对氧磷酶与癌关系的研究进展

对氧磷酶研究进展
滕霞;孙曼霁
【期刊名称】《生命科学》
【年(卷),期】2002(14)2
【摘要】对氧磷酶（paraoxonase，PON）基因家族至少有三个成员，包括PON1、PON2和 PON3。

PON1基因产物，也叫血清对氧磷酶，主要在肝脏中表达。

作者综述了 PON1的性质、催化活性、多态性，及其在有机磷化合物解毒中的重要作用，以及与动脉粥样硬化、冠心病及Ⅱ型糖尿病之间的相关性。

还简单介绍了PON2基因多态性与冠心病、血浆脂蛋白和血浆葡萄糖之间的关系。

【总页数】6页(P107-111)
【关键词】对氧磷酶;有机磷化合物;动脉粥样硬化;冠心病;糖尿病;多态性
【作者】滕霞;孙曼霁
【作者单位】北京毒物药物研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R362;Q55
【相关文献】
1.对氧磷酶1 55 Met/Leu、对氧磷酶2 148 Ala/Gly和锰超氧化物歧化酶9
Ala/Val基因多态性与冠心病 [J], 迟东升;凌文华;马静;夏敏;侯孟君;王庆;朱惠莲;唐志红;余小平
2.对氧磷酶1在有机磷农药中毒中的研究进展 [J], 韩振坤
3.对氧磷酶2 C311S与对氧磷酶1 Q192R基因多态性与糖尿病肾病的关系 [J], 钱书虹;钱庆文
4.对氧磷酶在有机磷农药中毒中的研究进展 [J], 韩振坤;姜素文;吴霄迪
5.对氧磷酶的基因多态性对有机磷作业工人血清对氧磷酶活力的影响 [J], 王海华;牛勇;肖经纬;李忠生;崔涛;孟会林;李斌
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㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2014.02.009作者单位:719000榆林市第一医院呼吸内科(张扬帆);719000榆林市第二医院内分泌科(郝尧)对氧磷酶1与呼吸系统疾病关系的研究进展张扬帆 郝尧ʌ摘要ɔ 对氧磷酶1是一种钙依赖糖蛋白,主要生理作用是防止低密度脂蛋白和高密度脂蛋白氧化修饰,抗动脉粥样硬化,此外还具有对抗细菌内毒素毒性以及对有机磷毒性的保护等作用㊂本文将对对氧磷酶1的结构㊁功能㊁生物特性及其与呼吸系统疾病之间的关系作一综述㊂ʌ关键词ɔ 对氧磷酶1;氧化应激;呼吸系统疾病R e s e a r c h p r o g r e s s o f r e l a t i o n s h i p b e t w e e n p a r a o x o n a s e -1a n dr e s p i r a t o r y di s e a s e s Z h a n g Y a n g f a n *,H a o Y a o .*D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y D i s e a s e ,t h e F i r s tH o s p i t a l o f Yu l i n ,Y u l i n719000,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ P a r a o x o n a s e -1i s a c a i u m d e p e n d e n t p r o t e i n .T h e m a i n p h y s i o l o g i c a lf u n c t i o ni s p r e v e n t i n g o x i d a t i v e m o d i f i c a t i o n o f l o w -d e n s i t y l i p o p r o t e i n a n d h i g h -d e n s i t y l i p o p r o t e i n ,a n t i -a t h e r o s c l e r o s i s ,f i g h t i n g a g a i n s t t o x i c i t y o f b a c t e r i a l e n d o t o x i n ,a n d p r o t e c t i n g t o x i c i t y o f o r g a n o p h o s p h a t e .T h e r e f o r e ,t h ea r t i c l er e v i e w st h es t r u c t u r e ,f u n c t i o n ,a n db i o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c so f p a r a o x o n a s e -1a n d t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n p a r a o x o n a s e -1a n d r e s p i r a t o r y d i s e a s e s .ʌK e y w o r d s ɔ P a r a o x o n a s e -1;O x i d a t i v e s t r e s s ;R e s p i r a t o r y d i s e a s e s 对氧磷酶1(p a r a o x o n a s e -1,P O N 1)能将有机磷脂的O -P 键水解为酸和醇,因最常用于分析该酶的底物是对氧磷,故名P O N ㊂目前已发现位于人类第7号染色体长臂7q21.3上的3个P O N 基因即P O N 1㊁P O N 2和P O N 3,P O N 1基因编码P O N 1,而对P O N 2㊁P O N 3编码的酶的性质和作用底物了解得较少㊂本文主要针对P O N 1的研究进展作一综述㊂1 P O N 1的结构㊁功能及特性P O N 1(E C 3.1.8.1芳香基二烷基磷酸酯酶)是相对分子质量为43000~45000的钙依赖糖蛋白,是P O N 多基因家族中发现最早㊁研究最多的成员,由355个氨基酸组成,有3个半胱氨酸,第283位半胱氨酸处于自由状态,而另外2个则形成分子内的二硫键,它可以借助极端疏水的N 端和包含载脂蛋白AⅠ的高密度脂蛋白(H D L )紧密结合,但不与低密度脂蛋白(L D L )和极低密度脂蛋白结合,每分子含3条糖链,等电点为5.1㊂P O N 1由肝脏合成和分泌,广泛分布于人㊁鼠等哺乳动物的肝㊁血清㊁肺㊁脾㊁肾及脑等许多组织,尤以肝脏及血清中活性最高㊂P O N 1的活性与多种因素有关,炎症可以降低P O N 1活性,吸烟㊁急性期蛋白与妊娠可以影响血清P O N 1的活性与水平[1]㊂血清H D L -C 和载脂蛋白AⅠ含量与P O N 1活性呈正相关,血清P O N 1活性还与食物成分有关,增加蔬菜水果摄入和饮酒可引起人血清P O N 1活性增高,摄入高胆固醇食物和含较少不饱和脂肪酸的植物油可使血清P O N 1活性降低[2]㊂新生儿的P O N 1活性很低,以后逐渐升高,在1年半可达到平台期,胎儿的P O N 1活性更低,一旦达到成人水平P O N 1活性基本可保持不变㊂P O N 1有2个遗传多态性位点,分别在第55位和第192位氨基酸位点,第192位氨基酸残基的多态性是P O N 1活性多态性的主要决定因素㊂人类P O N 1活性与水平与年龄和性别无关[3]㊂P O N 1的晶体结构为6叶螺旋桨,每叶均由4条链组成,它的三维结构有助于更好地解释P O N 1的活性㊁稳定性㊁可溶性和结晶体性[4]㊂R o e s t 等[5]研究发现,P O N 1的Q 192R ㊁C -107T 和L 55M 基因型㊁吸烟㊁饮酒以及H D L 的水平是血清P O N 1表型的影响因素,其中基因标志比生活方式对P O N 1表型的影响更大㊂P O N 1可以催化磷酸酯键水解,降解有机磷酸酯㊁芳香羧酸酯和氨基甲酸酯,因此P O N 1对有机磷化合物中毒产生保护作用㊂P e i r i s -J o h n 等[6]研究发现,胎儿与幼儿P O N 1基因活性对有机磷中毒的保护较弱,暴露于有机磷化合物将对胎儿与幼儿的生长和发育产生比成人更㊃911㊃国际呼吸杂志2014年1月第34卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2014,V o l .34,N o .2严重的不良后果,同时有机磷化合物也会对人类繁殖与生存期产生负面影响㊂暴露于铅可导致血清P O N1降低,这会使得铅暴露者尤其是R192等位基因对动脉硬化的易感性增大[7]㊂2P O N1与呼吸系统疾病的关系2.1 P O N1与肺部肿瘤 E l k i r a n等[8]研究发现肺癌患者血清中的P O N1活性与健康对照者相比较明显降低,然而该酶对是否发生远处转移无明显影响㊂B a l c i等[9]研究发现肺癌㊁直肠结肠癌及乳腺癌患者P O N1与芳基酯酶活性均明显降低,其中直肠结肠癌患者P O N1与芳基酯酶活性呈明显正相关㊂因此推测体内低水平的P O N1与芳基酯酶活性及高水平的脂质过氧化产物可能具有致癌作用,但与是否远处转移无明显相关㊂W a n g等[10]研究关于中国汉族人群中P O N1的Q192R基因多态性发现,在非小细胞肺癌(n o n-s m a l lc e l ll u n g c a n c e r, N S C L C)患者中,Q R和R R基因型出现的频次明显高于Q Q基因型,且Q R和R R基因型与肺癌的T NM分期及发生淋巴结转移及癌症的预后有关,生存分析显示携带Q R和R R基因型的N S C L C患者与携带Q Q基因型的N S C L C相比无瘤生存率更低,而L55M基因多态性在N S C L C和正常人中无明显差异㊂S a m r a等[11]研究表明肺癌㊁乳腺癌及宫颈癌患者血浆P O N1活性降低,黄嘌呤氧化酶活性升高,引起体内自由基体系失衡,H D L-C降低,胆固醇㊁甘油三酯及巯基化合物增加,导致脂质过氧化反应并增高发病风险㊂A k s o y-S a g i r l i等[12]研究发现肺癌患者P O N1192R(+)基因型明显高于正常对照组,这种差异在鳞癌及小细胞肺癌患者中尤其显著㊂采用病例对照研究P O N1多态性与肺癌易感性相关性发现,P O N1192基因多态性与肺癌患者的患病风险存在极大相关,该基因可作为小细胞肺癌及鳞癌患者有效的遗传标记㊂2.2 P O N1与肺结核 S e l e k等[13]研究发现肺结核患者血清P O N活性明显低于健康对照组,肺结核患者血清P O N1活性㊁总巯基水平低于正常人,总氧化状态和脂质过氧化产物水平高于正常人,肺结核患者总氧化状态㊁脂质过氧化产物水平和总巯基与P O N1及芳基酯酶活性有关㊂肺结核患者P O N活性降低可能导致体内氧化/抗氧化体系失衡,从而延缓肺结核的痊愈㊂研究发现,活动性肺结核患者体内处于氧化-抗氧化失衡状态,氧化应激增强,致使P O N1活性降低,推测P O N1活性降低可能与总巯基的减少有关㊂这些高危因素可能部分性地导致肺结核患者动脉粥样硬化形成风险增加[14]㊂2.3 P O N1与肺部其他疾病关于P O N1与吸烟是否相关尚未明确,研究表明C O P D稳定期吸烟者与非吸烟者血清P O N1活性有显著差异,吸烟者P O N1活性较非吸烟者降低,推测P O N1可能和吸烟引起的氧化应激及C O P D发病有关㊂S e o等[15]研究发现P O N1Q192R基因多态性与肺功能㊁吸烟有关,吸烟是C O P D和心血管疾病共同的危险因素,因此推测P O N1Q192R等位基因是造成吸烟者与C O P D气道损伤的危险因素㊂国内研究表明吸烟可以抑制P O N1活性,戒烟时间长短与P O N1活性的恢复程度也存在相关性,戒烟2年以上者P O N1活性与非吸烟者相似[16]㊂N g u y e n等[17]研究发现,C u2+催化的氧化可能是氧化应激状态下引起P O N1活性降低的主要因素,自由基诱导的P O N1失活可能会导致它抵御L D L氧化的抗氧化能力降低㊂E k m e k c i等[18]研究发现,支气管哮喘患者血浆P O N1㊁芳基酯酶较正常对照组降低,而氧化的L D L㊁C u㊁F e浓度却明显增高,P O N1的降低与脂质过氧化反应㊁氧化的L D L㊁C u㊁F e的增高之间存在相互关联性㊂因此推断P O N1保护L D L与H D L 不受活性氧类的氧化,哮喘患者的P O N1活性降低引起脂质过氧化以及氧化L D L产物增加,这可能是引起气道疾病的标志㊂研究发现P O N1在C O P D 患者急性发作期也是降低的,且血清P O N1活性与I L-8显著负相关,提示A E C O P D患者存在氧化应激,且与F E V1%p r e d降低相关,P O N1㊁氧化应激与全身炎症反应相关,为C O P D抗氧化药物的治疗提供理论依据[19]㊂综上所述,P O N1与全身各器官组织尤其是呼吸系统的发病及进展关系十分密切,对P O N1结构与功能研究的不断深入将会对P O N1与呼吸系统疾病的相互关系作更深刻了解,深入探讨P O N1与氧化应激反应及内皮损伤等之间的关系可能为许多疾病发病机制的认识以及抗氧化治疗与预防开辟新的思路㊂参考文献[1] N g D S,C h uT,E s p o s i t oB,e 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].中华老年医学,2009,28:449-452.(收稿日期:2013-03-27﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏)㊃简讯㊃气道支架国际论坛及气道内超声新进展研讨会通知尊敬的各位同仁:由厦门市呼吸中心㊁厦门市医学会心胸血管外科分会及国际呼吸杂志联合主办的‘气道支架国际论坛“及‘气道内超声新进展研讨会“将于2014年3月28-30日在著名爱国华侨陈嘉庚的故乡厦门集美举行㊂本次会议将邀请K o p e n W a n g 等国际著名肺脏介入病专家及该领域的国内知名专家做主题演讲,同时还将进行病例交流及相关的操作演示㊂诚邀相关学科的临床医师及护理医技人员参会,共同切磋交流各自的经验与体会㊂参会者将获得Ⅰ类继续医学教育学分㊂会议地点:集美大学国际学术交流中心联系电话:138********(柯明耀),138********(罗炳清)注册及咨询邮箱:q d z j g jl t @163.c o m Ә友情提醒:对通过邮箱注册并得到确认者,会务组将免费提供会议期间的食宿㊃121㊃国际呼吸杂志2014年1月第34卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2014,V o l .34,N o .2。

㊀基金项目:南京中医药大学大学生创新创业训练计划项目(Ｎｏ.１０３１５２０２２０２８)ꎻ＃同为第一作者作者简介:金许曈ꎬ男ꎬ研究方向:生物制药ꎬＥ－ｍａｉｌ:３１１８０５９６２７＠ｑｑ.ｃｏｍꎻ江子贤ꎬ男ꎬ研究方向:生物制药ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｎｇｚｉｘ￣ｉａｎ２００２＠１６３.ｃｏｍ通信作者:田吉来ꎬ男ꎬ博士ꎬ讲师ꎬ研究方向:生物医药纳米技术ꎬTel:175****7982ꎬE －ｍａｉｌ:ＪＴｉａｎ＠ｎｊｕｃｍ.ｅｄｕ.ｃｎＨＤＬ向肝转运的生物学基础及作为药物载体应用的研究进展金许曈１＃ꎬ江子贤１＃ꎬ王馨怡２ꎬ田吉来２(１.南京中医药大学泰州校区ꎬ江苏泰州２２５３００ꎻ２.南京中医药大学医学院 整合医学学院ꎬ江苏南京２１００２３)摘要:仿生纳米颗粒给药系统在高效递释方面具有巨大潜力ꎮ而高密度脂蛋白(ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＨＤＬ)作为天然纳米颗粒ꎬ具有高效运输性㊁高度安全性㊁特异靶向性和极强穿透性等特点ꎬ具有作为药物载体应用的潜能ꎮ仿生ＨＤＬ的纳米药物传输系统研究越来越受到关注ꎮ本文综述了ＨＤＬ的组成㊁结构㊁代谢等生物学基础及人工重构的ＨＤＬ作为药物载体结构设计㊁制备方法及应用研究现状ꎬ以期为ＨＤＬ药物载体材料的深入研究提供理论指导ꎮ关键词:高密度脂蛋白ꎻ逆向转运ꎻ清道夫受体ꎻ药物递送系统ꎻ纳米药物中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０４－０３７３－０７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０４.０１１ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｏｆＨＤＬｔｒａｎｓｐｏｒｔｔｏｌｉｖｅｒａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｓｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒＪＩＮＸｕｔｏｎｇ１＃ꎬＪＩＡＮＧＺｉｘｉａｎ１＃ꎬＷＡＮＧＸｉｎｙｉ２ꎬＴＩＡＮＪｉｌａｉ２(１.ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＴａｉｚｈｏｕＣａｍｐｕｓꎬＴａｉｚｈｏｕ２２５３００ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ＆ＨｏｌｉｓｔｉｃＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＮａｎｊｉｎｇ２１００２３ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｉｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｆｉｅｌｄｗｉｔｈｅｎｏｒｍｏｕｓｐｏｔｅｎ￣ｔｉａｌｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ.Ｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ(ＨＤＬ)ꎬａｓａｎａｔｕｒａｌｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒꎬｐｏｓｓｅｓｓｅｓｆｅａｔｕｒｅｓｓｕｃｈａｓｈｉｇｈｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙꎬｈｉｇｈｓａｆｅｔｙꎬｓｐｅｃｉｆｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇꎬａｎｄｓｔｒｏｎｇｐｅｎｅｔｒａｂｉｌｌｉｔｙꎬｍａｋｉｎｇｉｔａｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒ.ＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎＨＤＬ－ｂａｓｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｌｙｇａｉｎｉｎｇａｔｔｅｎｔｉｏｎ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｏｆＨＤＬꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｔｓｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎꎬｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬａｎｄｉｔｓｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｓａｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬ.Ｔｈｅａｉｍｏｆｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｉｎ－ｄｅｐｔｈｓｔｕｄｙｏｆＨＤＬａｓｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒｍａｔｅｒｉａｌｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎻＲｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔꎻＳｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒꎻＤｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍꎻＮａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ㊀㊀高密度脂蛋白(ｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＨＤＬ)是由多种生物大分子组成的有活性的天然纳米颗粒ꎬ其特殊的尺寸㊁形状和表面化学成分等特性影响着其重要生物功能的发挥[１－２]ꎮＨＤＬ能够逆向转运胆固醇到肝组织ꎬ体现了其向肝输运的功能ꎮ同时ꎬＨＤＬ具有粒径小㊁生物适应性和生理靶向性等特点[３]ꎬ作为药物载体可增强药物的稳定性ꎬ避免在递送的过程中被体内巨噬细胞或酶等降解ꎬ从而提高药物的生物利用度以及靶向性ꎮ为了大规模生产和避免血源性污染[４]ꎬ许多具有ＨＤＬ生物学特性的重组ＨＤＬ(ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬꎬｒＨＤＬ)已被用于纳米颗粒药物载体合成和研究ꎮ１㊀ＨＤＬ结构及其逆向转运胆固醇的生物学基础１.１㊀ＨＤＬ的组成与结构特点㊀ＨＤＬ具有密度大(介于１０６３~１２１０ｇ Ｌ－１)而粒径小(~２０ｎｍ)的特点ꎬ主要由脂质核心及外壳组成ꎮ其中ꎬ脂质核心主要由大量的胆固醇酯(ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒꎬＣＥ)以及少量的甘油三酯(ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅꎬＴＧ)组成ꎻ外壳则由游离胆固醇㊁磷脂(磷脂酰胆碱㊁鞘磷脂等)以及载脂蛋白(ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎬａｐｏ)组成ꎮ天然ＨＤＬ的表面还存有某些酶ꎬ包括卵磷脂胆固醇酰基转移酶(ｌｅｃｉｔｈｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅꎬＬＣＡＴ)㊁对氧磷酶(ｐａｒａｏｘｏｎａｓｅ)㊁胆固醇酯转移蛋白(ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎꎬＣＥＴＰ)㊁急性期蛋白和蛋白酶抑制剂等ꎬ各成分共同参与ＨＤＬ的代谢过程ꎮ１.２㊀ＨＤＬ逆向转运胆固醇(ｒｅｖｅｒｓｅｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｔｒａｎｓｐｏｒｔꎬＲＣＴ)的过程㊀ＨＤＬ逆向转运胆固醇的过程可分为３个阶段 接受㊁酯化和清除[５]ꎮ在ＲＣＴ的第一阶段中ꎬＨＤＬ的载脂蛋白(主要是ａｐｏＡ１)通过与ＡＴＰ结合盒转运蛋白Ａ１(ＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＡ１ꎬＡＢＣＡ１)相互作用ꎬ接受携带ＡＢＣＡ１的肝外细胞流出的胆固醇ꎬ成为新生ＨＤＬꎬ形如圆盘状[６]ꎻＲＣＴ的第二阶段是分布于新生ＨＤＬ表面的游离胆固醇在ＬＣＡＴ的作用下发生酯化ꎬ而后转移至脂质核心处ꎮ圆盘状ＨＤＬ随脂质核心中ＣＥ含量的增加及ＴＧ含量的降低逐渐转变为球形ＨＤＬꎬ继续接受来自低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白等颗粒的磷脂和游离脂肪酸而成为成熟ＨＤＬꎻＨＤＬ随血液转移至肝脏ꎬ进入ＲＣＴ的第三阶段ꎮＨＤＬ通过ａｐｏＡ１结合于肝细胞膜Ｂ族Ｉ型清道夫受体(ｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒｃｌａｓｓＢｔｙｐｅ１ꎬＳＲ－Ｂ１)而被肝摄取ꎮ肝脏将由来自ＨＤＬ的胆固醇转化为胆汁酸而排出ꎮ１.３㊀ａｐｏＡ１在ＲＣＴ中的作用㊀ＲＣＴ各个过程的进行离不开ａｐｏＡ１的作用ꎮ人成熟的ａｐｏＡ１分子是由２４３个氨基酸残基组成的单链多肽ꎬ其中包含着８个由２２个氨基酸残基组成的两亲性α螺旋结构ꎮＡｐｏＡ１具有稳定肽链的功能ꎬ也具有高度的脂质亲和力ꎬ对天然ＨＤＬ的大小和形状起着支撑作用[７]ꎮＡｐｏＡ１在ＲＣＴ中还通过靶向结合ＡＢＣＡ１㊁ＳＲ－Ｂ１等发挥作用ꎮ１.３.１㊀ａｐｏＡ１与ＡＢＣＡ１相互作用促进盘状ＨＤＬ的形成㊀产生于肠道或肝脏的无脂(或低脂)ａｐｏＡ１在生成后以ＡＢＣＡ１为靶点ꎬ与其结合并相互作用[８－９]ꎬ介导肝外细胞的磷脂和胆固醇流出ꎮ由于ａｐｏＡ１具有与磷脂相互作用的内在能力ꎬ其两亲性α－螺旋的疏水面与新获得的胆固醇和磷脂接触ꎬ发生了剧烈的构象变化ꎬ将自身与磷脂组装成圆盘状双分子层颗粒[９－１０]ꎮ圆盘边缘暴露的脂质通过与ａｐｏＡ１两亲α－螺旋的疏水面相互作用而稳定ꎮ１.３.２㊀ａｐｏＡ１与ＬＣＡＴ相互作用促进球形ＨＤＬ的形成㊀新生ＨＤＬ表面的游离胆固醇在ＬＣＡＴ的作用下发生酯化ꎬ而后转移至脂质核心处ꎮＡｐｏＡ１作为ＬＣＡＴ的激活剂ꎬ促进着这个过程的发生[１１]ꎮ随着ＣＥ在脂质核心中含量增加ꎬ新生盘状ＨＤＬ逐渐转化为球形ＨＤＬ颗粒[１２]ꎮＡｐｏＡ１经历了从接触盘状ＨＤＬ双分子层边缘的脂酰链到嵌入球形ＨＤＬ表面磷脂的极头基团过程的显著变化ꎬ其具体机制尚不明了[９]ꎮ１.３.３㊀ａｐｏＡ１靶向ＳＲ－Ｂ１促进胆固醇的肝内摄取㊀ＳＲ－Ｂ１是在分子水平上确认的ＨＤＬ的第一个天然膜受体ꎬ对ａｐｏＡ１具有较高的亲和力ꎮＳＲ－Ｂ１主要表达在肝脏㊁肾上腺㊁睾丸和卵巢组织ꎬ此外血管内皮细胞㊁巨噬细胞以及平滑肌细胞等细胞上也存在ＳＲ－Ｂ１ꎬ肝脏ＳＲ－Ｂ１最多ꎮ球形ＨＤＬ表面的ａｐｏＡ１通过其α螺旋与ＳＲ－Ｂ１结合ꎬ促进肝细胞选择性地摄取ＨＤＬ内的ＣＥ[１３]ꎮ同时ꎬＳＲ－Ｂ１也介导未酯化胆固醇在脂蛋白和细胞之间的双向流动[１４]ꎮ２㊀重组ＨＤＬ(ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐ￣ｏｐｒｏｔｅｉｎꎬｒＨＤＬ)㊀㊀内源性ＨＤＬ在体内循环并向肝递送胆固醇具有诸多优点[１２]:①超小的尺寸使其容易透过血管壁ꎻ②有特定的受体ꎬ包括ＳＲ－Ｂ１㊁ＡＢＣＡ１㊁ＡＢＣＧ１等ꎬ促进其在靶细胞摄取ꎻ③表面嵌有的ａｐｏＡ１使它们具有结构稳定性ꎬ并增加其在血液中的溶解度ꎻ④不被网状内皮系统识别ꎬ清除作用时间较长ꎻ⑤生物相容性和可降解性以及免疫惰性ꎮＨＤＬ的这些显著特点激发了人们对重组高密度脂蛋白(ｒｅｃｏｎｓｔｉ￣ｔｕｔｅｄＨＤＬꎬｒＨＤＬ)作为药物输运载体研究的极大兴趣ꎮｒＨＤＬ的结构设计包含表面支架㊁形状㊁大小和脂质组成等多种要素ꎮｒＨＤＬ不同结构设计的示意图如下图１所示ꎮ２.１㊀表面支架(ｓｃａｆｆｏｌｄ)㊀ａｐｏＡ１作为表面支架ꎬ具有ｒＨＤＬ形态支撑作用ꎬ在体外仍然能将磷脂双分子层囊泡转化为ｒＨＤＬꎮａｐｏＡ１的来源可从人血浆中分离获得ꎬ但具有免疫原性反应的风险[１５]ꎻ或者利用基因工程手段获得大肠杆菌表达的ａｐｏＡ１重组蛋白ꎻ最近有学者开发了分子量较小㊁免疫原性较低的ａｐｏＡ１模拟肽ꎮＳｅｇｒｅｓｔ等[１６]模拟内源性ａｐｏＡ１的两亲性螺旋结构合成了长１８个氨基酸的单螺旋肽ꎬ其中３到７号氨基酸残基为Ｐｈｅꎮ与ａｐｏ图１㊀各种不同ｒＨＤＬ结构设计㊀注:不同的ｒＨＤＬ设计参数包括支架(可以是几种全长载脂蛋白或模拟多肽)㊁形状(可以是盘状或球形)㊁尺寸大小和所含脂质ꎮｒＨＤＬ可由不同磷脂(蓝色/红色表示)和不同载脂蛋白(绿色表示)或多肽(橙色表示)构成的支架组成ꎮＡ１相同ꎬ模拟肽通过ＡＢＣＡ１刺激胆固醇和磷脂外排ꎬ形成盘状ｒＨＤＬ颗粒[１５]ꎮＩｓｌａｍ等[１７]证实ꎬ一种两亲性的只含有Ｇｌｕ㊁Ｌｅｕ㊁Ｌｙｓ或Ａｌａ的 ＥＬＫ 肽具有广泛的疏水性和净电荷ꎮ对于 ＥＬＫ 肽ꎬＡＢＣＡ１依赖性胆固醇外排水平与其电荷有关ꎬ净电荷为零时达到最大ꎮ多项研究表明增加ｒＨＤＬ中ａｐｏＡ１的含量可增强其对氧化低密度脂蛋白的抗氧化活性[１８]ꎮ而ａｐｏＡ１中Ｍｅｔ１１２被氧化后则其抗氧化活性受到抑制但增强了对胆固醇外流的效率[１９]ꎮ２.２㊀形状㊀ｒＨＤＬ在形状上分为两大类ꎬ即盘状ｒＨＤＬ和球形ｒＨＤＬꎮ通过使用全长ａｐｏＡ１或其模拟肽与磷脂组合ꎬ较易制备出盘状ｒＨＤＬ(具体制备方法见本文 ３.１ 项下)ꎮ球形ｒＨＤＬ由装载ＣＥ和ＴＧ和/或疏水药物的核心和含有载脂蛋白的脂质单分子层外壳构成ꎮ由于需要坚固和稳定的核心材料ꎬ球形ｒＨＤＬ通常较难合成[２０]ꎮ研究者探索制备了金属实心的球形ｒＨＤＬꎬ如被脂质和载脂蛋白/多肽包裹的金核心[２１－２２]ꎮ２.３㊀磷脂和ｒＨＤＬ大小㊀ｒＨＤＬ类型的多样性还来自于ｒＨＤＬ的粒径大小和其处方中使用的磷脂类型ꎮ许多类型的ｒＨＤＬ粒径接近７~１３ｎｍꎬ但也有一些甚至超过１００ｎｍ[２３]ꎮｒＨＤＬ的尺寸大小通常与磷脂和载脂蛋白之间的摩尔比有关[２４]ꎮ在制备ｒＨＤＬ时ꎬ常用的磷脂有二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(ＤＭＰＣ)㊁二棕榈酰磷脂酰胆碱(ＤＰＰＣ)和棕榈酰油酸磷脂酰胆碱(ＰＯＰＣ)等ꎮ磷脂成分可影响ｒＨＤＬ的循环半衰期[２５]㊁抗炎和胆固醇外排特性[２５－２６]以及颗粒的稳定性[２７－２８]ꎮ磷脂的类型还决定生物环境中ｒＨＤＬ重塑的程度[２９]ꎬ及与白细胞[３０]的相互作用ꎮｒＨＤＬ中脂质组成和其产生的生物学差异是需要我们关注的ꎮ３㊀基于ｒＨＤＬ的药物传递系统３.１㊀ｒＨＤＬ的制备㊀传统上ꎬ人们主要采用两种方法制备ｒＨＤＬ[９]:直接孵育法和胆酸透析法ꎮ现在也可用微流控技术制备ｒＨＤＬꎮ３.１.１㊀直接孵育法(ｄｉｒｅｃｔｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ)㊀直接孵育法一般适用于人工合成的凝胶－液晶相变温度范围很窄的磷脂ꎬ如ＤＭＰＣꎮ在缺少ａｐｏＡ１时ꎬＤＭＰＣ在水环境中组织成封闭的稳定以水为核心的双分子层囊泡ꎻ在适当孵育条件下ꎬａｐｏＡ１和ＤＭＰＣ的水溶液混合物自发相互作用形成ｒＨＤＬꎮ大致过程:ＤＭＰＣ在器壁上分散和干燥后经缓冲液水化并均质分散ꎮ在该分散体系中加入ａｐｏＡ１ꎬ并在２３.９ħ(ＤＭＰＣ的凝胶－液晶相变温度)下孵育ꎬ脂质悬液随时间将由不透明转变为透明ꎮ获得的产物是９~２０ｎｍ之间的盘状复合物ꎬ且粒径取决于磷脂/ａｐｏＡ１的投料比ꎮ两ａｐｏＡ１分子相互反平行伸展排列成二聚体ꎬ并以带状(ｂｅｌｔ－ｌｉｋｅ)方式围绕盘状ｒＨＤＬ的周边ꎮ此外ꎬ还可以用含有磷脂和ＣＥ的脂质悬浮液添加ａｐｏＡ１后超声制备球形ｒＨＤＬ[３１]ꎮ同时ꎬ也可通过低密度脂蛋白和ＬＣＡＴ孵育诱导脂质交换得方法将盘状ｒＨＤＬ纳米颗粒转化为球形颗粒ꎬ随着进入核心的脂质不断增多ꎬ导致双分子层小叶分离ꎬ磷脂双分子层转化为单分子层ꎬ颗粒呈准球形ꎮ球形ＨＤＬ不具有内部的水相ꎬ也不具有双层磷脂成分ꎮ单层磷脂层中ꎬ磷脂极头基团朝向外部环境ꎬ而其非极尾则与颗粒核心中相邻的磷脂脂酰链和疏水性脂质接触ꎮ除ＤＭＰＣ外ꎬ使用蛋黄磷脂[３２]和心磷脂[３３]采用直接孵育法也可获得ｒＨＤＬꎬ表明该方法在拓宽适用磷脂种类方面具有可能性ꎮ３.１.２㊀胆盐透析法(ｃｈｏｌａｔｅｄｉａｌｙｓｉｓ)㊀采用一些天然磷脂制备ｒＨＤＬ多使用胆盐透析法ꎮ如ꎬ使用表面活性剂制备ＰＯＰＣ为主要磷脂成分的ｒＨＤＬꎮ即用含胆酸钠和ａｐｏＡ１的缓冲液一起水化所得的ＰＯＰＣ干燥脂膜ꎬ随后对样品充分透析以去除胆盐ꎬＰＯＰＣ即和ａｐｏＡ１有序组装成盘状ｒＨＤＬꎮ但值得注意的是ꎬ一些活性成分(包括疏水性药物)很容易被随之透出ꎬ造成载药量的降低ꎮ３.１.３㊀微流控技术制备ｒＨＤＬ㊀除传统制备方法外ꎬＫｉｍ等[３４]学者使用微流控装置获得ｒＨＤＬꎬ以期解决传统方法的局限性ꎮ通过控制混合速度以及脂质与蛋白质的比例ꎬ可以微调ｒＨＤＬ颗粒大小和形态等理化性质ꎮ使用该策略ꎬ细胞色素Ｐ４５０３Ａ４被成功地装载于ｒＨＤＬ的双层组分中ꎬ形成纳米盘状粒子[３５]ꎮ此外ꎬ该技术也已应用于制备载辛伐他汀和荧光化合物的ｒＨＤＬ[３６]ꎮ微流控技术制备ｒＨＤＬ示意图如图２所示ꎮ图２㊀微流控技术制备ｒＨＤＬ颗粒㊀注:利用微流控装置ꎬ将一定比例的ａｐｏ－Ａ１以及脂质作为原料输入装置内ꎬ便可仅在一步生产过程中合成大量高度均匀的重组高密度脂蛋白颗粒ꎮ３.２㊀ｒＨＤＬ的载药方式㊀ＨＤＬ的载药方式大致分为３类[３７]:核心装载法㊁表面装载法以及蛋白装载法ꎮｒＨＤＬ的主要载药方式的示意图如图３所示ꎮ图３㊀ｒＨＤＬ的结构和载药方式㊀注:左图中展示了脂蛋白的主要结构ꎬ其主要包括由甘油三酯㊁胆固醇酯等脂类组成的疏水性脂质核心以及由磷脂和载脂蛋白组成的亲水性外层ꎻ右图展示了３种ＨＤＬ载药方式的具体部位ꎮ３.２.１㊀核心装载法㊀核心装载法ꎬ即利用ｒＨＤＬ的脂质核心进行载药ꎬ通过重组构建的方式ꎬ将难溶性及疏水性的药物载入ｒＨＤＬ的脂质核心ꎮ如Ｌｏｕ等[３８]将脂溶性抗肿瘤药阿克拉霉素(ａｃｌａｒｃｉｎｏｍｙｃｉｎꎬＡＣＭ)取代ＨＤＬ的脂质核心ꎬ与磷脂及ａｐｏＡ１共同制备了ＡＣＭ－ｒＨＤＬꎬ较好地保持了天然ＨＤＬ的理化性质ꎬ同时也保留了与肝细胞受体结合的生物学特性ꎮ一些亲水性药物则需要被进一步地设计和改进ꎬ使其适用于核心装载法并获得较高的稳定性ꎮ如Ｓｈａｈｚａｄ等[３９]将亲水性ｓｉＲＮＡ与含有大约４０个Ｌｙｓ残基的低聚赖氨酸肽进行中和ꎬ成功地使ｓｉＲＮＡ有效地被包裹(>９０％)ꎬ并且ｒＨＤＬ中的ｓｉＲＮＡ含量在２周内没有显著减少ꎬ表明了这种方式装载ｓｉＲＮＡ的稳定性ꎮ３.２.２㊀表面装载法㊀表面装载法ꎬ即利用ＨＤＬ的结构表面载药ꎬ通过非共价力主要是范德华力等ꎬ将药物装载至ＨＤＬ的磷脂单分子层中ꎬ药物嵌入ＨＤＬ表面的程度是由范德华力等弱相互作用力决定的ꎮ插层剂具有两亲性ꎬ该性质能够保证其结构部分埋藏在ＨＤＬ粒子表面的同时ꎬ避免亲水部位受静电作用或者在水环境中形成氢键ꎮ因此ꎬ多种作用力的平衡关系将直接决定药物载体装载的效率以及稳定性[４０]ꎮ该方式虽简单且易完成ꎬ但合成药物的载药量以及稳定性难以控制ꎬ因此具有一定的局限性[４１－４２]ꎮ３.２.３㊀蛋白装载法㊀蛋白装载法ꎬ即通过共价修饰的方式ꎬ使药物偶联到载脂蛋白表面的氨基酸残基上ꎬ从而被携带进入靶细胞ꎮ其中ꎬＬｙｓ㊁Ａｒｇ㊁Ｔｙｒ和Ｃｙｓ残基是用于与药物结合的典型氨基酸[４３]ꎮ如ꎬ蜂毒素是一种潜在的溶细胞肽ꎬ具有抗肿瘤的潜力ꎬ但其引起溶血的特性限制了其广泛的应用ꎮＨｕａｎｇ等[４４]通过ＧＳＧ－ｌｉｎｋｅｒ将蜂毒素与载脂蛋白模拟肽的Ｃ端结合ꎬ使肽与磷脂相互作用并自组装成ｒＨＤＬ纳米颗粒ꎬ不仅提高了抑制黑色素瘤细胞生长ꎬ还避免了溶血作用的发生ꎮ３.３㊀ｒＨＤＬ可装载的活性成分㊀ｒＨＤＬ作为载体可以装载各种活性成分ꎬ如小分子药物㊁核酸㊁蛋白/多肽㊁免疫调节剂等[４５]ꎮ如Ｓｏｎｇ等[４６－４７]利用ＨＤＬ可通过ＳＲ－Ｂ１受体介导的转胞吞作用(ｔｒａｎｓｃｙｔｏｓｉｓ)透过血脑屏障的优势ꎬ制备了载抗淀粉样蛋白α－山竹素的ａｐｏＥ－ｒＨＤＬꎬ使其得以绕过血脑屏障发挥治疗阿尔茨海默病的作用ꎻＣｈｏ等[４８]利用等渗ｒＨＤＬ溶液溶解米诺地尔(Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ)ꎬ使其发挥细胞保护作用并抑制血管内皮炎症ꎮ核酸或蛋白药物及一些免疫调节剂在体内的有效传递存在某些障碍ꎬ如内皮系统的吞噬㊁血清中核酸酶的降解㊁内体/溶酶体酶的降解等ꎮｓｉＲＮＡｒＨＤＬ则可通过ＳＲ－Ｂ１摄取机制规避上述障碍[４９]ꎮ如ꎬＷａｎｇ等[５０]将血管内皮生长因子特异性ｓｉＲＮＡ(ｓｉＶＥＧＦ)和ＰＴＸ共同封装于ｒＨＤＬ中获得ｒＨＤＬ/ｓｉＶＥＧＦ－ＰＴＸꎬ给药后具有高度肿瘤靶向性并无明显副作用ꎮｒＨＤＬ比传统的核酸药物载体更具优势[１１]ꎮ为了抑制ＣＤ４０和肿瘤坏死因子受体相关因子６(ＴＲＡＦ６)在巨噬细胞和单核细胞中的相互作用ꎬＬａｍｅｉｊｅｒ等[５１]将ＣＤ４０－ＴＲＡＦ６抑制剂ＴＲＡＦ６ｉ装载到由ａｐｏＡ１㊁ＤＭＰＣ和ＭＨＰＣ组成的２０ｎｍＴＲＡＦ６ｉ－ｒＨＤＬ中ꎬ结果表明ＴＲＡＦ６ｉ－ｒＨＤＬ可与病变部位的单核细胞和巨噬细胞良好结合ꎬ治疗效果得到改善ꎮ此外ꎬ将金属作为核心载入ｒＨＤＬ还可作为成像工具而发展成为诊断手段ꎮ如ꎬ载入氧化铁用于磁共振成像㊁金纳米颗粒用于ＣＴ㊁量子点纳米晶体则用于细胞内荧光成像[５２]ꎮ３.４㊀ｒＨＤＬ对ＳＲ－Ｂ１的靶向作用㊀生理ＨＤＬ对ＡＢＣＡ１㊁ＳＲ－Ｂ１等靶点具有靶向作用ꎬ而目前基于ｒＨＤＬ的药物运送系统主要通过靶向ＳＲ－Ｂ１而发挥作用ꎮ大量研究表明ꎬｒＨＤＬ与生理ＨＤＬ有着相似的高度靶向ＳＲ－Ｂ１的作用ꎬ这是由于ＳＲ－Ｂ１对于二者共同包含的载脂蛋白ａｐｏＡ１具有高度特异性识别能力[１０]ꎮ３.４.１㊀ＳＲ－Ｂ１对ｒＨＤＬ的选择性摄取㊀ａｐｏＡ１能够特异性识别并结合靶细胞表面的ＳＲ－Ｂ１受体ꎬ仅介导纳米载体的脂质核心部分的选择性摄取ꎮ采用多荧光标记的ＨＤＬ模拟肽磷脂支架(ＨＤＬ－ｍｉｍｉｃｋｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｃａｆｆｏｌｄꎬＨＰＰＳ)纳米颗粒ꎬ可检测ＨＰＰＳ体内荷载摄取的过程[５３]ꎮ结果发现ＨＰＰＳ能够特异性识别并结合ＳＲ－Ｂ１ꎬ然后与ＳＲ－Ｂ１相互作用ꎬ使负载分子直接转运到靶细胞质中ꎬ而非整个颗粒内化入胞ꎮ这种摄取机制依赖受体分子内部形成的疏水通道[１２]ꎬ被称为逆向胞吞作用(ｒｅｔｒｏｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ)ꎮＨＰＰＳ运输的疏水药物经两个过程入胞:第一步ꎬＨＰＰＳ特异性识别和结合ＳＲ－Ｂ１ꎬ在ＳＲ－Ｂ１的Ｃｙｓ３８４结构域发生相互作用ꎬ随后ＨＰＰＳ开始分解ꎻ第二步ꎬ疏水药物通过脂质/小穴介导途径进入细胞ꎬ而ＨＰＰＳ的非摄取成分ꎬ如脂质和肽ꎬ被分解并且保留在细胞膜上ꎮ具体机理的示意图见图４ꎮ图４㊀ＨＰＰＳ纳米颗粒的胞内运输机理㊀注:两个步骤:①ＨＰＰＳ识别ＳＲ－Ｂ１并与之特异性结合ꎬ而后与之相互作用ꎻ②ＨＰＰＳ在与ＳＲ－Ｂ１相互作用的过程中分解ꎬ通过脂质/小穴介导的内吞机制将运载的疏水物质直接运输至细胞胞浆ꎮ３.４.２㊀ＳＲ－Ｂ１对ｒＨＤＬ体内分布的影响㊀ＳＲ－Ｂ１广泛存在于肝癌㊁乳腺癌㊁前列腺癌和卵巢癌等多种恶性肿瘤细胞的表面ꎮ肿瘤细胞通过表达大量的ＳＲ－Ｂ１介导对胆固醇的摄取以满足增殖的需求ꎮ维生素Ｅ㊁干扰素－α(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－αꎬＩＦＮ－α)及脂多糖(ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅꎬＬＰＳ)能降低ＳＲ－Ｂ１的表达[５４]ꎮＷａｎｇ等[５０]将ＦＡＭ标记的ｓｉＲＮＡ(ＦＡＭ－ｓｉＲＮＡ)和ＤｉＲ染色的ｒＨＤＬ通过尾静脉注射到荷ＭＣＦ－７肿瘤的裸鼠体内ꎬ并用光学成像技术监测其生物分布ꎮ同样方法的天然脂质载体(Ｌｉｐ组)做对照ꎮ实验发现ꎬ给药６ｈ后ꎬｒＨＤＬ组肿瘤㊁肝脏和肾脏均显示饱和荧光水平ꎬ说明ｒＨＤＬ累积的部位与ＳＲ－Ｂ１高表达的部位完全一致ꎮ而给药２４ｈ后ꎬ同样方法的天然脂质载体(Ｌｉｐ组)主要在肝脏中显示出荧光分布ꎬ这显示肝脏对脂质高度的摄取和清除水平ꎻ此时ｒＨＤＬ组的荧光则主要出现在肿瘤部位ꎬ肝脏和其他组织中荧光水平很低ꎮ这表明了ｒＨＤＬ对ＳＲ－Ｂ１的高度靶向性ꎮ这种高度靶向性对减少药物的副作用非常有利[５５]ꎮ４㊀总结与展望在药物应用领域ꎬ天然或重构ＨＤＬ均能通过与人体组织器官的相互作用ꎬ发挥较强的靶向作用ꎬ亦不影响其较高的生物降解水平ꎬ因此以ｒＨＤＬ作为药物载体对于减小药物对正常细胞的损害起着关键的作用ꎮ同时ꎬｒＨＤＬ对一些需经肝代谢产生活性的药物体内传递具有极佳的应用前景ꎮ以ｒＨＤＬ作为药物载体的研究目前仍处于初期阶段ꎮ随着生物科技的不断发展以及纳米技术的不断进步ꎬ人们对ＨＤＬ的改造或修饰也会愈加成熟ꎬｒＨＤＬ作为药物递送载体将展现出更为显著的优势ꎮ然而ꎬ在开发更为可靠的载体制备方法及更好地理解其潜在机制等方面ꎬ仍需要做大量工作ꎮ参考文献:[１]㊀ＴＡＢＥＴＦꎬＬＡＭＢＥＲＴＧꎬＣＵＥＳＴＡＴＯＲＲＥＳＬＦꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｉｄ－ｆｒｅｅａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－Ｉａｎｄｄｉｓｃｏｉｄａｌｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｉｎｈｉｂｉｔｇｌｕｃｏｓｅ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｈｕｍａｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].Ａｒｔｅｒｉｏ￣ｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３１(５):１１９２－１２００.[２]ＹＶＡＮ－ＣＨＡＲＶＥＴＬꎬＰＡＧＬＥＲＴＡꎬＳＥＩＭＯＮＴＡꎬｅｔａｌ.ＡＢＣＡ１ａｎｄＡＢＣＧ１ｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｄｕｒｉｎｇｅｆｆｅｒｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１０ꎬ１０６(１２):１８６１－１８６９.[３]ＲＥＮＳＥＮＰＣꎬＤＥＶＲＵＥＨＲＬꎬＫＵＩＰＥＲＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ:ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｉｋｅｌｉｐｉｄｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｉｎｇ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２００１ꎬ４７(２/３):２５１－２７６.[４]ＭＡＸꎬＳＯＮＧＱꎬＧＡＯＸ.Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏ￣ｐｒｏｔｅｉｎｓ:ｎｏｖｅｌｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍＳｉｎＢꎬ２０１８ꎬ８(１):５１－６３.[５]尹凯ꎬ唐朝克.炎症调控胆固醇逆向转运的机制研究[Ｊ].中国动脉硬化杂志ꎬ２０１８ꎬ２６(７):６５５－６５７. 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[１７]ＩＳＬＡＭＲＭꎬＰＯＵＲＭＯＵＳＡＭꎬＳＶＩＲＩＤＯＶＤꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｕｃ￣ｔｕｒａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－ＩｍｉｍｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｓｔｈａｔｐｒｏｍｏｔｅＡＢＣＡ１－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):２９５６.[１８]ＮＩＩＳＵＫＥＫꎬＫＵＫＬＥＮＹＩＫＺꎬＨＯＲＶＡＴＨＫＶꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍ￣ｐｏｓｉｔｉｏｎ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆＨＤＬｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ:ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｎｐａｒｔｉｃｌｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ[Ｊ].ＪＬｉｐｉｄＲｅｓꎬ２０２０ꎬ６１(３):３０６－３１５.[１９]ＣＵＫＩＥＲＡＭＯꎬＴＨＥＲＯＮＤＰꎬＤＩＤＩＣＨＥＮＫＯＳＡꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｉｎｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬ:Ｆｏ￣ｃｕｓｏｎａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘｃａｐａｃｉｔｙ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌＬｉｐｉｄｓꎬ２０１７ꎬ１８６２(９):８９０－９００.[２０]ＨＥＮＲＩＣＨＳＥꎬＴＨＡＸＴＯＮＣＳ.Ａｎｕｐｄａｔｅｏｎｓｙｎｔｈｅｔｉｃｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｉｋｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖｉｅｗｏｆＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙꎬ２０１９ꎬ１９(６):５１５－５２８.[２１]ＴＨＡＸＴＯＮＣＳꎬＤＡＮＩＥＬＷＬꎬＧＩＬＪＯＨＡＮＮＤＡꎬｅｔａｌ.Ｔｅｍｐｌａｔｅｄｓｐｈｅｒｉｃａｌｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃꎬ２００９ꎬ１３１(４):１３８４－１３８５.[２２]ＣＨＵＡＮＧＳＴꎬＳＨＯＮＹＳꎬＮＡＲＡＹＡＮＡＳＷＡＭＩＶ.Ａｐｏｌｉ￣ｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥ３－ｍｅｄｉａｔｅｄｃｅｌｌｕｌａｒｕｐｔａｋｅｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｂｅａｒｉｎｇｃｏｒｅ３ꎬ１０ꎬｏｒ１７ｎｍｈｙ￣ｄｒｏｐｈｏｂｉｃｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＮａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１７(１２):８４９５－８５１０.[２３]ＤＩＮＧＹꎬＨＡＮＹꎬＷＡＮＧＲꎬｅｔａｌ.ＲｅｒｏｕｔｉｎｇＮａｔｉｖｅＨＤＬｔｏＰｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒＩｍｐｒｏｖｅｄＴｕｍｏｒ－ＴａｒｇｅｔｅｄＧｅｎｅＳｉｌｅｎｃｉｎｇＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＡＣＳＡｐｐｌＭａｔｅｒＩｎｔｅｒｆａｃｅｓꎬ２０１７ꎬ９(３６):３０４８８－３０５０１.[２４]ＰＥＤＥＲＳＢＡＥＫＤꎬＳＩＭＯＮＳＥＮＪＢ.Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０２０(３２８):７９２－８０４. [２５]ＦＡＷＡＺＭＶꎬＫＩＭＳＹꎬＬＩＤꎬｅｔａｌ.ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄＣｏｍｐｏ￣ｎｅｎｔＤｅｆｉｎｅｓＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２０２０ꎬ３７２(２):１９３－２０４.[２６]ＳＣＨＷＥＮＤＥＭＡＮＡꎬＳＶＩＲＩＤＯＶＤＯꎬＹＵＡＮＷꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨＤＬｏｎｉｔｓｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｆｆｌｕｘａｎｄａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｐ￣ｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＪＬｉｐｉｄＲｅｓꎬ２０１５ꎬ５６(９):１７２７－１７３７.[２７]ＦＩＳＣＨＥＲＮＯꎬＷＥＩＬＨＡＭＭＥＲＤＲꎬＤＵＮＫＬＥＡꎬｅｔａｌ.Ｅ￣ｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＮａｎｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＰａｒｔｉｃｌｅｓ(ＮＬＰｓ)ａｓａｎＩｎＶｉｖｏＤｅｌｉｖｅｒｙＰｌａｔｆｏｒｍ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(３):ｅ９３３４２. [２８]ＧＩＬＭＯＲＥＳＦꎬＣＡＲＰＥＮＴＥＲＴＳꎬＩＮＧÓＬＦＳＳＯＮＨＩꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｄｉｃｔａｔｅｓｓｅｒｕｍｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｉｎｖｉｖｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｎａｎｏｓｃａｌｅꎬ２０１８ꎬ１０(１６):７４２０－７４３０. [２９]ＰＥＤＥＲＳＢＡＥＫＤꎬＫＲＡＥＭＥＲＭＫꎬＫＥＭＰＥＮＰＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆＲｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ(ｒＨＤＬ)ＤｉｃｔａｔｅｓｔｈｅＤｅｇｒｅｅｏｆｒＨＤＬＣａｒｇｏ－ａｎｄＳｉｚｅ－Ｒｅ￣ｍｏｄｅｌｉｎｇｖｉａＤｉｒｅｃｔＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｏｎｊｕｇＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ３０(１０):２６３４－２６４６. [３０]ＰＥＤＥＲＳＢÆＫＤꎬＪØＮＳＳＯＮＫꎬＭＡＤＳＥＮＤＶꎬｅｔａｌ.Ａｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｅｘｖｉｖｏｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｒｅ￣ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＲＳＣＡｄｖꎬ２０２０ꎬ１０(７):３８８４－３８９４.[３１]ＰＩＴＴＭＡＮＲＣꎬＧＬＡＳＳＣＫꎬＡＴＫＩＮＳＯＮＤꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｐａｒｔｉｃｌｅｓ.Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏｓｔｕｄｉｅｓｏｆｔｈｅａｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｆｏｒｓｅｌｅｃｔｉｖｅｕｐｔａｋｅｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｓｔｅｒｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ１９８７ꎬ２６２(６):２４３５－２４４２.[３２]ＭＯＳＣＨＥＴＴＩＡꎬＶＩＮＥＬＮꎬＬＥＴＨＣＯＥＫꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｅｍｂｌｙａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＢｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅＣｏｅｎｚｙｍｅＱ１０－ＥｎｒｉｃｈｅｄＬｉｐｉｄＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].Ｌｉｐｉｄｓꎬ２０２０ꎬ５５(２):１４１－１４９.[３３]ＩＫＯＮＮꎬＳＵＢꎬＨＳＵＦＦꎬｅｔａｌ.Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓｃａｒｄｉｏｌｉｐｉｎｌｏ￣ｃａｌｉｚｅｓｔｏｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｓＴＡＺｋｎｏｃｋｄｏｗｎ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍｙｅｌｏｉｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５ꎬ４６４(２):５８０－５８５.[３４]ＫＩＭＹꎬＦＡＹＦꎬＣＯＲＭＯＤＥＤＰꎬｅｔａｌ.Ｓｉｎｇｌｅｓｔｅｐｒｅｃｏｎ￣ｓｔｉｔｕｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓｕｓｉｎｇｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１３ꎬ７(１１):９９７５－９９８３.[３５]ＷＡＤＥＪＨꎬＪＯＮＥＳＪＤꎬＬＥＮＯＶＩＬꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃＰｌａｔｆｏｒｍｆｏｒＥｆｆｉｃｉｅｎｔＮａｎｏｄｉｓｃＡｓｓｅｍｂｌｙꎬＭｅｍｂｒａｎｅＰｒｏ￣ｔｅｉｎＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎꎬａｎｄＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].ＬａｂＣｈｉｐꎬ２０１７ꎬ１７(１７):２９５１－２９５９.[３６]ＫＩＭＹꎬＦＡＹＦꎬＣＯＲＭＯＤＥＤＰꎬｅｔａｌ.ＳｉｎｇｌｅＳｔｅｐＲｅｃｏｎ￣ｓｔｉｔｕｔｉｏｎｏｆＭｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－Ｄｅ￣ｒｉｖｅｄＮａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓＵｓｉｎｇＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１３ꎬ７(１１):９９７５.[３７]刘畅ꎬ李圣男ꎬ王洋ꎬ等.高密度脂蛋白和低密度脂蛋白纳米复合物作为抗癌靶向药物载体的研究进展[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０１７ꎬ２６(３):２８５－２９０.[３８]ＬＯＵＢꎬＬＩＡＯＸＬꎬＷＵＭＰꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｒｒｉｅｒｆｏｒｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆａｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃａｎｔｉｔｕｍｏｒａｌｄｒｕｇｉｎｔｏｈｅｐａｔｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏ￣ｅｎｔｅｒｏｌꎬ２００５ꎬ１１(７):９５４.[３９]ＳＨＡＨＺＡＤＭＭꎬＭＡＮＧＡＬＡＬＳꎬＨＡＮＨＤꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｅｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＳｍａｌｌＩｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡＵｓｉｎｇＲｅｃｏｎ￣ｓｔｉｔｕｔｅｄＨｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].Ｎｅｏ￣ｐｌａｓｉａꎬ２０１１ꎬ１３(４):３０９－３１９.[４０]ＢＵＮＫＥＲＡꎬＲÓＧＴ.ＭｅｃｈａｎｉｓｔｉｃＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇＦｒｏｍＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ１:ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｏｌＢｉｏｓｃｉꎬ２０２０(７):６０４７７０.[４１]蒋文ꎬ刘宝瑞ꎬ杨觅.高密度脂蛋白作为肿瘤靶向载体的研究进展[Ｊ].现代肿瘤医学ꎬ２０１４(１０):２４７３－２４７６. [４２]ＭＡＬＥＴÍＮＳＫÁＬꎬＢＬＡＫＥＬＹＥＡꎬＢＪＯＲＮＳＴＡＤＫＡꎬｅｔａｌ.Ｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅｓ:ｌｅｖｅｌｓｏｆｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０００ꎬ６０(８):２３００－２３０３. [４３]ＢＥＲＧＴＣꎬＦＵＸꎬＨＵＱＮＰꎬｅｔａｌ.ＬｙｓｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓｄｉｒｅｃｔｔｈｅｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎｏｆｔｙｒｏｓｉｎｅｓｉｎＹＸＸＫｍｏｔｉｆｓｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－Ｉｗｈｅｎｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｕｓａｃｉｄｏｘｉｄｉｚｅｓｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００４ꎬ２７９(９):７８５６－７８６６.[４４]ＨＵＡＮＧＣꎬＪＩＮＨꎬＱＩＡＮＹꎬｅｔａｌ.ＨｙｂｒｉｄｍｅｌｉｔｔｉｎｃｙｔｏｌｙｔｉｃＰｅｐｔｉｄｅ－ｄｒｉｖｅｎｕｌｔｒａｓｍａｌｌｌｉｐｉｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｂｌｏｃｋｍｅｌａｎｏｍａｇｒｏｗｔｈｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１３ꎬ７(７):５７９１－５８００.[４５]ＢＥＮ－ＡＩＣＨＡＳꎬＢＡＤＩＭＯＮＬꎬＶＩＬＡＨＵＲＧ.ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＨＤＬ:ＭｕｃｈＭｏｒｅｔｈａｎＬｉｐｉｄＴｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(３):７３２.[４６]ＳＯＮＧＱꎬＳＯＮＧＨꎬＸＵＪꎬｅｔａｌ.ＢｉｏｍｉｍｅｔｉｃＡｐｏＥ－Ｒｅｃｏｎｓｔｉ￣ｔｕｔｅｄＨｉｇｈＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＮａｎｏｃａｒｒｉｅｒｆｏｒＢｌｏｏｄ－ＢｒａｉｎＢａｒｒｉｅｒＰｅｎｅｔｒａｔｉｏｎａｎｄＡｍｙｌｏｉｄＢｅｔａ－ＴａｒｇｅｔｉｎｇＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ１３(１１):３９７６－３９８７.[４７]ＪＩＮＹꎬＣＨＩＦＯＤＹＡＫꎬＨＡＮＧꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:Ｆｒｏｍｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｔｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０２１(３３８):５６－７０. [４８]ＨＤＬａｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴｏｏｌｓ｜ＳｐｒｉｎｇｅｒＬｉｎｋ[ＥＢ/ＯＬ].[２０２３－０４－０８].ｈｔｔｐｓ://ｌｉｎｋ.ｓｐｒｉｎｇｅｒ.ｃｏｍ/ｃｈａｐｔｅｒ/１０.１００７/９７８－９８１－１３－７３８３－１＿２.[４９]ＫＵＡＩＲꎬＬＩＤꎬＣＨＥＮＹＥꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈ－ＤｅｎｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏ￣ｔｅｉｎｓ:ＮａｔｕｒｅᶄｓＭｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１６ꎬ１０(３):３０１５－３０４１.[５０]ＷＡＮＧＲꎬＺＨＡＯＺꎬＨＡＮＹꎬｅｔａｌ.ＮａｔｕｒａｌＰａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓＩｎ￣ｓｐｉｒｅｄＳｐｅｃｉｆｉｃ－ＴａｒｇｅｔｅｄＣｏｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡａｎｄＰａｃｌｉ￣ｔａｘｅｌｆｏｒＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＡｎｔｉｔｕｍｏｒＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ１４(９):２９９９－３０１２.[５１]ＬＡＭＥＩＪＥＲＭꎬＢＩＮＤＥＲＵＰＴꎬＶＡＮＬＥＥＮＴＭＭＴꎬｅｔａｌ.Ｅｆ￣ｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆａＴＲＡＦ６－ｔａｒｇｅｔｅｄｎａｎｏｉｍ￣ｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｍｉｃｅａｎｄｎｏｎ－ｈｕｍａｎｐｒｉｍａｔｅｓ[Ｊ].ＮａｔＢｉｏｍｅｄＥｎｇꎬ２０１８ꎬ２(５):２７９－２９２.[５２]ＣＨＵＡＮＧＳＴꎬＣＲＵＺＳꎬＮＡＲＡＹＡＮＡＳＷＡＭＩＶ.Ｒｅｃｏｎ￣ｆｉｇｕｒｉｎｇＮａｔｕｒｅᶄｓＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＡｃｃｅｐｔｉｎｇＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓａｓＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＰｌａｔｆｏｒｍｓｆｏｒＴｒａｎｓｐｏｒｔａｎｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＴｈｅｒ￣ａｐｅｕｔｉｃａｎｄＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔｓ[Ｊ].Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓꎬ２０２０ꎬ１０(５):９０６.[５３]ＬＩＮＱꎬＣＨＥＮＪꎬＮＧＫＫꎬｅｔａｌ.ＩｍａｇｉｎｇｔｈｅｃｙｔｏｓｏｌｉｃｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＤＬ－ｌｉｋｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＰｈａｒｍＲｅｓꎬ２０１４ꎬ３１(６):１４３８－１４４９.[５４]ＧＨＡＮＤＥＨＡＲＩＨꎬＣＨＡＮＨＫꎬＨＡＲＡＳＨＩＭＡＨꎬｅｔａｌ.Ａｄｖａｎｃｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ２０２０－Ｐａｒｔｓ１ꎬ２ａｎｄ３[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０２０(１５６):１－２.[５５]ＣＲＵＺＷꎬＨＵＡＮＧＨꎬＢＡＲＢＥＲＢꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ－ＬｉｋｅＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＣａｒｒｙｉｎｇＳｍａｌｌＩｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡＡｇａｉｎｓｔＳｐａｌｔ－ＬｉｋｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒ４ＥｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙＴａｒｇｅｔｓＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａＣｅｌｌｓａｎｄＤｅｃｒｅａｓｅｓＴｕｍｏｒＢｕｒｄｅｎ[Ｊ].ＨｅｐａｔｏｌＣｏｍｍｕｎꎬ２０２０ꎬ４(５):７６９－７８２.(收稿日期:２０２３－０４－１０)。

对氧磷酸酯酶1的研究进展
刘万里;曾昭淳;康格非
【期刊名称】《国际检验医学杂志》
【年(卷),期】2001(022)004
【摘要】对氧磷酸酯酶-1(paraoxonase 1,PON1)是由肝脏合成的44kD糖蛋白,与apoAI紧密结合并固定于HDL颗粒上,是一种钙离子依赖性磷酸酯酶.PON1能够阻止脂质过氧化物的生成,抑制LDL氧化,并能水解氧化性LDL(ox-LDL).PON1酶活性在氧化性脂蛋白增多性疾病如冠心病(CHD)、2型糖尿病并发大血管病变等痰病中显著下降.PON1基因在54位出现M/L和192位出现A/B等位基因多态性,其B等位基因与L等位基因可能是冠心病及2型糖尿病并发大血管病变独立的高度危险因素.
【总页数】2页(P216-217)
【作者】刘万里;曾昭淳;康格非
【作者单位】重庆医科大学生化教研室,重庆,400016;重庆医科大学生化教研室,重庆,400016;重庆医科大学生化教研室,重庆,400016
【正文语种】中文
【中图分类】Q55
【相关文献】
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菊明
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5.对氧磷酸酯酶与糖尿病血管病变关系的研究进展 [J], 谷伟军
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血脂、CA153表达异常对乳腺癌转移的影响目的：探讨血脂和血CA153异常表达对乳腺癌患者转移的危险因素分析。

方法：选取2014年5月-2016年12月本院胸外科收治的118例乳腺癌患者，按照有无远处转移分为远处转移组和非远处转移组，比较两组血脂参数和血CA153的表达差异。

结果：血LDLC、TC、TG、CA153在远处转移组表达均高于非远处转移组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；血HDLC在远处转移组表达低于非远处转移组，但差异无统计学意义（P>0.05）。

血LDLC、TC、TG与血CA153表达正相关（P＜0.05）。

多元Logistic回归分析显示，高LDLC血症、高TG血症、高TC血症、血CA153升高是乳腺癌发生转移的独立危险因素（OR值分别为6.352、6.986、3.164、2.934、3.092和5.865）。

结论：血脂代谢紊乱和血CA153升高与乳腺癌转移的密切相关，乳腺癌患者需要定期监测血脂变化，必要时及时给予调脂治疗。

乳腺癌是女性常見恶性肿瘤之一，近年来随着我国生活水平的提高，生活方式西化，乳腺癌发病人数和死亡人数逐年上升，且约10%患者发现时已经达中晚期[1-2]。

既往研究证实脂类代谢异常影响乳腺癌的发生，而目前有研究发现血脂异常可能与乳腺癌转移有关[3]。

本研究通过观察乳腺癌患者血脂和CA153水平变化，探讨血脂异常与乳腺癌转移的关系，现报道如下。

1 资料与方法1.1 一般资料2014年5月-2016年12月在本院就诊的118例女性乳腺癌患者，年龄29～76岁，中位年龄48.5岁，乳腺癌病例均有病理证实，其中初治79例和转移（包括复发）39例，绝经前63例，绝经后55例。

根据美国癌症联合会（AJCC）第6版的分期标准，Ⅰ期22例，Ⅱ期35例，Ⅲ期14例，Ⅳ期47例。

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期合并为非转移组，Ⅳ期为转移组。

排除：合并有影响血脂的内分泌系统疾病如糖尿病、甲状腺功能亢进等，服用影响血脂代谢的药物或激素替代治疗，明显肝肾功能受损表现，以及妊娠或哺乳期妇女[4]。

人对氧磷酶1在家蚕杆状病毒表达系统中的表达及活性分析的开题报告一、研究背景和意义氧磷酶1 (XDH) 是一种重要的酶类蛋白质，在生物体内具有多种功能，如参与尿酸代谢、氧化还原反应等。

当前，对氧磷酶1 的研究主要集中在其在肿瘤形成、免疫系统中等方面的作用。

因此，对氧磷酶1 的表达和活性进行研究，对深入了解其生物学功能以及对其应用进行开发具有重要意义。

而家蚕杆状病毒 (BmNPV) 表达系统已经被广泛用于高效表达重组蛋白的研究和开发中，因此可以利用BmNPV表达系统对氧磷酶1的表达和活性进行深入研究。

二、研究内容和目标本课题旨在利用BmNPV表达系统表达氧磷酶1，并对其表达及活性进行分析。

具体研究内容如下：1. 构建氧磷酶1重组质粒，并将其转染到BmNPV中进行表达。

2. 利用SDS-PAGE和Western blot等方法对表达的氧磷酶1进行检测，并分析其表达量。

3. 采用代表性的氧化还原反应测定氧磷酶1的活性，进一步分析其生物学特性。

基于以上研究内容，主要的研究目标是确定BmNPV表达系统中氧磷酶1的最佳表达条件，并获得具有高表达量和活性的重组酶，为后续的研究提供强有力的支持。

三、研究方法和技术路线1. 构建氧磷酶1重组质粒将氧磷酶1基因引入适合的表达载体中，构建氧磷酶1重组质粒。

2. 转染到BmNPV中进行表达采用转染法将氧磷酶1重组质粒转染至BmNPV中，并通过筛选获得高表达量的蚕卵巢细胞。

3. SDS-PAGE和Western blot检测表达的氧磷酶1采用SDS-PAGE和Western blot等方法检测表达的氧磷酶1，并分析其表达量。

4. 测定氧磷酶1的活性采用代表性的氧化还原反应测定氧磷酶1的活性，并分析其生物学特性。

技术路线图如下：氧磷酶1重组质粒构建→转染到BmNPV中进行表达→ SDS-PAGE 和Western blot检测表达的氧磷酶1 →测定氧磷酶1的活性四、研究预期结果和意义本研究预期通过BmNPV表达系统成功表达氧磷酶1，并获取具有高表达量和活性的重组酶。

人对氧磷酶1基因药物防治肝损伤和动脉粥样硬化的研究的开题报告一、研究背景及意义肝损伤作为一种常见的疾病，在现代社会中日益增多，严重影响到人类的身体健康，同时也给社会经济发展带来了巨大的负担。

在肝脏疾病发生时，肝细胞内产生的氧化应激、炎症、细胞凋亡等进一步恶化这些病变。

因此，选择一种合适的治疗方式是必要的。

氧磷酶1（PARP-1）在DNA损伤修复过程中发挥着重要作用。

PARP-1基因缺陷可导致细胞死亡或功能异常，从而加剧DNA的损伤。

肝脏中PARP-1水平的升高与线粒体功能紊乱、细胞凋亡等病理过程相关联。

因此，PARP-1阻断或降低PARP-1的表达和活性，可能成为肝脏损伤和慢性肝病的治疗策略。

同时，动脉粥样硬化（AS）也是一种常见的疾病，此病的致病因素之一便是PARP-1的过度激活。

PARP-1可增加血管内皮细胞的炎症反应，以及形成AS的主要细胞成分巨噬细胞的转化，从而引起AS的发生发展。

因此，通过PARP-1阻断辅助AS的治疗具有重要意义。

二、研究目的该研究的目的是探索PARP-1基因药物在预防治疗肝损伤和AS中的应用价值和作用机制，以期提高对PARP-1潜在药物治疗肝损伤和AS的理解，为进一步临床治疗提供科学依据。

三、研究内容1. 研究肝损伤和AS是否具有PARP-1激活的生物学意义，及其对细胞功能和凋亡的调节作用。

2. 评估PARP-1缺陷对肝损伤和AS发生的影响。

3. 研究PARP-1潜在药物的治疗作用，探讨其对肝损伤和AS的影响，并分析其作用机制。

4. 归纳总结PARP-1在肝损伤和AS中的作用机制。

四、预期成果1. 明确PARP-1激活在肝损伤和AS中的生物学意义。

2. 了解PARP-1基因药物预防治疗肝损伤和AS的潜在价值，及其作用机制。

3. 发掘PARP-1作为预防治疗肝损伤和AS的靶标基因，为当前肝脏疾病治疗提供新的思路和方法。

五、研究方法1. 建立肝损伤和AS模型，检测各模型组PARP-1激活水平、细胞凋亡率及肝脏组织损伤等生物学指标。

活性氧与肿瘤关系的研究进展李瑾综述，刘炯审校［摘要］活性氧（ROS）主要是细胞线粒体电子传递链产生的一些性质活泼的含氧物质。

肿瘤相关基因可能会诱导活性氧的产生，继而激活与肿瘤发生发展相关的信号通路。

ROS因为浓度的不同，对细胞也具有不同的作用。

肿瘤细胞出现原因是细胞在分裂、增殖的过程中基因发生突变，ROS则会促进这一过程。

而细胞死亡的原因是ROS导致细胞DNA、蛋白质、脂质的损伤。

文章主要从ROS的生成与清除、ROS的致癌作用、ROS的抑癌作用等方面进行综述。

［关键词］活性氧；肿瘤；凋亡［中图分类号］R73［文献标志码］A［文章编号］1672-271X（2019）03-0297-05［DOI］10.3969/j.issn.1672-271X.2019.03.016Progress study of reactive oxygen species and tumorLI Jin1reviewing,LIU Jiong2checking（1.Bengbu Medical College，Bengbu233003，Anhui，China；2.Department of Gastroenterology，General Hospital of Eastern Theater Command，PLA，Nanjing210002，Jiangsu，China）［Abstract］Reactive oxygen species（ROS）is the general name for the active oxygen metabolites that the mainly production from electron transport chain.Tumor-associated genes may induce the production of ROS，which in turn activate the signal pathways involved in tumor development.ROS promotes cell mitosis and proliferation，increases genomic instability and induces tumorigenesis and development.However，the high concentration of ROS causes the damage of DNA，protein and lipid，eventually leading to cell death.This article reviews the generation and clearance，the carcinogenic effect，and the anti-cancer effect of ROS.［Key words］reactive oxygen species；tumor；apoptosis0引言活性氧（reactive oxygen species，ROS）是包含氧分子（dioxygen，O2）、超氧阴离子（superoxide anion，O-2）、过氧化氢（hydrogen peroxide，H2O2）、羟自由基（hydroxyl radical，HO•）等性质活泼的物质，主要来源于细胞线粒体电子传递链。