泮(flurazepam)其活性代谢产物的 t 40～100 h,属长效类.硝西泮(nitrazepam) 除用于失眠外,可治疗癫痫,尤适用于婴儿痉挛及肌阵挛性发作,氯硝西泮(clonazepam) 是最强的抗癫痫药物之一,主要用于治疗癫痫和惊厥.iV治疗癫痫持续状态.艾司唑仑(estazolam)也称舒乐安定,咪达唑仑(midazolam)也称速安眠,二药均用于失眠,焦虑和麻醉前给药.三唑仑(triazolam) 镇静催眠作用显著,在BDZs中其效价强,代谢快.作用特点:速效,强效,极少蓄积.BDZ 受体拮抗剂-氟马西尼(flumazenil)与BDZs竞争BDZ受体,也拮抗DBI的效应.口服吸收好,首过效应明显,F 仅20%,通常iV 给药.临床主要用于BDZs 过量引起的中枢深度抑制.巴比妥类(barbiturates)代表药:苯巴比妥(phenobarbital ) 长效异戊巴比妥(amobarbutal) 中效司可巴比妥(secobarbital) 短效硫贲妥(thiopental) 超短效〔体内过程〕在巴比妥类中,以phenobarbital 脂溶性低,故吸收慢,显效慢,主要经肾排出,持续时间长;Thiopental脂溶性最高,快速吸收入脑发挥作用,并快速再分布到全身,尤其是脂肪组织,使血药浓度迅速降低,作用持续时间短.phenobarbital为弱酸性药,碱化尿液可加速其排泄.是中毒抢救的措施.〔药理作用〕特点:巴比妥类药随着用药剂量的逐渐增加,其对中枢抑制的程度和范围逐渐加深和扩大,相继出现镇静,催眠,抗惊厥,麻醉,直至麻痹生命中枢而致死亡.催眠作用:缩短入睡时间,减少觉醒次数.对睡眠时相的影响:缩短快动眼睡眠作用明显,故久用停药后"反跳"现象明显.〔作用机制〕①与GABAA 受体CI- 通道复合物上的结合位点相结合,促进GABA与受体结合,延长 CI- 通道开放时间,使CI-内流↑→ 膜电位超极化 → 兴奋性↓;②在麻醉浓度抑制 Na+通道;③在镇静催眠剂量选择性抑制脑干网状结构上行激活系统,降低皮层兴奋性.〔应用〕1. 镇静催眠主要作为配伍应用.如拮抗氨茶碱,麻黄素的中枢兴奋作用;增强镇痛药的疗效;2. 抗惊厥小儿高热,破伤风,子痫,药物中毒所致惊厥;3. 抗癫痫4. 麻醉和麻醉前给药 thiopetal作为麻醉和诱导麻醉.〔不良反应和注意事项〕1.作为催眠药应用时,有"宿醉"现象.偶见过敏反应,如剥脱性皮炎;2.是肝药酶的诱导剂,加速自身代谢,也加速其他伍用药物的代谢;3.严重肺功能不全,支气管哮喘,颅脑损伤致呼吸抑制者禁用.其他镇静催眠药和抗焦虑药水合氯醛(chloral hydrate)口服吸收快,催眠作用强,无宿醉现象.主要用于顽固性失眠,大剂量用于抗惊厥.口服刺激性大,恶心,呕吐.用时稀释成10%溶液,肛门灌肠给药.丁螺环酮(buspirone)新型抗焦虑药.与BDZs 相比,无催眠,抗惊厥和中枢肌松作用,需用一周的时间方能有稳定的抗焦虑作用.其作用机制与GABA系统无直接关系,是5-HT1A受体的部分激动剂.佐匹克隆(zopiclone) 化学结构非BDZ类,具有镇静,催眠,抗焦虑和抗惊厥作用.作用于GABAA 受体CI-通道复合物,其结合位点与BDZs 不同.催眠的特点是入睡快,延长睡眠时间,轻度减少快动眼睡眠,显著增加深睡眠.哺乳期禁用,肝肾功能低下者慎用.4 内容提要[TOP]抗癫痫药和抗惊厥药图注：抗癫痫药的作用位点：癫痫起始点的神经元高频放电促使兴奋性氨基酸谷氨酸释放，导致突触后神经元去极化，兴奋扩散。
