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医学心理学研究中实验动物模型及应用概述肖蓉张小远摘要目的为认识和应用心理学实验动物模型提供一定的参考方法介绍了在医学心理学研究中常用的实验动物模型及其应用主要包括有焦虑动物模型抑郁动物模型创伤后应激障碍(PTS )模型大鼠吗啡成瘾及戒断模型睡眠剥夺动物模型及社会应激动物模型等结果了解医学心理学研究中的动物模型制作和使用方法结论应用实验动物模型将会使医学心理学的研究得到进一步的发展关键词心理学实验动物模型应用应激Experimental animal Model s in the Medical psychological Studies.Xiao Rong,Zhang Xiaoyuan.Department of PSychology the firSt ilitary edical College,Guangzhou51O515,P.R.Chinaabstract Objective To offer some information and reference that can help our all to understand the psychological experi-mental animal model.Methods Introduce some common used experimental animal models in the medical psychological stud-ies,include anxious animal model,depression animal model,post trauma stress disorder(PTS )model,morphine dependent model of rat,sleep deprival animal model and society stress animal model.Results The methods of make and use of these ani-mal models in the medical psychological studies are elaborated on.C onclusion M ake use of the experimental animal models in the medical psychology researches w ill help us make more propress in our studies.K ey w ords Psychology E xperimental animal models A pply Stress随着医学科学技术的发展,传统的生物医学模式已逐渐被生物心理社会医学模式所取代现代社会的飞速发展,工作及生活节奏的加快及竞争的加剧,由此引发的心理疾病日益增多,心理社会因素对疾病的影响越来越受到人们的关注医学心理的研究也日趋深入和扩展然而,选用人作为实验对象来推动心理学的发展是困难的,临床所积累的经验在时间和空间上存在着局限性,许多实验在道义上和方法学上也受到种种限制,动物模型的应用避免了在人身上进行实验所造成的危害,能够克服在人类心理研究中经常会遇到的理论和社会限制从而为医学心理学引入了新的研究方法,使医学心理学的研究得到了进一步发展本文拟对医学心理学研究中常用的实验动物模型作一简要概述I焦虑动物模型可分为非条件反射模型和条件反射模型两类这些模型虽然并非人类焦虑情绪理想的表现,但对于探讨焦虑的生化机制和抗焦虑药的作用机制发挥了重要作用目前两类焦虑模型中常用的方法有,高架十字迷宫和V ogel s饮水冲突模型这两种模型常用于评价一般焦虑情绪及药物的致焦虑与抗焦虑作用,是目前国际较为公认的焦虑模型1.1高架十字迷宫模型为非条件反射模型,根据M ont-gomery[1]的思想设计,它利用动物对新异环境的探究特性和对高悬敞开臂的恐惧心理,形成动物的矛盾行为,以进入开臂的百分数(OE%)和在开臂停留时间的百分数(O T%)反映动物的焦虑状态,焦虑动物的OE%和O T%明显降低这种方法以自发行为为基础,动物不需特殊训练,实验方法快速简便1.Z V ogel s饮水冲突模型[Z]为条件反射模型,该模型利用禁水动物烦渴心理和对饮水时受到的电刺激而产生的恐惧形成动物的矛盾冲突行为以动物舔水次数(licking-number,LN)和被电击次数(shocking-number,S N)作为评价焦虑指标有焦虑情绪动物的LN和S N明显减少1.B间氯苯哌嗪(m C PP)诱导焦虑的明显箱模型1998年,B ilkei or o A等[B]在前人工作的基础上,建立了大鼠m C PP诱导焦虑的明暗模型,焦虑症状是通过对动物进入明箱的活动次数表现的,m C PP有明显的致焦虑作用,使动物进入明箱的次数明显减少用m C PP诱导焦虑的大鼠,可造成动物的脑内5-羟色胺递质系统发生变化,是第一个部分模拟临床病理性焦虑的模型1.4群居接触焦虑模型uy等[4]进行大鼠群居接触实验,制作群居模型敝箱,将大鼠先以每笼Z只进行饲养,Z 周后,每笼大鼠同时放入敝箱适应8min,连续Z天,第B天将大鼠按体重相近原则重新配对(配对大鼠体重相关一般不超过15g),每组6对,测试时将要新配对的相互不熟悉大鼠放入敝箱,以其彼此间嗅,爬上或下钻,理毛,性探究,跟随或围绕转等正常的群居接触行为减少作为评价焦虑指标2抑郁模型抑郁动物模型大量应用于抗抑郁药物的筛选和科学评价及抗抑郁药物的作用机制研究然而,在心理学研究中应中国.第一军医大学心理学教研室(广州)51O515用这些已知的抑郁动物模型对研究抑郁症的病理生理机制及其对认知~思维记忆的影响并探索对抑郁症的干预措施等有着不可替代的作用O抑郁动物模型类型较多但较常应用的主要有以下几种O2.1获得性无助(learned helplessness)动物模型[5]给予动物连续的非控制性的令其厌恶的刺激(电击)经多次处理后即使将其放在可以逃避电击的环境中如穿梭逃避或压杆逃避也表现为完全不能或极缓慢的逃避行为或操作处于无动或无助的状态O获得性无助动物对电击引起的行为反应呈双相性最初表现为躁动~挣扎~嘶叫但无逃脱的企图随之出现淡漠~孤独不能和新的环境发生联系O究其原因可能归于学习失败这和内源性抑郁十分相似可作为其代表性的动物模型O2.2药物诱发的抑郁动物模型[6]有利血平拮抗模型(reserpinereversal)~苯丙胺增强模型(amphetamine potenti-ation)~5-羟色胺酸诱导的行为抑郁(5-~ydroxytrptophan induced behavioral depression)~鼠育亨宾增强模型等O这些药物诱发的抑郁动物模型主要通过耗竭脑内单胺类递质尤其是5-羟色胺而诱发动物的抑郁症状主要表现为体温下降~眼睑下垂和活动抑制等O2.3脑损伤模型大鼠嗅球切除模型(olfactory bulbecto-my model)[7]:大鼠切除嗅球后出现许多行为改变如自发活动增加学习记忆能力下降应激反应增强逃避能力降低进食和性行为改变等O其表现出有逃避不能和血浆类固醇激素升高与临床内源性抑郁病人的特征相似可作为内源性抑郁症模型进行研究O2.4操作行为模型大鼠低速率差式强化程序法(differ-ential reinforcement of loW rate72-sschedule)[8]此法是美国在20世纪80年代初建立的一种自动程序化动物模型O 此模型的特点是训练动物(限制进食或饮水)压1次操作杆后需等待72s压杆才有效(获得食丸或水)因此这是一个要求动物不要过多压杆的低压杆反应速率的操作行为有人称之为等待行为(Waiting behavior)动物因等待而表现出焦虑抑郁情绪O2.5分离模型[9]将动物在幼年时与其母分开隔离喂养动物由于分离导致烦躁睡眠减少随之出现自发活动下降群居障碍食欲下降愁容萎缩一团O如:猴母子分离模型O雌雄配对仓鼠分离模型O大鼠离群孤养模型O 2.6行为绝望模型亦称强迫性游泳实验(forced sWim-ming test)是将大鼠(或小鼠)置于盛水的环形玻璃缸内强迫游泳动物最初在水中拼命游动~挣扎~试图逃脱随之感到逃脱是不可能的便不再挣扎的游动仅将头部露出水面肢体漂浮维持一种不动状态将此状态称为行为绝望[10]O张中启研究[11]认为国内昆明种小鼠和Wistar大鼠适合作为这种模型的动物但此模型能否成为研究抑郁症的有价值动物模型也有争议[12]O有人认为动物强迫游泳表现的不动状态可能是对应激反应的一种适应或者是一种疲劳现象并非是绝望行为O再则短暂的应激过程能否产生抑郁状态也值得怀疑O此外小鼠悬尾法(tail suspen-sion test)是Steru等[13]在1985年建立的另一种行为绝望模型O2.7慢性应激模型Katz[14]使大鼠连续3周处于应激状态下包括电击~剥压食水~冷水浸泡~隔离和反转昼夜节律等发现大鼠探究行为明显减弱血浆中皮质激素升高O由于慢性应激是模拟抑郁症的环境诱因动物的行为特征改变~血浆皮质激素升高等均与内源性抑郁症状相似作为抑郁模型具有较高的应用价值[15]是目前应用和研究较多的一种抑郁症模型O3创伤后应激障碍(post traumatic stress disorder PTSD)模型创伤后应激障碍(PTSD)是灾害后精神及行为障碍的一种重要表现形式王庆松等[16]通过边缘系电刺激的方法建立了大鼠海马惊厥阈下电刺激PTSD模型该模型用6 7周龄雄性Wistar大鼠以海马CA1区为诱发部位通过重复电刺激诱发了实施动物明显的~较长时程的活动习性改变~警觉水平过高~惊恐行为~环境适应能力下降~躲藏逃避反应等多种与PTSD临床表现相似的精神~行为障碍表现O是进一步研究PTSD致病机制的较理想的动物实验模型O王庆松等[17]还利用动物食物链中特殊的捕食关系将Wistar大鼠与猫接触又称加强捕食应激并观察严重心理应激对大鼠的行为及空间学习记忆能力的影响成功诱发了实验动物较长时间的与PTSD临床表现相似的精神~行为障碍表现并认为海马等中皮质边缘区神经元在PTSD的发生发展中可能有重要意义O4大鼠吗啡成瘾及戒断模型吗啡类物质依赖表现为躯体依赖和精神(心理)依赖两方面目前已有多种有效方法控制躯体依赖症状但对心理依赖即强烈的觅药行为仍无有效的药物和措施O目前主要通过建立动物模型并引入分子生物学等研究手段对心瘾的生物学机制进行研究[18]探索吗啡依赖戒断后的焦虑情绪和渴求行为及其神经生物学改变规律为进一步阐明药物依赖和复吸的病因机制及探讨可行的治疗方法提供重要理论基础O这种模型主要是模拟依赖者的用药方式而建立的在吗啡的给药时间~累计剂量和催促戒断给药剂方面不同的实验仍存在着较大差异[19]O5睡眠剥夺动物模型睡眠剥夺(sleep deprivation SD)是指由于某些原因导致的睡眠数量被迫减少它对人体生理心理的影响是十分明显的它可以造成机体的疲劳~作业能力下降~免疫力下降~警觉水平降低等不良反应O利用睡眠剥夺动物模型主要是研究睡眠剥夺对精神行为~认知记忆和作业能力的影响O 通常采用小平台水环境法(floWer pot)[20]建立大鼠SD模型模型选用Wistar雄性大鼠将其置于4.5cm的小平台上周围是水环境自由取食和饮水大鼠在站台上屈曲而立O用此方法连续剥夺其REM睡眠可观察其精神行为变化O此外在探讨睡眠剥夺的对策尤其是药物治疗及其它治疗如光疗法时睡眠剥夺动物模型也被广泛应用O6社会应激动物模型社会应激动物模型是模拟社会性应激源的情境而建立的考虑到了应激源的社会心理因素为从生理等方面评估焦虑提供了依据[Z1]0把实验大鼠放入长期孤独饲养而具有攻击性的大鼠的笼中0具有攻击性的大鼠出现本能的对侵入者发起攻击从而保卫自己的领地0实验大鼠出现战斗或逃跑(fight or flight)的应激反应表现出一系列防御性姿势和逃跑行为以及长期的生理和行为适应反应0实验大鼠受到了持续的威胁但由于受到保护而不产生严重的躯体伤害这就突出了应激源的社会心理因素0其建立基本按照Miscek的方法[Z Z]取雄性SD大鼠将其长期单独饲养0实验开始时将实验组大鼠放入单独饲养大鼠笼中单独饲养鼠会攻击实验鼠撕咬侵入者的颈部与背部0在第一次攻击发生后实验持续8分钟允许10分钟作为攻击潜伏期0社会失败的定义是:实验大鼠至少受到一次攻击并且表现出驯服的姿势如防御性直立仰卧静止不动等0这种应激模型是建立在大鼠自发行为的基础上的可以排除伤害性应激源的影响可以用来深入研究应激的分子机制[Z Z]0另外目前有关心理应激的研究多有报道利用实验动物模型对心理应激机制及其对人体免疫和神经内分泌[Z3]~对学习记忆及对各类心身疾病发病的影响进行研究已成为公认其心理应激模型的建立也多采用Katz等[14]的慢性应激模型或其它如束缚~寒冷等带有躯体应激成份的非自然状生理应激模型在此不另加阐述0此外谷丽等[Z4]在大鼠前额叶皮层给予引起痫样放电但无惊厥发作的阈下电刺激建立惊厥阈下脑放电的动物模型对大鼠进行空间变换学习记忆能力测定探讨大脑皮层频繁和持续的异常放电对信息的加工~整合及提取等环节的影响0李敏等[Z5]对恒河猴学习视觉分辨的反应抑制任务进行行为训练以便进行认知神经科学~心理药理学~精神病学等领域的研究0而在与精神病学相关的研究中应用较多的有阿尔茨海默病(Alzheimer s disease AD)的动物模型~精神分裂症的动物模型~注意缺陷多动障碍的动物模型等0在实验动物的选择上目前在医学心理学研究中常被选用制作模型的动物主要有小鼠~大鼠~猴等其中又以Wistar大鼠~SD(Sprague-Dawley)大鼠为主0这是因为大鼠行为表现多样情绪反应灵敏适应环境能力强可人为唤起或控制其动~视~触~嗅等感觉神经系统反应方面与人有一定相似从而适宜作为行为学及行为异常的研究[Z6]0从巴甫洛夫应用犬作为实验动物模型提出了经典条件反射理论到斯金纳利用大鼠~鸽子等动物从而提出了操作性条件反射理论实验动物在心理学研究中已越来越得到人们的重视0医学心理学主要研究心理~行为因素对人体健康的影响及其机制对这些问题的研究最终必然要通过动物实验来阐明解决0实验动物模型的开发~建立和应用在一定程度上影响医学心理学研究课题成果的确立和水平的高低我们相信随着实验动物在心理学研究领域中应用的日趋增多必然把心理学的发展引入一个新的境地07参考文献[1]Montgomery S.Persistent c-fos expression in the brains of micewith social stress.Neurosci-Res1996 Z6(Z):157[Z]Vogel JR Beer B Clody DE.A simple and reliable conflict proce-dure for testing anti-anxiety agents.Psychopharmacologia(Berl) 1971:Z1 1[3]Bilkei Gorzo A Gyertyan I Levay G.Mcpp induced anxiety in thelight dark box in rats:a new method for screening anxiolytic activ-ity[J].Psychopharmacology1998 136(3):Z91[4]Guy AP Gardner CR.Pharmacological character-islation of amodified social interaction model of anxiety in the rat[J].Neu-ropsychobiology1985 13(4):194[5]Seligman 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4.73 4.13<0.01A 标准分36.71 6.1334.13 5.14 4.48<0.01D 总分34.19 6.0329.91 4.577.43<0.01D 标准分41.25 11.3736.59 8.24 4.36<0.012.3两组P 评定结果比较乙型肝炎组神经质(N)精神质(P)均明显高于正常对照组9见表3表3两组的P 评定结果比较(S)项目乙型肝炎组(n=164)对照组(n=178)t P 内外向()49.16 7.8348.73 8.410.49 0.05神经质(N)53.06 10.9147.38 9.18 4.96<0.01精神质(P)54.10 10.8950.43 10.27 2.33<0.01掩饰(L)47.51 6.3648.40 9.490.12 0.05讨论据文献报道9乙型肝炎病人存在多种心理障碍9这些不良的心理状态与多种心理社会因素有关9对乙型肝炎的发生发展有重大的影响[4]CL-90评定结果显示9乙型肝炎病人的总分及各因子均分显著高于正常对照组9说明乙型肝炎病人存在多种心理障碍9其心理健康状态较差 D 和A 评分结果显示9乙型肝炎病人的 A 总分及标准分和D 总分及标准分均明显高于正常对照组9提示乙型肝炎病人有较严重的抑郁焦虑情绪杨健身(1983年)刘恒文(1986年)的研究表明乙型肝炎病人有明显的抑郁和焦虑倾向9与对照组比较有显著性差异本研究结果与之一致一般认为病人产生心理障碍的原因有,病人对疾病需住院的应激反应(疾病心理反应)9 合并心理疾患9如焦虑和抑郁等9 躯体疾病所致精神障碍疾病迁延不愈造成沉重的经济负担及生活社交受影响乙型肝炎病人产生心理障碍与这几主面的原因均有关因此9临床医生不但要治疗乙型肝炎9还应关注病人的心理状态9当病人出现心理障碍时9应积极给予进行心理治疗P 评定结果发现9乙型肝炎病人精神质分值与对照组比较有显著性差异9说明乙肝病人长期患病可能伴发精神病性症状乙型肝炎病人神经质分值显著高于对照组9提示乙型肝炎病人具有明显的神经质倾向9常表现为情绪不稳9敏感焦虑烦恼9对外界刺激易于产生强烈的反应9说明其人格存在缺陷也说明乙型肝炎病人人格缺陷与乙型肝炎发生发展可能有一定的联系9但由于人格是一个极其复杂的个性心理特征9这一结论有待于进一步研究证实综上所述9本研究结果表明乙型肝炎病人存在明显的心理障碍9心理健康状态较差9并有人格的缺陷9常常采用不成熟的应付方式对付生活事件9提示病人的心理健康状态可能对乙型肝炎的发生发展有重大影响9因而心理干预对乙型肝炎的防治可能具有重要意义参考文献[1]竹川隆9腾井秀嗣9松山义则 .慢性性肝疾病人检讨.心身医91995935,666[2]魏倪9苏士香.100例病毒性肝炎于心理性应激的调查研究.医学与哲学91993914(7),40[3]ingh N9GayoWski T9Wagener MM et al.Vulnerability to psy-chological distress and depression in patients With end-stage liver disease dur to hepatitis C virus.Clin-transplan91997911(5),406 [4]王鹏9李江涌9邹怀礼9等.慢性肝炎病人的焦虑抑郁症状.中国临床心理学杂志9199593(3),166[5]汪向东(执行主编).心理卫生评定量表手册.中国心理卫生杂志919939(增刊)(收稿,2003-03-26)(上接第266页)[23]邵枫9林文娟9王玮雯9等.电击信号应激对大鼠体液免疫及内分泌功能的影响.心理学报92000932(4),428[24]谷丽9刘晓燕.惊厥阈下脑放电对大鼠空间变换学习记忆的影响.中国临床心理学杂志9199795(4),197[25]李敏9沈政9黎海蒂.恒河猴视觉分辨的反应抑制任务的行为训练及其应用.中国行为医学科学92001910(5),503[26]施新猷9顾为望.小鼠大鼠的生物学特性及应用.见施新猷主编.现代医学实验动物学.北京,人民军医出版社92000991(收稿,2003-04-16)。
《百合地黄汤对CUMS抑郁模型大鼠的作用及机理研究》摘要本文研究了百合地黄汤对慢性不可预见性轻度应激（CUMS）抑郁模型大鼠的作用及其潜在的作用机理。
实验结果显示，百合地黄汤可有效缓解大鼠的抑郁症状，改善其生理指标，且该作用与调节神经递质水平、抗炎、抗氧化等多方面因素有关。
本文将通过文献综述、实验设计、实验结果和结论四个部分，全面展示百合地黄汤在CUMS抑郁模型大鼠中的作用及其机理。
一、文献综述近年来，抑郁症已成为全球关注的公共卫生问题。
慢性不可预见性轻度应激（CUMS）模型是研究抑郁症的重要手段。
而中医在治疗抑郁症方面具有独特优势，百合地黄汤是中医经典方剂之一，具有养阴安神、益气调心之功效。
前人研究证实，百合地黄汤在治疗轻中度抑郁症方面有显著效果，但其具体作用机制尚不明确。
因此，本研究旨在探讨百合地黄汤对CUMS抑郁模型大鼠的作用及机理。
二、实验设计1. 材料与动物：选用健康SD大鼠作为实验对象，分为实验组和对照组。
实验所需百合地黄汤药材及化学试剂均购自正规渠道。
2. 方法：采用CUMS方法建立抑郁模型大鼠，实验组大鼠给予百合地黄汤灌胃治疗，对照组大鼠给予等量生理盐水。
观察并记录大鼠的行为学变化、生理指标等。
同时，采用生化检测方法检测大鼠脑内神经递质水平、炎症因子及氧化应激指标等。
3. 指标：观察并记录大鼠的体重、行为学变化、血糖、血脂等生理指标；检测脑内5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神经递质水平；检测脑内炎症因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等；检测脑内氧化应激指标如超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）等。
三、实验结果1. 行为学观察：实验组大鼠在给予百合地黄汤治疗后，焦虑、抑郁等行为明显改善，活动量增加。
2. 生理指标：实验组大鼠的体重、血糖、血脂等生理指标较对照组有所改善。
3. 神经递质水平：实验组大鼠脑内5-HT、DA等神经递质水平较对照组有所上升，提示百合地黄汤可能通过调节神经递质水平来改善抑郁症状。
一、实验背景抑郁症是一种常见的精神疾病，严重影响患者的身心健康。
近年来，抑郁症的发病率逐年上升，已成为全球性的公共卫生问题。
为了研究抑郁症的发病机制，寻找有效的治疗方法，本研究采用小鼠作为实验动物，通过建立小鼠抑郁模型，探讨不同抗抑郁药物的治疗效果。
二、实验材料与方法1. 实验动物：选取健康、体重相近的雄性C57BL/6小鼠，随机分为5组，每组10只。
2. 实验药物：氟西汀（氟伏沙明）、阿米替林、曲唑酮、米氮平、安慰剂。
3. 实验方法：（1）建立抑郁模型：采用慢性不可预测应激（CUMS）方法，将小鼠置于不同应激环境中，持续4周，以模拟人类抑郁症的慢性病程。
（2）实验分组：将小鼠随机分为5组，分别为氟西汀组、阿米替林组、曲唑酮组、米氮平组和安慰剂组。
（3）药物干预：从第5周开始，每组小鼠分别给予相应药物（氟西汀、阿米替林、曲唑酮、米氮平）或安慰剂，连续给药4周。
（4）行为学评估：采用悬尾实验、强迫游泳实验和糖水偏好实验，评估小鼠的抑郁样行为。
（5）组织学检测：取小鼠脑组织，进行苏木精-伊红（H&E）染色，观察神经元形态学变化。
（6）生化指标检测：取小鼠血清，检测皮质醇、神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）水平。
三、实验结果1. 行为学评估（1）悬尾实验：与安慰剂组相比，氟西汀组、阿米替林组、曲唑酮组和米氮平组小鼠的悬尾时间明显缩短（P<0.05），表明这些药物对抑郁样行为有显著改善作用。
（2）强迫游泳实验：与安慰剂组相比，氟西汀组、阿米替林组、曲唑酮组和米氮平组小鼠的游泳不动时间明显缩短（P<0.05），表明这些药物对抑郁样行为有显著改善作用。
（3）糖水偏好实验：与安慰剂组相比，氟西汀组、阿米替林组、曲唑酮组和米氮平组小鼠的糖水消耗量明显增加（P<0.05），表明这些药物对抑郁样行为有显著改善作用。
2. 组织学检测与安慰剂组相比，氟西汀组、阿米替林组、曲唑酮组和米氮平组小鼠脑组织中的神经元形态学无明显变化。
慢性应激性抑郁症动物模型的建立方法与注意事项【造模机制】采用长期不可预见性:中等强度的电击,刺夺食水、冷水浸袍,反转昼夜节律等应激刺激,造成孤养动物处于抑郁状态,复制抑郁症模型。
【造模方法】1、动物及分组选用Wistar 成年雄性健康大鼠,体重180～220g。
利用旷场实验进行行为学评分,旷场实验水平运动和垂直运动总得分低于30 分和高于 120 分的动物予以剔除,选择得分相近的大鼠 30 只,随机分为 3 组。
1 组:正常对照组 10 只,不加任何处理，每疮 5 只喂养;1组:慢度轻度不可预见性应激抑郁模型组 10 只,单笼饲养,第8日起,按程序给予应激刺激,每日腹腔注射生理盐水1.0ml:Ⅲ组:抑郁模型组十舒必利治疗组10 只,单笼饲养,第 8 日起,按程序给予应激刺激,将舒必利溶于 1. 0ml 生理盐水,按 32.5mg/kg每日腹腔一次性注射。
2、抑郁大鼠模型的建立按照 Katz 的方法略加改进,将明暗颠倒 24 小时,4℃冰水游泳、停水 24 小时、停食 24 小时、夹尾 1 分钟、30V 电压电击足底 5 秒、水平震荡5 分钟(160Hz)、40℃环境5 分钟,共九种刺激随机安排到27 日内,每日一种,每种刺激出现3 次,同种刺激不能连续出现,使动物不能预料刺激的发生。
对照组不予任何刺激,上述各组处理均27 天,其间进行行为学实验及糖水消耗试验,在第 28 天,即末次处理 24 小时后,断头处死,对治疗组、模型组和对照组进行各项指标的比较。
3、行为学测定敞箱实验(open-field test):敞箱装置由不透明材料制成.底面为75cm×75cm 的正文形并被等分为 25 个等边方格,周围有高 40cm 的墙壁。
7:30～12:00之间在安静的房间内进行此项实验观察。
将大鼠置于中心方格内,观察大鼠在 5 分钟内穿越格数(四爪均进人的方格方可计数,为水平运动得分),后肢直立次数(两前爪腾空或攀附墙壁,为垂直运动得分),彻底清洁敞箱后再进行下 1 只大鼠的观察。
抑郁模型是指用来研究和理解抑郁症的模型。
LPS（Learned Helplessness Paradigm）抑郁模型是其中一种经典的实验模型，它通过动物实验来探索抑郁症的产生和发展机制。
LPS抑郁模型的原理主要基于“学习无助”的概念。
学习无助是一种被描述为无法对环境中的负面刺激做出适当反应的心理状态。
在这种实验模型中，在动物实验中经历一系列无法控制的刺激或无法逃避的负面事件后，动物会表现出类似抑郁症的行为表现，例如缺乏活力、社交退缩、食欲不振等。
LPS实验模型的基本原理是通过让动物体验到无法控制的刺激或负面事件后观察到的行为改变，以模拟抑郁症的症状。
这种模型主要用于研究抑郁症的病理生理机制和寻找潜在的治疗方法。
通过观察实验动物在不同治疗条件下的行为表现，可以评估不同药物或干预手段对抑郁症的效果。
需要注意的是，LPS抑郁模型只是抑郁症研究中的一种实验模型，在实际的临床诊断和治疗中仍需综合考虑多种因素，包括环境、心理和生物等多个维度。
内容摘要：
抑郁症是常见的危害人类身心健康的主要精神问题之一，在社会竞争日趋激烈的今天，抑郁症的高发病率更加受到人们的关注。
研究和治疗抑郁症的关键问题之一就是动物模型的建立。
抑郁症的动物模型可分为评价分析的测量模型(assay models， am)和病症模拟的类比模型(homologous models， hm)。
前者实质上是一种病理评价指标，可用来筛选药物等简易、快速、可以量化的模型方法。
后者是通过造模在动物身上模拟疾病的病症，对于探究病理十分有效。
抑郁症的类比模型包括应激模型、生化改变模型、孤养模型、转基因动物模型等。
应激动物模型被广泛用于抑郁症的研究，随着抑郁症应激理论的不断完善，由此开发的动物模型也得到相应的发展［1］。
本文就近年来有关抑郁症的应激动物模型的原理及评价的研究情况作以简要介绍。
1 行为绝望(behavioural despair， bd)模型
1.2 行为指标的量化及观测的人工智能化在实验当中鼠经常很难表现出明显游泳和漂浮行为。
“静止不动”的判定不一定非常明确，为了避免较大误差，常需要预先训练评估者(raters)并增加其人数，尽可能降低人为误差。
armario(1988)将鼠在水中的行为细分为3类：游泳、挣扎和漂浮，每个动作均有明确的定义，该标准在以后的研究中被多次采用。
洪成志(2003)等利用鼠在水中挣扎激起的水波带动浮标的实际位移转换成数字位移信号，再通过电脑自动运算读出数据。
这样不仅省时省力更简易精确。
1.3 抗抑郁剂对bd模型的影响及机制急性或慢性给予抗抑郁剂tcas类、maois类、非典型抗抑郁剂、电击治疗（ect）及睡眠剥夺治疗可改善“不动”时间并伴随动物自主活动减少或不受影响，但安定药和抗焦虑药无此作用，甚至强安定药和抗焦虑药明显延长不动时间并减少自主活动；但是ssri类的抗抑郁剂很难用这个方法在短期内检测出疗效。
而某些抗抑郁剂如丙咪嗪、三唑酮等对大鼠的不动状态无影响。
其它药物如苯丙胺、戊巴比妥、抗惊厥药等对于不动状态也具明显的对抗作用，但其中某些药物的作用是非特异的，如苯丙胺，既可减少不动时间，又可增加自主活动。
tcas类药物主要是通过抑制去甲肾上腺素(na)的重吸收而降低不动时间，用神经毒素破坏蓝斑有此效果，而刺激β受体则可降低tcas类不动时间的疗效。
bourin (1997) 报道5-ht2a/2c受体与抗抑郁剂对fst影响相关。
但对5-ht/na起双重作用的抗抑郁剂在fst中的效果较单一选择性受体的药物更为明显，刺激na系统使该系统产生适应性的改变下调5-ht能神经元的末梢的α2异源受体，α2异源受体参与了5-ht/ na 的相互作用。
也有报道大脑多巴胺(da)可降低不动时间，而通过抑制da回收、刺激da受体或向中隔核注入na、phenylephrine（α1-受体激动剂）、isoprot- erenol（β-受体激动剂）或apomorphine（da受体激动剂）均可增加不动时间。
近来，电生理学首次表明大鼠经历fst后，腹侧隔膜神经元的自发性点火率降低达50%［2～4］。
1.4 模型评价 bd动物模型兼具am和hm功能。
有关bd模型的可信度一直存在争议。
有学者怀疑动物会对多次的fst产生适应，或是一种疲劳，并非真正的“绝望”，即使只经历一次fst能否产生抑郁状态也值得怀疑。
现在fst和tst更多作为am，广泛用于抗抑郁药的初筛也可对抑郁进行检测，成为可作参考的标准之一。
尽管这一模型存在难以克服的药物
作用的假阳性和假阴性反应问题［5］，但与其它抑郁模型比较，该方法简单、快速、敏感等，而且特异性较高，可将抗抑郁药与强安定药和抗焦虑药加以区别，大多数抗抑郁剂产生的效应与临床效价显著相关，因此实验中通常合并使用fst和tst 2种模型来对可能药物进行筛选。
bd动物模型是目前最广泛被用来筛选抗抑郁剂的药理学检测模型。
2 习得无助(learned helplessness，lh)模型
2.1 lh模型的主要内容 lh模型方法理论依据直接来源于beck的抑郁症认知理论，并由seligman 和 overmier(1967)首次提出：动物在不可逃避的电击足底刺激后，再放到可逃避的电击测试箱中会丧失逃脱的能力产生如穿梭逃避或压杆逃避行为的欠缺，处于“无助”的状态。
原因可归于学习失败，如动物通过压杆以避免电击的行为学习的失败。
这和内源性抑郁较相似。
lh动物对电击引起的行为反应呈双相性，最初表现为躁动、挣扎、嘶叫，随之出现淡漠、孤独等。
该模型常用于大鼠或小鼠动物，有的还使用电击尾部甚至强烈的噪声刺激，而这些刺激均属于使其厌恶的不可预见性和不可逃避的刺激。
2.3 lh模型药效检测及其神经生物学机制 sherman(1982)与martin(1990)等学者证实绝大多数抗抑郁剂包括传统的和非典型抗抑郁剂皆可改善这种“无助”缺陷。
慢性给予tcas、maois、非典型抗抑郁剂和ect均可反转获lh的行为反应，而强安定药、抗焦虑药、精神兴奋剂和镇静药无此作用。
在lh模型中发生了多方面的神经生物学变化，主要包括：(1)单胺系统：lh鼠涉及丘脑5-ht2a受体减少，大脑皮层、海马、隔膜、视丘下部5-ht1b受体上调，海马β受体上调。
与nlh(non-learned helplessness，nlh)相比，lh大鼠海马脑片内源性或由刺激引起的5-ht释放明显的提高。
对氯苯丙胺（pcpa）损耗5-ht则无法避免“无助”的产生，na刺激ac(adenylyl cyclase )释放的敏感性提高。
da 系统可能参与在lh后的快感缺乏效应；(2)阿片系统：lh可导致海马、前额叶、视丘下部μ-受体水平上调，视丘下部下调。
阿片受体拮抗剂或脑啡肽代谢抑制剂可反转逃避缺陷。
在lh模型中，丙咪嗪代谢抑制剂抗抑郁样作用呈剂量依赖性，尸检结果显示抑郁症自杀患者μ-受体呈高水平上调；(3)hpa 轴：在不可逃避的电击后，hpa轴活动亢进，肾上腺酮水平上升并不能被地塞米松抑制，肾上腺切除大鼠对不可逃避的电击更加敏感，但可被肾上腺酮的增加而逆转。
这对于应激的学习反应的形成是必需的。
中缝背核促肾上腺酮释放激素2型（crh2）受体介导不可控制的应激行为。
在电击前，crh2受体拮抗剂可阻断行为缺失，而且crh2受体拮抗剂ucn ii与电击导致的行为缺失性改变具有剂量依赖关系。
(4)脑源性神经营养因子（bdnf）和神经发生：抗抑郁剂可激活细胞内的信号通路，调节基因表达，提高神经营养效应。
ect和抗抑郁剂作用的关键是通过bdnf信号级联反应，且bdnf 反转lh应激和高糖皮质激素水平抑制齿回神经发生，从而在抗抑郁治疗中促进神经发生。
但细胞的增殖与lh 诱导或维持无关［7，8］。
2.4 模型评价 lh模型除被应用于抑郁症的研究外，也有人提出它可能成为外伤后应激综合征(posttraumatic stress disorder ，ptsd)模型。
由于严重的外伤常导致抑郁症，ptsd 和偏重性抑郁症(md)具有相同的诱发风险因子和症状，它们具较高的相似性。
因此没有多少症状能将2种疾病区分开［7］。
但该模型对抗抑郁药高度敏感并有较高的选择性和特异性，药理作用时程与临床相吻合，动物的行为表现颇似抑郁症病人的某些特征，用于抑郁症和抗抑郁药的研究是比较理想的模型。
不仅可用于这些药物的筛选，也有益于抑郁症发病机制的探讨。
3 慢性轻度应激(chronic mild stress，cms)模型
3.2 cms模型药效检测及其神经生物学机制各种抗抑郁治疗可反转cms引起的变化。
检测发现tcas、maoi、ssris类药物、ect治疗及非典型抗抑郁剂处理可使鼠自发性活动的减少和糖水偏爱的减弱，而抗焦虑药物和安定类药物却无此效能。
cms后机体同样发生多方面的生物学变化：(1)单胺系统：cms后大脑皮层β受体和5-ht2受体上调及cms后海马 5-ht1a 受体下调，并可被丙咪嗪反转。
研究表明da也可能具有抗抑郁的作用，cms后边缘前脑的d2配体和 d2 mrna 下调，丙咪嗪治疗可反转这种改变，但cms后没有发现d1配体或 d1 mrna 发生变化。
(2)阿片系统：研究报道经历了cms的大鼠的内源性阿片系统活动能力降低。
(3)hpa 轴：cms后导致hpa轴活跃，动物基础糖皮质激素水平上升，还包括肾上腺肥大和肾上腺酮分泌增多［11］。
