浙江华海药业股份有限公司 关于制剂产品缬沙坦氢氯噻嗪片

浙江华海药业股份有限公司新型抗高血压沙坦类原料药建设项目环境影响报告书( 简写本)浙江环科环境咨询有限公司Zhejiang Huanke Environment Consultancy Co., Ltd.国环评证：甲字第2003号二〇一二年八月一、项目概况1、项目来源浙江华海药业股份有限公司创建于1989年，其前身是浙江华海药业集团有限公司，2001年1月整体变更，成立浙江华海药业股份有限公司（以下简称“华海药业”）。

2003年3月，华海药业在上海证券交易所成功上市。

2005年6月被中国证监委确定为第二批股权分置试点单位之一。

华海药业是国家级高新技术企业和浙江省人民政府确认的“五个一批”重点企业，是全国首家荣获“国家环境友好企业”称号的医药企业，2000年—2008年连续五年列入浙江省医药工业十强企业，主营医药制剂、原料药及中间体，形成了心血管类药、抗忧郁药和抗病毒药三大类产品系列规模化、系列化、特色明显的格局。

其中以心血管系列药物为主导，尤其是ACE抑制剂类产品是目前国际上独家拥有品种最齐全、产销量最大、技术水平领先的企业。

华海药业产品远销欧洲、南美、中东、非洲和东南亚地区，在国际市场上享有良好的声誉。

华海药业注册资本2.99亿元，总资产19亿元，占地面积80多万平方米，现有员工3400多人，公司共有三大厂区，分别为台州临海汛桥厂区、浙江省化学原料药基地临海园区川南厂区（包括一分厂和二分厂）和浙江省化学原料药基地临海园区华南厂区。

华海药业为了进一步提高国际竞争力，进一步发挥原料药的产业技术优势，实现药物新优品种产业化深度开发，扩大新型优势原料药的出口，拓展国际市场，公司拟投资21190万元，在川南二分厂实施新型抗高血压沙坦类原料药建设项目。

华海药业在临海园区征地478亩，分别于2005年1月、2011年1月成立了川南一分厂和二分厂，两个分厂呈对称分布，目前华海川南现有生产均在一分厂建设实施，西侧二分厂尚未实施生产，台州市环科院负责编制的二分厂8个中间体项目已通过审批。

缬沙坦氢氯噻嗪片一、国内外市场情况：缬沙坦氢氯噻嗪片由瑞士诺华公司开发研制，于1998年6月首先在法国上市，后相继在德国、美国等多个国家上市。

2009年5月，缬沙坦氢氯噻嗪片在澳大利亚上市，规格有80/12.5mg、160/12.5mg、160/25mg，同年11月又有大规格320/12.5mg和320/25mg在澳大利亚上市。

2008年8月，缬沙坦氢氯噻嗪在美国获批作为治疗高血压的一线药物。

据了解，我国成人高血压患病率为0.8%，估计全国现有患病人数约为1.8亿，且近年来人群患病率不断升高。

有研究表明近80%的高血压患者需要多药联合治疗，以帮助血压达标。

对于那些需要多种药物治疗的患者，采用固定复方制剂作为一线治疗方案、与由一种药物开始治疗。

接着增加剂量，继而再加用另一种药物的阶梯治疗方案相比，患者的用药治疗负担可减轻。

复代文是在单片药物中包含了世界处方量第一的高血压品牌药物代文®（缬沙坦)，和利尿剂类高血压治疗药物氢氯噻嗪。

与其他的同类复方降压药物不同的是，复代文在强效降压的同时具有已经证实的心、脑、肾等靶器官保护作用，符合高血压治疗的趋势。

最新研究显示，复代文连续服用24周，可显著改善血管弹性，使患者血管年龄年轻9岁。

复代文自九十年代于瑞士上市以来，至今已在全球上百个国家得到了广泛地使用。

2005年复代文在中国上市，其显著的降压效果和被证实的心血管保护作用，得到了临床医生和患者的肯定。

随着人民对生活质量的要求提高，越来越多的中国人民将开始关注高血压，并通过药物控制高血压。

中国对降压药物需求量将越来越大，缬沙坦氢氯噻嗪片市场前景非常广阔二、品种基本情况1、规格：每片含缬沙坦80mg与氢氯噻嗪12.5mg。

2、类别：抗高血压药3、原料情况：缬沙坦元/kg；氢氯噻嗪300元/kg4、国内生产批文数量：5个（北京赛科药业有限责任公司国药准字H20080206、常州四药制药有限公司国药准字H20070118、鲁南贝特制药有限公司国药准字H20060578、浙江英格莱制药有限公司国药准字H20052481、陕西白鹿制药股份有限公司国药准字H20050429）；国内剂型有片剂、分散片和胶囊剂，进口剂型为片剂每片含缬沙坦80mg与氢氯噻嗪12.5mg。

诺华缬沙坦氢氯噻嗪片【用法用量】本品每片含有缬沙坦80mg和氢氯噻嗪12.5mg。

当用缬沙坦单一治疗不能满意控制血压时，用氢氯噻嗪25mg每日一次不能满意控制血压或发生低血钾时，可改用本品（含缬沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg）每次一片，每日一次，在服药2-4周内可达到最大的降压疗效。

肾损伤：对于轻度到中度的肾损伤患者（肾小球滤过率（GFR）≥30ml/min)不需要调整剂量。

没有严重肾功能不全（GFR＜30ml/min)及透析的患者应用复代文的资料。

在重度肾损伤患者（GFR ＜30ml/min)中使用利尿剂时。

首选袢利尿剂，因此不推荐使用本品。

由于氢氯噻嗪成分的存在，复代文禁用于无尿症患者（见【禁忌】）。

肝损伤：轻度到中度肝损伤患者不需要调整剂量。

没有重度各种功能不全的患者应用缬沙坦的资料。

肝脏疾病并不显著改变氢氯噻嗪的药代动力学。

在严重肝功能损害的患者，噻嗪类利尿剂可能导致电解质紊乱，肝性脑病和肝肾综合症，此类患者应慎用噻嗪类利尿剂。

肝道梗阻性疾病或重度肝损伤的患者慎用本品（见【注意事项】）。

【注意事项】1.对本品中的任一成分或磺胺衍生物过敏。

2.妊娠（见妊娠和哺乳）3.严重的肝脏衰竭，胆汁性肝硬化或胆汁淤积。

4.严重的肾脏衰竭（肌肝清除率＜30ml/min）或无尿。

5.难治性低钾血症、低钠血症或高钙血症行货症状性高尿酸血症（痛风或尿酸结石病史）。

【不良反应】在共包括1570名病人的两项对照临床试验中，730名病人接受缬沙坦与氢氯噻嗪的联合应用，报道的不良事件发生在中枢神经系统，上呼吸道，胃肠道。

【禁忌】1.对本品中的任一成分或磺胺衍生物过敏。

2.妊娠（见妊娠和哺乳）。

3.严重的肝脏衰竭，胆汁性肝硬化或胆汁淤积。

4.严重的肾脏衰竭肌，肝清除率。

【适应症】本品用于治疗单一药物不能充分控制血压的轻、中度原发性高血压。

【药物相互作用】1.与其他抗高血压药物合用可以增加本品的抗高血压疗效。

2.与保钾利尿剂﹑补钾制剂或含钾的盐替代物﹑或其他增加血清钾的药物（如肝素）合用需要谨慎并监测血钾水平。

缬沙坦氢氯噻嗪分散片缬沙坦氢氯噻嗪分散片（Valsartan Hydrochlorothiazide Dispersible Tablets）是一种常用的抗高血压药物。

它由主要成分缬沙坦和氢氯噻嗪组成，能够有效地降低血压和减少心脏负荷，从而预防和治疗高血压相关并发症。

下面将对该药物的属性、作用机制、适应症、用法用量、不良反应和注意事项等方面进行详细介绍。

缬沙坦氢氯噻嗪分散片是一种分散片剂型，这意味着它相对容易被口服吸收，并能迅速开始发挥作用。

分散片可以在水中快速分散，使药物更容易被患者吞咽和吸收。

这一剂型的便利性使得长期使用药物的患者更易于坚持服用。

这款药物由两种成分组成：缬沙坦和氢氯噻嗪。

缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过选择性地阻断血管紧张素Ⅱ对受体的结合，从而使血管舒张，降低血压。

氢氯噻嗪是一种利尿剂，能够增加尿液的排泄，从而减少体液潴留和减轻心脏负荷。

这两种成分的联合使用，可以同时充分发挥降压和利尿的作用，更好地调节体内水平血压。

缬沙坦氢氯噻嗪分散片主要适用于原发性高血压患者，尤其是那些无法通过单一降压药物达到目标血压的患者。

对于一些高血压伴有水肿的患者来说，该药物也可以有效地减轻水肿症状。

此外，它也可以预防和延缓高血压引起的心脑血管并发症，如心脏衰竭、冠心病、脑卒中等。

在使用缬沙坦氢氯噻嗪分散片时，建议遵循医生的指导和说明书上的推荐用法用量。

一般来说，成人每天服用1片，可根据患者的具体情况适当调整剂量。

该药物口服后需要与足够的水一同服用，以确保其在胃中充分溶解和吸收。

使用缬沙坦氢氯噻嗪分散片可能会出现一些不良反应。

常见的不良反应包括头晕、疲劳、胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻）、低血压等。

此外，一些患者可能会出现过敏反应，如荨麻疹、皮疹、呼吸困难等，这时需要及时就医处理。

在使用过程中，还需要注意一些事项。

首先，如果患者有肝功能异常、肾功能损害、电解质紊乱或低血容量等病史，应在医生的指导下使用。

缬沙坦分别联合氨氯地平与氢氯噻嗪治疗老年高血压的效果对照探究摘要] 目的在缬沙坦基础上分别联合氨氯地平、氢氯噻嗪治疗老年高血压，观察其疗效差异。

方法将2016年3月至2019年12月期间本院收治的176例老年高血压患者进行随机分组，分别为A组（n=88）、B组（n=88）。

A组给予缬沙坦联合氨氯地平治疗，B组给予缬沙坦联合氢氯噻嗪治疗，观察两组治疗效果、不良反应及治疗前后内皮细胞功能指标[血浆内皮素、血浆一氧化氮（NO）]的变化，并对其两组之间的差异。

结果 A组治疗总有效率96.59%和B组94.32%相当（P＞0.05）；治疗后，两组血浆内皮素水平明显下降，而NO水平明显上升（P＜0.05），而两组水平相当（P＞0.05）；A组不良反应发生率3.41% 较B组12.50%更低（P＜0.05）。

结论缬沙坦联合氨氯地平治疗老年高血压的效果与缬沙坦联合氢氯噻嗪相当，均可有效改善患者内皮细胞功能，但相对而言，前一种治疗方案的安全性较高。

[关键词] 老年高血压；缬沙坦；氨氯地平；氢氯噻嗪；内皮细胞功能高血压为老年群体常见病，临床表现为动脉压异常上升，易并发其他类型心脑血管病，严重威胁患者生命健康。

近年来，随着我国人口老龄化的加剧，老年高血压患者不断增多，现阶段对此疾病临床主张联合用药治疗，但在具体药物的选择方面，临床意见尚未统一[1]。

基于此，本研究对176例老年高血压患者进行分组，分别给予缬沙坦联合氨氯地平、缬沙坦联合氢氯噻嗪进行治疗，观察其疗效差异。

报道如下。

1 资料与方法1.1 一般资料将2016年3月至2019年12月期间本院收治的176例老年高血压患者进行随机分组，分别为A组（n=88）、B组（n=88）。

176例患者均满足《中国老年高血压治疗专家共识》中的相关标准，患者年龄均≥60岁，且患者及其家属均在自愿前提下签署加入研究同意书，同时排除合并恶性肿瘤者、对本研究中药物有过敏反应者、糖尿病者、有传染性疾病者、无法配合完成本研究者。

厄贝沙坦氢氯噻嗪片-R-1801-10立项调研报告目录1.基本信息 (4)1.1注册分类 (4)1.2药品名称 (4)1.3分子结构（厄贝沙坦） (4)1.4分子结构（氢氯噻嗪） (4)1.5BCS分类 (4)1.6剂型及规格（全球上市沙坦类） (5)1.7适应症 (5)1.8用法用量 (5)2.药物特点与作用机理 (6)3.不良反应 (6)4.药动学参数 (6)5.参比制剂选择 (7)5.1品种国内外研发历史沿革与目前使用情况 (7)5.1.1品种国内外上市状态 (7)5.1.2国外使用情况（包括临床使用情况与销售情况） (7)5.1.3美国食品药品管理局《经过治疗等效性评价批准的药品》（橙皮书）和日本《医疗用医药品品质情报集》（橙皮书）参比制剂收载情况 (8)5.1.4国内使用情况（包括临床使用情况与销售情况） (8)5.2国内上市情况 (8)5.2.1国内该品种批准规格、文号情况 (8)5.2.2原研产品进口情况 (8)5.2.3原研地产化产品上市情况 (8)5.2.4国际公认的同种药物进口情况 (8)5.2.5国际公认的同种药物地产化产品上市情况 (8)5.3参比制剂选择结论 (8)5.4其他需要说明的问题 (8)6.国内已申报情况 (9)7.知识产权分析 (9)8.项目技术评估 (9)8.1原料来源的可靠性与合法性 (9)8.2制剂工艺及技术分析 (9)8.3质量标准来源 (9)9.市场前景 (9)9.1抗血压总体市场 (9)9.2市场状态 (9)10.经济效益分析 (9)10.1药学研究成本 (9)10.1.1原辅料成本 (9)10.1.1.1对照品 (10)10.1.1.2参比制剂 (10)10.1.1.3试剂耗材 (10)10.1.1.4试验仪器及设备 (11)10.2临床试验成本 (11)10.2.1预BE (11)10.2.2BE (11)10.3预算表 (11)10.4年毛利润估算 (12)11.研究计划 (12)1.基本信息1.1注册分类4类1.2药品名称中文通用名：厄贝沙坦氢氯噻嗪片英文通用名：Irbesartan and Hydrochlorothiazide Tablets主成分化学名：略1.3分子结构（厄贝沙坦）结构式：分子式：C25H28N6O分子量：428.53CAS：138402-11-61.4分子结构（氢氯噻嗪）结构式：分子式：C7H8ClN3O4S2分子量：297.74CAS：58-93-51.5BCS分类厄贝沙坦2类或氢氯噻嗪4或3类其他品种：氯沙坦1或3类，坎地沙坦酯2类，替米沙坦2类，缬沙坦2类，奥美沙坦酯2类1.6剂型及规格（全球上市沙坦类）⑴厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂：75/12.5，150/12.5，300/12.5,300/25mg；⑵氯沙坦钾氢氯噻嗪片剂：50/12.5，100/12.5,100/25mg；⑶缬沙坦氢氯噻嗪片剂：80/12.5mg；⑷坎地沙坦片剂：4,8mg；⑸奥美沙坦酯氢氯噻嗪片剂：20/12.5mg。

华海药业召回缬沙坦高血压用药注意事项*导读：华海药业召回缬沙坦。

近期医药行业频出问题，在长生生物的疫苗事件引发关注的同时，华海药业的毒素门事件仍在继续。

下面来看华海药业召回缬沙坦的详细情况。

*华海药业召回缬沙坦针对近期关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质事件，7月23日，华海药业发布澄清公告称，缬沙坦事件是公司发现后，主动告知了客户及相关监管机构。

此前，华海药业在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定出致癌物亚硝基二甲胺（NDMA）。

经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质，含量极微。

华海药业在公告中表示，公司缬沙坦原料药的工艺变更均经过各国药监部门批准，在符合法规标准的前提下合规生产。

作为缬沙坦原料药的主要供应商之一，在发现该情况后，立即采取相关措施，主动告知了客户和相关监管机构。

在公司发现该杂质时，各国监管部门尚未对该杂质制定可接受控制限度的行业标准。

相关国家的公告指出，使用含有NDMA杂质的缬沙坦制剂产品的患者不会有严重的健康风险，长期使用可能会使癌症风险略有增加（挪威官方公告）；在欧洲已经对潜在危险进行了初步科学评估，目前可以排除严重威胁。

（奥地利官方公告）。

作为预防措施，各国对使用公司缬沙坦原料药生产的制剂产品进行召回。

资料显示，缬沙坦主要用于治疗轻、中度原发性高血压。

目前华海药业缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场。

2017年度，华海药业缬沙坦原料药销售金额为3.28亿元。

据悉，华海药业正积极与包括美国食品药品监督管理局在内的各国监管机构进行主动沟通，希望能够尽快制定出原料药中关于亚硝基二甲胺杂质可接受控制限度的行业标准。

缬沙坦是治疗高血压的常用药，高血压人群已经越来越大，所以对患者来说，在用药方面还是要多注意的。

下面来看高血压用药注意事项。

*高血压用药注意事项1、用药要坚持，不要随意间断。

高血压是一种终身疾病，需要长期服药，很多患者在出现血压稳定或降低后会擅自主张停药药物，这是很不正确的，这样容易导致血压的忽高忽低，很容易引发脑梗塞的发生。

缬沙坦氢氯噻嗪分散片缬沙坦氢氯噻嗪分散片是一种常用的药物，用于治疗高血压。

本文将介绍该药物的作用机制、适应症、用法用量、不良反应以及注意事项等方面内容。

缬沙坦氢氯噻嗪分散片的主要成分是缬沙坦和氢氯噻嗪。

缬沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过选择性地抑制血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅰ受体结合，从而阻断其对血管收缩和水、电解质潴留等效应的影响，从而起到降压作用。

氢氯噻嗪属于利尿剂，能够增加尿液中的钠盐排泄，从而减少体内液体潴留和血浆容量，进一步降低血压。

缬沙坦氢氯噻嗪分散片主要适用于治疗原发性高血压。

它可以单独应用，也可以与其他降压药物联合应用。

根据患者的血压水平和临床情况，医生会调整药物的使用方法和剂量。

一般来说，成人每日剂量通常为1片（缬沙坦80毫克/氢氯噻嗪12.5毫克）。

如有需要，剂量可以逐渐加大。

老年人、肾功能不全患者以及伴有液体和电解质紊乱的患者，需根据具体情况调整剂量。

使用缬沙坦氢氯噻嗪分散片可能会出现一些不良反应。

常见的不良反应有头晕、疲乏无力、低血压、心搏过速、心悸、胃肠道不适（如恶心、腹痛、便秘等）、尿频增多等。

部分患者可能会出现皮疹、荨麻疹、咳嗽、咽痛等过敏反应。

严重的不良反应如药物性皮疹、黄疸、肝功能异常等少见。

在使用缬沙坦氢氯噻嗪分散片时，需要注意以下事项。

首先，孕妇、哺乳期妇女和儿童禁用该药物。

同时，患有严重肝功能损害、肾功能衰竭、肾动脉狭窄等疾病的患者也要慎用。

其次，在使用该药物期间要定期监测血压、肾功能、电解质水平以及血尿酸等，并根据监测结果调整用药方案。

此外，患者应避免长时间暴露于阳光下，以免引起光敏反应。

总之，缬沙坦氢氯噻嗪分散片是一种常用的降压药物，通过抑制血管紧张素Ⅱ受体和增加尿液排泄，起到降低血压的作用。

在使用时需注意剂量和使用方法，并且密切监测患者的病情和不良反应。

如果有任何不适或疑问，应及时咨询医生。

最后，提醒患者在用药期间保持良好的生活习惯，如合理饮食、适量运动等，有助于控制血压和减少心血管疾病的发生。