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本课题受卫生部资助(1996212193)[实验研究]双酚A对大鼠睾丸Leyding细胞的毒性作用逄兵 吴向东 任道风 金泰 蒋学之(上海医科大学劳动卫生学教研室,200032) 双酚A,又名42二羟基二苯基丙烷,属低毒性,是制造聚碳酸脂、环氧树脂、聚酚酚树脂及聚氧树脂的重要原料。
近年来有报道表明其具有雌激素样作用,影响生殖功能[1,2]。
睾丸Leyding细胞是合成和分泌睾酮的细胞,并具有高度的调节性,本实验在建立睾丸Leyding细胞离体原代培养的基础上,对双酚A的Leyding细胞毒性进行了初步的探讨。
1 材料与方法111 实验动物 成年雄性SD大鼠,体重200g左右,由中英合资西普尔/必凯(SIPPR2B K)实验动物有限公司提供。
112 含双酚A培养液的制备 将双酚A与吐温80制成乳化剂,将其加入至RPM1培养基中,使双酚A的终浓度分别为0101、0110和1100mmol。
113 Leyding细胞的分离、纯化和培养 大鼠麻醉后,取出双侧睾丸。
将胶原酶(110ng/ml)冲洗后的睾丸放入体积分数为70%的乙醇冰溶液中,30s后迅速放入冰M199培养液中。
转移曲细精管至50ml离心管中(每管2个睾丸),并加5ml M199培养液,34℃水浴15min。
每管中再加入5ml胶原酶(终浓度为0125mg/ml)。
将管内内容物经70μm尼龙筛网过滤至50ml离心管中,立即用3倍的M199培养液稀释悬液,50r/min,4℃离心10min,去上清液后,再加10ml M199培养液。
用10ml滴管小心地将细胞悬液缓慢沿管壁流入Percoll梯度,800r/min4℃离心30min。
可见3条非常明显的细胞带(带1,2,3)和第4条“雾状”不透明带(带4),第4细胞带中含有浓缩的Leyding细胞。
将其转移至50ml离心管中,用3倍的M199稀释,250r/min,4℃离心10min。
去上清液,使细胞团悬浮于RPM1培养液中。
双酚A对大鼠卵巢甾体激素生成影响的初步研究的开题报告一、研究背景和意义双酚A（Bisphenol A, BPA）是一种广泛使用的有机化合物，被广泛用于塑料制品和食品包装材料中。
然而，许多研究表明，双酚A可能对人体健康产生负面影响，特别是对生殖系统和内分泌系统有一定的干扰作用。
卵巢是女性特有的生殖器官，对于雌性生殖系统发育和功能维持起着至关重要的作用。
卵巢中的卵泡通过合成和分泌甾体激素来调节雌激素和孕激素水平。
双酚A可能通过影响卵巢内甾体激素合成的关键酶系统，影响卵泡发育和成熟，从而影响女性生殖系统的正常功能。
因此，本研究旨在通过对双酚A对大鼠卵巢甾体激素生成的初步研究，探讨其对女性生殖系统健康的潜在影响，为进一步研究双酚A的毒理学机制提供重要参考。
二、研究内容和方法研究内容：1. 确定双酚A在大鼠卵巢中的作用浓度范围。
2. 探究双酚A对大鼠卵巢体外合成雌激素和孕激素的影响。
3. 研究双酚A对大鼠卵泡成熟和发育的影响。
研究方法：1. 选择特定剂量的双酚A对大鼠卵巢进行处理，通过化学分析确定其浓度。
2. 采用体外培养卵巢组织的方法，在不同处理条件下测量卵巢组织中雌激素和孕激素的合成水平。
3. 利用组织学方法观察卵泡的数量和发育状况。
三、预期成果和应用前景预期成果：通过本研究，可以初步确定双酚A对卵巢甾体激素合成和卵泡成熟的影响，为深入研究双酚A的毒理学机制提供参考。
应用前景：双酚A是一种广泛使用的有机化合物，对其对生殖系统和内分泌系统的影响一直备受关注。
本研究对于探究双酚A对女性生殖系统功能的影响和制定有针对性的防护措施具有重要的科学和实践意义。
环境雌激素双酚A对小鼠生精功能的影响张玉敏;崔金山;段志文;李海山【期刊名称】《工业卫生与职业病》【年(卷),期】2004(30)5【摘要】目的研究经口染毒双酚A对小鼠生精功能的影响及可能机制。
方法选择健康性成熟雄性昆明种小鼠 ,连续 5d双酚A灌胃 ,剂量为 1 6 3,32 5 ,6 50mg/kg。
分别于首次染毒后的第 1 4和第 35天每组随机处死 5只小鼠 ,称量睾丸、附睾和精囊腺重量 ,并计算脏器系数 ,分别测定初级精母细胞染色体畸变率、精子计数、精子活动度及精子畸形发生率。
结果在 32 5 ,6 5 0mg/kg双酚A 组 ,首次染毒后的第1 4天初级精母细胞染色体畸变率均明显升高 ;第 35天精囊腺重量、脏器系数、精子数、活精率均明显下降 ,静止不动的精子数、精子畸形率明显升高。
上述各指标与阴性对照组比较 ,差异均有显著性(P <0 0 5 ) ,呈明确的剂量 -反应关系。
结论在本试验剂量范围内经口染毒双酚A可致小鼠生精功能的损害 ,初级精母细胞染色体畸变率升高是致精子活动度减弱、精子畸形率升高的机制之一。
【总页数】4页(P296-299)【关键词】双酚A;小鼠;生精功能;初级精母细胞染色体畸变【作者】张玉敏;崔金山;段志文;李海山【作者单位】沈阳医学院毒理学教研室【正文语种】中文【中图分类】R99【相关文献】1.环境雌激素双酚A对小鼠睾丸功能的影响 [J], 张子峰;朱必才;房兴堂;冯照军;汤佳立2.环境雌激素双酚A暴露对小鼠乳腺的影响 [J], 张付闯;石元朔;高慧;黄长江;董巧香3.环境雌激素双酚A对成年小鼠学习记忆和突触结构的影响 [J], 刘幸毅;徐晓虹;张勤;张广侠;季佳琳;董芳妮;杨艳玲4.双酚A与壬基酚混合染毒对小鼠生精功能的影响 [J], 崔金山;张玉敏;段志文;李海山5.环境雌激素壬基酚对小鼠生精功能的影响 [J], 刘艳;崔金山;张玉敏;段志文;李海山因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
沈阳医学院学报㊀ＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｈｅｎｙａｎｇＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ㊀第２３卷㊀第１期㊀２０２１年１月㊃６７㊀㊃［基金项目］辽宁省自然基金指导计划项目（Ｎｏ ２０１９－ＺＤ－０３１７）［通信作者］马明月（１９７０ ），女（汉），博士，教授，硕士生导师，研究方向：发育毒性与出生缺陷．Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｍｙｍａｃｍｕ＠１６３ ｃｏｍ㊃综述㊃双酚Ａ雌性生殖毒性及其机制研究进展梁书秋１，马明月２∗（１．沈阳医学院公共卫生学院卫生毒理学专业２０１８级硕士研究生，辽宁沈阳１１００３４；２．公共卫生学院毒理学教研室）［摘要］双酚Ａ（ｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ，ＢＰＡ）作为一种重要的有机化工原料，广泛用于生产高分子材料及精细化工产品，属于环境内分泌干扰物㊂ＢＰＡ可以通过消化道㊁呼吸道以及皮肤进入机体，对多个系统均能产生有害的影响，其生殖系统毒性尤为引起人们重视㊂流行病学调查结果与动物实验数据表明，ＢＰＡ暴露对雌性生殖系统会产生不利的影响，但具体机制尚不十分明确㊂本文综述了ＢＰＡ对雌性生殖系统的影响及其相关机制㊂［关键词］双酚Ａ；雌性；生殖毒性；性腺轴；毒性机制［中图分类号］Ｒ１１４㊀㊀㊀［文献标识码］Ａ㊀㊀㊀［文章编号］１００８－２３４４（２０２１）０１－００６７－０５ｄｏｉ：１０ １６７５３／ｊ ｃｎｋｉ １００８－２３４４ ２０２１ ０１ ０１６ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｆｅｍａｌｅｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍＬＩＡＮＧＳｈｕｑｉｕ１，ＭＡＭｉｎｇｙｕｅ２∗（１．ＰｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅｏｆＧｒａｄｅ２０１８，ＳｈｅｎｙａｎｇＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１００３４，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＢｉｓｐｈｅｎｏｌＡ（ＢＰＡ），ａｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｏｒｇａｎｉｃｃｈｅｍｉｃａｌｍａｔｅｒｉａｌ，ｉｓｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｐｏｌｙｍｅｒｍａｔｅｒｉａｌｓａｎｄｆｉｎｅｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ．ＢＰＡ，ａｎｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｅｎｄｏｃｒｉｎｅｄｉｓｒｕｐｔｏｒ，ｅｎｔｅｒｓｔｈｅｂｏｄｙｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｄｉｇｅｓｔｉｖｅｔｒａｃｔ，ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｔｒａｃｔａｎｄｓｋｉｎａｎｄｃａｎｈａｖｅａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｏｎｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｓｙｓｔｅｍｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍ．ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃｆｉｎｄｉｎｇｓａｎｄａｎｉｍａｌｄａｔａｉｎｄｉｃａｔｅｔｈａｔＢＰＡｅｘｐｏｓｕｒｅｈａｓａｎａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｆｅｍａｌｅｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍ，ｂｕｔｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｓｓｔｉｌｌｎｏｔｃｌｅａｒ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＢＰＡｏｎｔｈｅｆｅｍａｌｅｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍａｎｄｔｈｅｒｅｌａｔｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ；ｆｅｍａｌｅ；ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｔｏｘｉｃｉｔｙ；ｇｏｎａｄａｌａｘｉｓ；ｔｏｘｉｃｉｔｙｍｅｃｈａｎｉｓｍ双酚Ａ（ｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ，ＢＰＡ）是一种酚类环境雌激素，进入机体可产生类似生物体自身激素的作用，长期暴露可能对生殖㊁发育具有潜在危害［１］㊂ＢＰＡ广泛用于消费品中，例如婴儿奶瓶㊁医疗器械等［２］，主要通过口腔和皮肤接触等进入人体，其对神经㊁神经内分泌㊁免疫㊁心血管㊁代谢和基因毒性等产生影响［３－４］㊂由于人群中ＢＰＡ暴露是普遍存在的，因此ＢＰＡ对健康影响成为国内外研究的热点问题㊂本文主要就ＢＰＡ的雌性生殖毒性及其机制研究进展进行综述㊂１㊀雌性生殖器官的影响１ １㊀卵巢的影响㊀卵巢主要功能是产生卵细胞，分泌激素，以促进女性性征的发育并维持㊂李昱辰等［５］研究发现，未成年大鼠连续ＢＰＡ暴露可引起卵巢原始／初级卵泡的比例减少，表明ＢＰＡ对未成年大鼠卵巢发育具有一定抑制作用，其机制可能与闭锁卵泡比例增加有关㊂有研究发现，ＢＰＡ在任何剂量下都能导致次级卵泡数量显著下降［６］㊂曹羽明等［７］研究发现，ＢＰＡ对小鼠卵巢存在非单一剂量效应，亚慢性暴露于低剂量ＢＰＡ可引起小鼠卵巢储备功能下降㊂雌性ＳＤ大鼠暴露于高剂量ＢＰＡ，可导致囊性卵泡增多，黄体减少，腔性卵泡减少［８］㊂Ｈｕｎｔ等［９］将７月龄的恒河猴胚胎暴露在ＢＰＡ中，这一时期是卵泡的形成时期，结果发现卵巢上多卵母细胞的异常卵泡显著增多，且持续存在一些没有卵泡细胞包裹的卵母细胞，表明ＢＰＡ暴露影响了正常卵泡的形成㊂Ｚｈｕ等［１０］为了探讨ＢＰＡ对小鼠卵泡发育和雌性生殖干细胞的影响及其可能的作用机制，给予雌性ＣＤ－１小鼠腹腔注射１２ ５㊁２５和５０ｍｇ／（ｋｇ㊃ｄ）的ＢＰＡ，结果显示高浓度的ＢＰＡ抑制了卵泡的发育，尤其是原始卵泡㊁初级卵泡和黄体的发育；ＢＰＡ上调凋㊃６８㊀㊃沈㊀阳㊀医㊀学㊀院㊀学㊀报第２３卷亡相关蛋白ＳＡＦＢ样转录调制器（ＳＬＴＭ）表达，引起卵泡闭锁；此外，ＢＰＡ可诱导培养的雌性生殖干细胞（ＦＧＳＣｓ）凋亡，表明ＢＰＡ对卵巢卵泡发育和ＦＧＳＣｓ的影响，尤其是对ＦＧＳＣｓ的影响，提示了ＢＰＡ导致雌性不育的一种新的机制㊂１ ２㊀子宫的影响㊀王慧等［１１］发现雌性小鼠暴露于ＢＰＡ环境下，子宫系数随剂量的增大而增大，子宫腺体上皮萎缩，腺体结构紊乱，炎症细胞增多㊂出生后（ＰＮＤ０－１０）的大鼠暴露于ＢＰＡ会加速青春期的开始，引起大鼠子宫的退化和形态的变化，并增加凋亡反应率［１２］㊂还有研究表明，ＢＰＡ暴露会损害雌性小鼠子宫的接受能力，该能力是胚胎植入成功的重要一步，在妊娠期０ ５ ３ ５ｄ的小鼠，暴露于不同剂量ＢＰＡ０㊁０ ０２５㊁０ ５㊁１０㊁４０㊁１００ｍｇ／（ｋｇ㊃ｄ），可发现在最高剂量组，子宫接受能力受损［１３］㊂围产期ＢＰＡ暴露，可干扰小鼠的生长发育，并且当小鼠成年并怀孕时，紧密连接蛋白在子宫上皮的特殊表达，减少了着床部位的数量［１４］㊂Ｇｔｕｐｔａ等［１５］从发情的成年大鼠体内分离子宫，记录其自发体外收缩，测定ＢＰＡ积累浓度对其的影响，并且使用抑制剂评估一氧化氮和鸟苷环化酶参与ＢＰＡ导致的子宫收缩力的变化，结果发现，ＢＰＡ以浓度依赖的方式，通过亚硝化机制降低自发性子宫收缩的频率与幅度㊂１ ３㊀乳腺的影响㊀有研究表明低剂量环境内分泌干扰物，可增加芳香化酶活性，促进雌二醇生物合成，促进乳腺细胞增殖［１６］㊂以ＦＶＢ－ＧＦＰ转基因小鼠为模型，借助泵移植途径将怀孕第９天的雌性小鼠暴露在０㊁２５㊁２５０ｎｇ／ｋｇＢＰＡ中，结果表明，ＢＰＡ暴露能够改变雌性ＦＶＢ－ＧＦＰ孕鼠乳腺导管形态结构和子宫中胎位点分布，小鼠乳腺增生性导管结构比例显著增高［１７］㊂子宫内ＢＰＡ暴露还会破坏哺乳动物的乳腺发育，增加肿瘤易感性［１８］㊂有研究显示，在产前暴露于ＢＰＡ可改变产后仔鼠乳腺的蛋白表达水平，其中包括波形蛋白（ｖｉｍｅｎｔｉｎ）㊁１４－３－３蛋白表达上调，富含半胱氨酸型酸性蛋白（ＳＰＡＲＣ）表达水平下调，同时，ＢＰＡ还诱导仔鼠乳腺中信号蛋白ｃ－Ｒａｆ㊁ｐ－Ａｋｔ㊁ｐ－ＥＲＫｓ表达上调，肿瘤坏死因子－β（ＴＧＦ－β）表达下调，上述这些蛋白表达的变化与肿瘤发生的易感性增加一致［１９］㊂１ ４㊀输卵管的影响㊀卵母细胞从卵巢通过输卵管进行受精，受精成功后，受精卵将继续通过输卵管，进入子宫㊂因此，正常的输卵管功能是生育所必需的［２０］㊂ＢＰＡ对输卵管主要是进行性增殖性损伤㊂Ｎｅｗｂｏｌｄ等［２１］观察到成年ＣＤ－１小鼠的输卵管在产前暴露于低剂量ＢＰＡ，小鼠的输卵管出现进行性增生性病变㊂１ ５㊀阴道的影响㊀动物实验显示，ＢＰＡ可引起雌性动物阴道开口时间提前㊁动情周期不规则㊁子宫湿重增加㊁子宫／体质量比显著增高㊁平滑肌厚度及宫腔上皮高度增加等［２２］㊂徐耿等［２３］采用１０５只８周龄ＳＰＦ级ＣＤ－１小鼠，分成４个剂量组，孕期（受孕０ １８ｄ）分别给予０㊁８㊁４０㊁２００ｍｇ／ｋｇＢＰＡ，发现低㊁中㊁高剂量组的子代雌鼠阴道开口时间和阴道开口提前率均高于对照组㊂但王娟等［２４］连续３ｄ给予ＳＤ大鼠２００㊁４００㊁８００ｍｇ／ｋｇＢＰＡ，发现各组大鼠阴道开口率均为０，表明ＢＰＡ暴露未能明显促进阴道的发育㊂２㊀下丘脑－垂体－性腺轴的影响环境内分泌干扰物在环境中普遍存在，并可能通过下丘脑－垂体－性腺轴水平上损害生殖功能，发展中的垂体腺对暴露环境内分泌干扰物比较敏感，并可能发生性别特异的影响［２５］㊂ＢＰＡ处理的雌性金鱼下丘脑－垂体－性腺轴相关基因ｓｇｎｒｈ㊁ｆｓｈβ㊁ｌｈβ表达明显减少，卵巢未见性类固醇激素水平改变，卵巢未见ＴＵＮＥＬ㊁ＰＣＮＡ染色，提示ＢＰＡ可能通过性腺轴减少卵巢成熟［２６］㊂在下丘脑－垂体水平上，ＢＰＡ暴露可导致雌性后代中Ｋｉｓｓ－１㊁ＧｎＲＨ和ＦＳＨ的ｍＲＮＡ表达升高；在性腺轴水平，ＢＰＡ暴露导致芳香化酶表达水平和雌激素合成升高［２７］㊂采用ＢＰＡ诱导青春前期雌性大鼠中枢性性早熟模型研究发现，ＢＰＡ暴露导致雌性大鼠性早熟的毒性机制中，涉及中枢性关键基因Ｋｉｓｓ－１／ＧＰＲ５４ｍＲＮＡ的提前表达，并上调编码蛋白ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ水平，继而活化下丘脑神经元细胞合成ＧｎＲＨ，激活下丘脑－垂体－性腺轴，导致青春发育启动和性发育提前［２８］㊂子宫内低剂量暴露ＢＰＡ对ＣＤ－１雌性小鼠的子代生殖组织的影响，包括阴道湿重减少，子宫内膜固有层减少，溴脱氧尿苷与子宫内膜腺上皮ＤＮＡ结合增加，子宫内膜腔上皮细胞和下层基质中雌激素受体和孕酮受体表达量增加，此外，ＢＰＡ诱导的下丘脑－垂体－性腺轴功能的改变可能进一步加剧仔鼠３个月时观察到的异常［２９］㊂Ｔｅｒｎáｎｄｅｚ等［３０］研究发现，新生仔鼠暴露于５００ｍｇ／５０ｍｌＢＰＡ，可造成其下丘脑－垂体－第１期梁书秋等．双酚Ａ雌性生殖毒性及其机制研究进展㊃６９㊀㊃性腺轴不可逆转的改变，导致仔鼠停止排卵和不孕症㊂低剂量ＢＰＡ暴露１４ｄ会影响成年斑马鱼的神经内分泌系统，并可以观察到腺垂体的变化，ＢＰＡ在１μｇ／Ｌ时具有雌激素作用，芳香化酶基因ＣＹＰ１９ｂ表达较对照组明显降低，在较高剂量（１００和１０００μｇ／Ｌ）时组织学图像显示已损害促性腺激素细胞，说明性腺神经内分泌轴功能发生变化，促性腺激素合成失调，这将直接影响到雌性的生育能力和生殖能力，干扰卵巢的正常功能［３１］㊂ＧＰＲ１７３是一种高度保守的Ｇ蛋白偶联受体，与下丘脑－垂体－性腺生殖轴相关，在大脑和卵巢中表达，ＭｃＩｌｗｒａｉｔｈ等［３２］研究显示，ＢＰＡ暴露可显著降低Ｇｐｒ１７３ｍＲＮＡ表达水平，从而影响生殖功能，这可能是未来生殖健康的治疗靶点㊂３㊀ＢＰＡ女性生殖系统影响的流行病学调查全世界每年生产３５０多万吨ＢＰＡ，其中超过１００吨被排放到大气中，通过皮肤和口腔等方式进入人体［３３］㊂Ｄｕａｌｄｅ等［３４］对母乳中的ＢＰＡ进行了大规模的生物监测研究，结果显示ＢＰＡ的检测率为８３％，而最高浓度达到４２ｎｇ／ｍｌ㊂ＬａＲｏｃｃａ等［３５］测量了可生育妇女和不育妇女血浆中ＢＰＡ的浓度，发现不孕妇女体内ＢＰＡ的平均浓度是可生育妇女的２ ４倍（ＯＲ＝２ ４，９５％ＣＩ：１ ０ ５ ９）㊂有研究显示，妇女血清中ＢＰＡ的浓度可能与子宫内膜异位症的发生有关；此外在ＢＰＡ作用下可能发展的另一种疾病是多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ），表现为生殖和代谢紊乱，如缺乏排卵和高雄激素，本病以卵泡发育紊乱为特征，与不孕症的发生有关［３６－３７］㊂Ｔａｋｅｕｃｈｉ等［３８］的研究发现ＰＣＯＳ患者血清中ＢＰＡ的浓度明显升高㊂而另一项研究发现，尿中ＢＰＡ浓度显著增加，与子痫前期的发生风险增加有关［３９］㊂４㊀ＢＰＡ影响雌性生殖系统的相关机制４ １㊀表观遗传学机制㊀来自体外和体内模型的多项证据表明，子宫内暴露于环境干扰物引起的表观遗传修饰可导致基因表达的改变，这种改变可能会持续终生［４０］㊂为了确定其对雌性生殖生理学的影响并研究与生殖相关的基因表达水平的变化是否由组蛋白修饰引起，与环境暴露一致的ＢＰＡ浓度被施用于斑马鱼染毒３周，结果发现，５μｇ／ＬＢＰＡ可能通过组蛋白修饰介导的染色质结构变化下调卵母细胞成熟促进信号，促进成熟卵泡细胞凋亡，表明ＢＰＡ对雌性生殖系统的负面影响可能是由于其上游解除表观遗传机制的能力［４１］㊂在子宫内暴露ＢＰＡ也被发现能使Ｈｏｘａ１０基因的启动子和内含子中的特定ＣｐＧ位点去甲基化，导致２周龄雌性后代子宫内基因转录的上调［４２］㊂妊娠期暴露ＢＰＡ可促进子代成年雌鼠卵巢产生卵泡，显著降低生殖激素的含量及活性，显著增加卵巢激素受体的含量，抑制卵巢激素受体和ＤＮＡ甲基转移酶（ＤＮＭＴ）的转录，对子代产生生殖损伤［４３］㊂Ｒｏｄｏｓｔｈｅｎｏｕｓ等［４４］的研究表明，ＢＰＡ暴露导致颗粒细胞中ｍｉＲ－２７ｂ－３ｐ的表达水平下调，还可导致其靶基因Ｆａｓ死亡结构域（ＦＡＤＤ）㊁胰岛素样生长因子－１（ＩＧＦ－１）和ＰＰＡＲγ表达上调，可能对卵泡生长和卵母细胞成熟产生毒性作用，提示ＢＰＡ可以调节非编码ＲＮＡ相关的靶基因，从而产生生物学效应㊂４ ２㊀氧化应激机制㊀氧化应激是ＢＰＡ的另一种毒性机制㊂ＢＰＡ可降低抗氧化酶水平，增加自由基和脂质过氧化的生成，引起氧化应激损伤［４５］㊂研究显示，ＢＰＡ会损害抗氧化系统的平衡，通过抑制抗氧化酶活性，使抗氧化基因表达下调，提高颗粒细胞中的ＮＯ和ＭＤＡ水平，导致脂质过氧化，从而引起卵巢毒性［４５－４６］㊂４ ３㊀雌激素受体途径㊀ＢＰＡ是一种拟雌激素，而典型的雌激素受体包括ＥＲα和ＥＲβ，具有不同的生物学功能㊂ＢＰＡ的雌激素样作用取决于两种雌激素受体在不同组织中的分布和表达，一般认为ＢＰＡ与雌激素受体完全结合，形成配体－受体复合物，通过与雌激素反应元件结合来调节基因表达［４７］㊂Ｐｏｌｌｏｃｋ等［４８］用雌激素拮抗剂预处理可显著降低ＢＰＡ在子宫的分布，表明ＢＰＡ与雌激素受体在体内存在相互作用㊂４ ４㊀非雌激素受体途径㊀ＢＰＡ不仅能通过经典的雌激素受体途径介导基因的表达，而且通过膜雌激素受体（ｍＥＲ）快速激活非雌激素依赖性信号通路［４９］㊂ＧＰＥＲ是最常见的ｍＥＲ之一，已被证实在ＢＰＡ的毒性作用中发挥重要作用，有研究证实，ＢＰＡ可以通过ＧＰＥＲ依赖途径参与乳腺癌细胞的迁移和侵袭［５０］㊂ＢＰＡ也能与雌激素相关受体γ（ＥＲＲγ）结合，据报道，乳腺癌的发展是由ＢＰＡ通过ＥＲＲγ依赖性信号通路介导的［４５］㊂５㊀小结与展望ＢＰＡ作为一种环境内分泌干扰物，其暴露在㊃７０㊀㊃沈㊀阳㊀医㊀学㊀院㊀学㊀报第２３卷人群中普遍存在的，如果长时间低剂量接触，可在体内蓄积，影响人体的正常内分泌功能，干扰激素分泌，从而损伤雌性生殖系统功能，严重的可导致不孕不育㊂ＢＰＡ暴露导致雌性生殖系统损害的机制尚未十分明确，在实验过程中受多种因素影响，如暴露时间㊁实验动物种类㊁暴露剂量㊁暴露途径等，故建立良好的动物模型，同时结合人群流行病学调查，有助于我们全面了解ＢＰＡ的生殖毒性㊂近些年来表观遗传学的兴起，给机制研究提供一种新思路，非编码ＲＮＡ㊁ＤＮＡ甲基化及组蛋白修饰等都将为其机制研究提供进一步线索㊂参考文献：［１］李昀谦，梁书秋，马明月．双酚Ａ对雄（男）性生殖系统的影响及其表观遗传学机制［Ｊ］．沈阳医学院学报，２０２０，２２（２）：１７９－１８２．［２］ＬｉａｏＣ，ＫａｎｎａｎＫ．ＷｉｄｅｓｐｒｅａｄｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡｉｎｐａ⁃ｐｅｒａｎｄｐａｐｅｒｐｒｏｄｕｃｔｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｈｕｍａｎｅｘｐｏｓｕｒｅ［Ｊ］．Ｅｎ⁃ｖｉｒｏｎＳｃｉＴｅｃｈｎｏｌ，２０１１，４５：９３７２－９３７９．［３］Ｓａｎｔｏｓ－ＳｉｌｖａＡＰ，ｄｅＭｏｕｒａＥＧ，ＰｉｎｈｅｉｒｏＣＲ，ｅｔａｌ．Ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍａｎｄｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ（ＢＰＡ）ｅｘｐｏｓｕｒｅｄｕｒｉｎｇｂｒｅａｓｔｆｅｅｄｉｎｇｏｎｔｈｅｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｅｎｄｏｃｒｉｎｅｐｒｏｆｉｌｅｓｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＨｏｒｍＭｅｔａｂＲｅｓ，２０１８，５０（６）：４９１－５０３．［４］ＥＦＳＡ．ＤＲＡＦＴＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＯｐｉｎｉｏｎｏｎｔｈｅｒｉｓｋｓｔｏｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｒｅ⁃ｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ（ＢＰＡ）ｉｎｆｏｏｄｓｔｕｆｆｓ［Ｊ］．ＥｕｒＦｏｏｄＳａｆｅｔｙＡｕｔｈｏｒｉｔｙ，２０１５，１３：３９７８－５０１８．［５］李昱辰，张文昌，汪靖．未成年大鼠双酚Ａ暴露对卵巢发育影响［Ｊ］．中国公共卫生，２０１３，２９（１）：８４－８６［６］ＳｈｉＭ，ＳｅｋｕｌｏｖｓｋｉＮ，ＭａｃＬｅａｎＪＡ，ｅｔａｌ．ＰｒｅｎａｔａｌｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡａｎａｌｏｇｕｅｓｏｎｆｅｍａｌｅｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＴｏｘｉｃｏｌＳｃｉ，２０１８，１６３（２）：６２０－６３１．［７］曹羽明，瞿鑫兰，张铭，等．双酚Ａ亚慢性暴露对雌性小鼠卵巢储备功能的影响［Ｊ］．中国生育健康杂志，２０１７，２８（３）：２１２－２１６．［８］ＤｅｌｃｌｏｓＫＢ，ＣａｍａｃｈｏＬ，ＬｅｗｉｓＳＭ，ｅｔａｌ．ＴｏｘｉｃｉｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｂｙｇａｖａｇｅｔｏＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙｒａｔｓｆｒｏｍｇｅｓｔａｔｉｏｎｄａｙ６ｔｈｒｏｕｇｈｐｏｓｔｎａｔａｌｄａｙ９０［Ｊ］．ＴｏｘｉｃｏｌＳｃｉ，２０１４，１３９（１）：１７４－１９７．［９］ＨｕｎｔＰＡ，ＬａｗｓｏｎＣ，ＧｉｅｓｋｅＭ，ｅｔａｌ．ＢｉｓｐｈｅｎｏｌＡａｌｔｅｒｓｅａｒｌｙｏ⁃ｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｆｏｌｌｉｃｌｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｆｅｔａｌｏｖａｒｙｏｆｔｈｅｒｈｅｓｕｓｍｏｎ⁃ｋｅｙ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１２，１０９（４３）：１７５２５－１７５３０．［１０］ＺｈｕＸ，ＴｉａｎＧＧ，ＹｕＢ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡｏｎｏｖａｒｉ⁃ａｎｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｆｅｍａｌｅｇｅｒｍｌｉｎｅｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＴｏｘｉｃｏｌ，２０１８，９２（４）：１５８１－１５９１．［１１］王慧，韩萍，丁霄，米雪．双酚Ａ对小鼠子宫毒性作用的探讨［Ｊ］．世界最新医学信息文摘，２０１８，１８（８６）：１９６，１９９．［１２］ＤｅｒｎｅｋＤ，Öｍｅｒｏ㊅ｇｌｕＳ，ＡｋçａＮＣ，ｅｔａｌ．Ｐｏｓｓｉｂｌｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍｅ⁃ｌａｔｏｎｉｎａｇａｉｎｓｔｒａｔｕｔｅｒｕｓｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡｄｕｒｉｎｇｎｅｏｎａｔａｌｐｅｒｉｏｄ［Ｊ］．ＥｎｖｉｒｏｎＳｃｉＰｏｌｌｕｔＲｅｓＩｎｔ，２０１７，２４（３４）：２６８２９－２６８３８．［１３］ＸｉａｏＳ，ＤｉａｏＨ，ＳｍｉｔｈＭＡ，ｅｔａｌ．ＰｒｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ（ＢＰＡ）ａｆｆｅｃｔｓｅｍｂｒｙｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ，ｐｒｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｅｍｂｒｙｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｄｕｔｅｒｉｎｅｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｒｅ⁃ｐｒｏｄＴｏｘｉｃｏｌ，２０１１，３２（４）：４３４－４４１．［１４］Ｍａｒｔíｎｅｚ－ＰｅñａＡＡ，Ｒｉｖｅｒａ－ＢａñｏｓＪ，Ｍéｎｄｅｚ－ＣａｒｒｉｌｌｏＬＬ，ｅｔａｌ．ＰｅｒｉｎａｔａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡａｌｔｅｒｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｉｇｈｔｊｕｎｃｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｔｈｅｕｔｅｒｕｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｒａｔｅ［Ｊ］．ＲｅｐｒｏｄＴｏｘｉｃｏｌ，２０１７，６９：１０６－１２０．［１５］ＧｕｐｔａＨ，ＤｅｓｈｐａｎｄｅＳＢ．ＢｉｓｐｈｅｎｏｌＡｄｅｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓｏｆｒａｔｕｔｅｒｕｓｉｎｖｉｔｒｏｔｈｒｏｕｇｈａｎｉｔｒｅｒｇｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．ＪＢａｓｉｃＣｌｉｎＰｈｙｓｉｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１８，２９（６）：５９３－５９８．［１６］ＷｉｌｌｉａｍｓＧＰ，ＤａｒｂｒｅＰＤ．Ｌｏｗ－ｄｏｓｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｅｎｄｏｃｒｉｎｅｄｉｓｒｕｐｔｏｒｓ，ｉｎｃｒｅａｓｅａｒｏｍａｔａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ｅｓｔｒａｄｉｏｌｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉ⁃ｎｏｌ，２０１９，４８６：５５－６４．［１７］张付闯，石元朔，高慧，等．环境雌激素双酚Ａ暴露对小鼠乳腺的影响［Ｊ］．浙江农业科学，２０１５，５６（８）：１３３２－１３３６．［１８］ＨｉｎｄｍａｎＡＲ，ＭｏＸＭ，ＨｅｌｂｅｒＨＬ，ｅｔａｌ．Ｖａｒｙｉｎｇｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉ⁃ｔｙｏｆｔｈｅｆｅｍａｌｅｍａｍｍａｒｙｇｌａｎｄｔｏｉｎｕｔｅｒｏｗｉｎｄｏｗｓｏｆＢＰＡｅｘｐｏ⁃ｓｕｒｅ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１７，１５８（１０）：３４３５－３４４７．［１９］ＢｅｔａｎｃｏｕｒｔＡＭ，ＭｏｂｌｅｙＪＡ，ＲｕｓｓｏＪ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｉｎｍａｍｍａｒｙｇｌａｎｄｓｏｆｒａｔｏｆｆｓｐｒｉｎｇｅｘｐｏｓｅｄｉｎｕｔｅｒｏｔｏｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ［Ｊ］．ＪＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２０１０，７３（６）：１２４１－１２５３．［２０］Ｚｉｖ－ＧａｌＡ，ＦｌａｗｓＪＡ．ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｆｅｍａｌｅｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ：ａｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ，２０１６，１０６（４）：８２７－８５６．［２１］ＮｅｗｂｏｌｄＲＲ，ＪｅｆｆｅｒｓｏｎＷＮ，Ｐａｄｉｌｌａ－ＢａｎｋｓＥ．Ｐｒｅｎａｔａｌｅｘｐｏ⁃ｓｕｒｅｔｏｂｉｓｐｈｅｎｏｌａａｔｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｌｙｒｅｌｅｖａｎｔｄｏｓｅｓａｄｖｅｒｓｅｌｙａｆ⁃ｆｅｃｔｓｔｈｅｍｕｒｉｎｅｆｅｍａｌｅｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｔｒａｃｔｌａｔｅｒｉｎｌｉｆｅ［Ｊ］．Ｅｎｖｉ⁃ｒｏｎＨｅａｌｔｈＰｅｒｓｐｅｃｔ，２００９，１１７（６）：８７９－８８５．［２２］张佳乐，吴建美，曲琳．双酚Ａ在生殖毒性领域的研究进展［Ｊ］．包头医学院学报，２０１９，３５（７）：１３１－１３３．［２３］徐耿，韩阿珠，许诺，等．孕期双酚Ａ暴露对子代雌鼠青春期发育提前及下丘脑－垂体－性腺轴激素水平的影响［Ｊ］．卫生研究，２０１８，４７（３）：４２５－４３１．［２４］王娟，刘文龙，赵苒，等．双酚Ａ联合己烯雌酚对未成年雌性ＳＤ大鼠的雌激素效应［Ｊ］．吉林大学学报（医学版），２０１８，４４（４）：７３１－７３５，８９１．［２５］ＥｃｋｓｔｒｕｍＫＳ，ＷｅｉｓＫＥ，ＢａｕｒＮＧ，ｅｔａｌ．Ｉｃａｍ５ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｅｘ⁃ｈｉｂｉｔｓｓｅｘｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｔｈｅｎｅｏｎａｔａｌｐｉｔｕｉｔａｒｙａｎｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｅｓｔｒａｄｉｏｌａｎｄｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１６，１５７（４）：１４０８－１４２０．［２６］ＷａｎｇＱ，ＹａｎｇＨ，ＹａｎｇＭ，ｅｔａｌ．ＴｏｘｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡｏｎｇｏｌｄｆｉｓｈｇｏｎａｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｔｈｅｐｏｓｓｉｂｌｅｐａｔｈｗａｙｏｆＢＰＡｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｉｎｆｅｍａｌｅａｎｄｍａｌｅｆｉｓｈｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｈｅｍｏ⁃ｓｐｈｅｒｅ，２０１９，２２１：２３５－２４５．［２７］ＸｉＷ，ＬｅｅＣＫ，ＹｅｕｎｇＷＳ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｅｒｉｎａｔａｌａｎｄｐｏｓｔ⁃ｎａｔａｌｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｃｉｒｃｕｉｔｓａｔｔｈｅｈｙｐｏ⁃ｔｈａｌａｍｕｓ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ｇｏｎａｄａｌａｘｉｓｏｆＣＤ－１ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｒｅｐｒｏｄ第１期梁书秋等．双酚Ａ雌性生殖毒性及其机制研究进展㊃７１㊀㊃Ｔｏｘｉｃｏｌ，２０１１，３１（４）：４０９－４１７．［２８］罗小娟，曹科，金晨，等．双酚Ａ诱导青春前期雌性大鼠中枢性性早熟模型的建立［Ｊ］．中国卫生检验杂志，２０１９，２９（３）：２６４－２６８．［２９］ＭａｒｋｅｙＣＭ，ＷａｄｉａＰＲ，ＲｕｂｉｎＢＳ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｅｆｆｅｃｔｓｏｆｆｅｔａｌｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｌｏｗｄｏｓｅｓｏｆｔｈｅｘｅｎｏｅｓｔｒｏｇｅｎｂｉｓｐｈｅｎｏｌ－Ａｉｎｔｈｅｆｅｍａｌｅｍｏｕｓｅｇｅｎｉｔａｌｔｒａｃｔ［Ｊ］．ＢｉｏｌＲｅｐｒｏｄ，２００５，７２（６）：１３４４－１３５１．［３０］ＦｅｒｎáｎｄｅｚＭ，ＢｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎＮ，Ｌｕｘ－ＬａｎｔｏｓＶ，ｅｔａｌ．ＮｅｏｎａｔａｌｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡａｎｄｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅａｎｄｅｎｄｏｃｒｉｎｅａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｒｅｓｅｍｂｌｉｎｇｔｈｅｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｏｖａｒｉａｎｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎａｄｕｌｔｒａｔｓ［Ｊ］．Ｅｎ⁃ｖｉｒｏｎＨｅａｌｔｈＰｅｒｓｐｅｃｔ，２０１０，１１８（９）：１２１７－１２２２．［３１］ＭｏｌｉｎａＡ，ＡｂｒｉｌＮ，Ｍｏｒａｌｅｓ－ＰｒｉｅｔｏＮ，ｅｔａｌ．Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉ⁃ｔｕｉｔａｒｙ－ｏｖａｒｉａｎａｘｉｓｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ（ＢＰＡ）ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｆｅｍａｌｅｚｅｂｒａｆｉｓｈ（Ｄａｎｉｏｒｅｒｉｏ）［Ｊ］．ＥｃｏｔｏｘｉｃｏｌＥｎｖｉｒｏｎＳａｆ，２０１８，１５６：１１６－１２４．［３２］ＭｃＩｌｗｒａｉｔｈＥＫ，ＬｏｇａｎａｔｈａｎＮ，ＢｅｌｓｈａｍＤＤ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＧｐｒ１７３ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｐｕｔａｔｉｖｅｐｈｏｅｎｉｘｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｂｙｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｐａｌｍｉｔａｔｅａｎｄｅｎｄｏｃｒｉｎｅ－ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇｃｈｅｍｉｃａｌｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡｔｈｒｏｕｇｈａｐ３８－ｍｅｄｉａｔｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｄｈｙｐｏｔｈａ⁃ｌａｍｉｃｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１９，４８５：５４－６０．［３３］ＶａｎｄｅｎｂｅｒｇＬＮ，ＣｈａｈｏｕｄＩ，ＨｅｉｎｄｅｌＪＪ，ｅｔａｌ．Ｕｒｉｎａｒｙ，ｃｉｒｃｕ⁃ｌａｔｉｎｇ，ａｎｄｔｉｓｓｕｅｂｉｏｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｓｔｕｄｉｅｓｉｎｄｉｃａｔｅｗｉｄｅｓｐｒｅａｄｅｘｐｏ⁃ｓｕｒｅｔｏｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ［Ｊ］．ＣｉｅｎｃＳａｕｄｅＣｏｌｅｔ，２０１２，１７（２）：４０７－４３４．［３４］ＤｕａｌｄｅＰ，ＰａｒｄｏＯ，Ｃｏｒｐａｓ－ＢｕｒｇｏｓＦ，ｅｔａｌ．ＢｉｏｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｏｆｂｉｓｐｈｅｎｏｌｓＡ，Ｆ，Ｓｉｎｈｕｍａｎｍｉｌｋａｎｄｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃｒｉｓｋａｓｓｅｓｓ⁃ｍｅｎｔｆｏｒｂｒｅａｓｔｆｅｄｉｎｆａｎｔｓ［Ｊ］．ＳｃｉＴｏｔａｌＥｎｖｉｒｏｎ，２０１９，６６８，７９７－８０５．［３５］ＬａＲｏｃｃａＣ，ＴａｉｔＳ，ＧｕｅｒｒａｎｔｉＣ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｄｉｓｒｕｐｔｅｒｓａｎｄｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｉｎｆｅｒｔｉｌｅａｎｄｆｅｒ⁃ｔｉｌｅｗｏｍｅｎｆｒｏｍｄｉｆｆｅｒｅｎｔＩｔａｌｉａｎａｒｅａｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＥｎｖｉｒｏｎＲｅｓＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ，２０１４，１１（１０）：１０１４６－１０１６４．［３６］ＣｏｂｅｌｌｉｓＬ，ＣｏｌａｃｕｒｃｉＮ，ＴｒａｂｕｃｃｏＥ，ｅｔａｌ．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆｂｉ⁃ｓｐｈｅｎｏｌＡａｎｄｂｉｓｐｈｅｎｏｌＢｌｅｖｅｌｓｉｎｈｕｍａｎｂｌｏｏｄｓｅｒａｆｒｏｍｈｅａｌｔｈｙａｎｄｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｔｉｃｗｏｍｅｎ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒ，２００９，２３（１１）：１１８６－１１９０．［３７］Ｔｏｍｚａ－ＭａｒｃｉｎｉａｋＡ，ＳｔęｐｋｏｗｓｋａＰ，ＫｕｂａＪ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｂｉｓｐｈｅ⁃ｎｏｌＡｏｎｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｐｒｏｃｅｓｓｅｓ：Ａｒｅｖｉｅｗｏｆｉｎｖｉｔｒｏ，ｉｎｖｉｖｏａｎｄｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．ＪＡｐｐｌＴｏｘｉｃｏｌ，２０１８，３８（１）：５１－８０．［３８］ＴａｋｅｕｃｈｉＴ，ＴｓｕｔｓｕｍｉＯ，ＩｋｅｚｕｋｉＹ，ｅｔａｌ．Ｐｏｓｉｔｉｖｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｎｄｒｏｇｅｎａｎｄｔｈｅｅｎｄｏｃｒｉｎｅｄｉｓｒｕｐｔｏｒ，ｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ，ｉｎｎｏｒｍａｌｗｏｍｅｎａｎｄｗｏｍｅｎｗｉｔｈｏｖａｒｉａｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｎｄｏｃｒＪ，２００４，５１（２）：１６５－１６９．［３９］ＣａｎｔｏｎｗｉｎｅＤＥ，ＭｅｅｋｅｒＪＤ，ＦｅｒｇｕｓｏｎＫＫ，ｅｔａｌ．Ｕｒｉｎａｒｙｃｏｎ⁃ｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡａｎｄｐｈｔｈａｌａｔｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｍｅａｓｕｒｅｄｄｕｒｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙａｎｄｒｉｓｋｏｆｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ［Ｊ］．ＥｎｖｉｒｏｎＨｅａｌｔｈＰｅｒｓｐｅｃｔ，２０１６，１２４（１０）：１６５１－１６５５．［４０］ＳｉｎｇｈＳ，ＬｉＳＳ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｃｈｅｍｉｃａｌｓｂｉ⁃ｓｐｈｅｎｏｌＡａｎｄｐｈｔｈａｌａｔｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１２，１３（８）：１０１４３－１０１５３．［４１］ＳａｎｔａｎｇｅｌｉＳ，ＭａｒａｄｏｎｎａＦ，ＧｉｏａｃｃｈｉｎｉＧ，ｅｔａｌ．ＢＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｐａｔｔｅｒｎｓ：ｅｆｆｅｃｔｓｏｎｆｅｍａｌｅＺｅｂｒａｆｉｓｈｒｅ⁃ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１６，６：２１９８２［４２］ＢｒｏｍｅｒＪＧ，ＺｈｏｕＹ，ＴａｙｌｏｒＭＢ，ｅｔａｌ．Ｂｉｓｐｈｅｎｏｌ－Ａｅｘｐｏｓｕｒｅｉｎｕｔｅｒｏｌｅａｄｓｔｏｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｐｒｏ⁃ｇｒａｍｍｉｎｇｏｆｕｔｅｒｉｎｅｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢＪ，２０１０，２４（７）：２２７３－２２８０．［４３］魏媛媛，崔宇擎，韩超，等．妊娠期环境雌激素双酚Ａ暴露对子代成年雌鼠的生殖损伤作用［Ｊ］．畜牧兽医学报，２０１９，５０（７）：１４６６－１４７４．［４４］ＲｏｄｏｓｔｈｅｎｏｕｓＲＳ，ＢａｃｃａｒｅｌｌｉＡＡ，ＭａｎｓｏｕｒＡ，ｅｔａｌ．Ｓｕｐｒａ⁃ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡａｌｔｅｒｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅ－ｅｎｒｉｃｈｅｄｍｉＲＮＡｓｆｒｏｍｈｕｍａｎｐｒｉｍａｒｙｇｒａｎｕ⁃ｌｏｓａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＴｏｘｉｃｏｌＳｃｉ，２０１９，１６９（１）：５－１３．［４５］ＯｌｕｋｏｌｅＳＧ，ＬａｎｉｐｅｋｕｎＤＯ，Ｏｌａ－ＤａｖｉｅｓＥＯ，ｅｔａｌ．ＭｅｌａｔｏｎｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅａｄｒｅｎａｌｇｌａｎｄｏｆＷｉｓｔａｒｒａｔｓ［Ｊ］．ＥｎｖｉｒｏｎＳｃｉＰｏｌｌｕｔＲｅｓＩｎｔ，２０１９，２６（６）：５９７１－５９８２ ．［４６］ＢａｎｅｒｊｅｅＯ，ＳｉｎｇｈＳ，ＰｒａｓａｄＳＫ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃａｔａｌａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｗｉｔｈ３－ａｍｉｎｏ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌｅｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｓｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ（ＢＰＡ）－ｉｎｄｕｃｅｄｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｇｒａｎｕｌｏｓａｃｅｌｌｓｏｆｆｅｍａｌｅａｌｂｉｎｏｒａｔｓ［Ｊ］．ＴｏｘｉｃｏｌＩｎｄＨｅａｌｔｈ，２０１８，３４（１１）：７８７－７９７．［４７］ＭａＹ，ＬｉｕＨ，ＷｕＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅａｄｖｅｒｓｅｈｅａｌｔｈｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂｉｓ⁃ｐｈｅｎｏｌＡａｎｄｒｅｌａｔｅｄｔｏｘｉｃｉｔｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．ＥｎｖｉｒｏｎＲｅｓ，２０１９，１７６：１０８５７５．［４８］ＰｏｌｌｏｃｋＴ，ｄｅＣａｔａｎｚａｒｏＤ．Ｐｒｅｓｅｎｃｅａｎｄｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｂｉｓ⁃ｐｈｅｎｏｌＡｉｎｔｈｅｕｔｅｒｕｓｏｆｒａｔｓａｎｄｍｉｃｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｓｉｎｇｌｅａｎｄｒｅ⁃ｐｅａｔｅｄｄｉｅｔａｒｙａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎａｔｌｏｗｄｏｓｅｓ［Ｊ］．ＲｅｐｒｏｄＴｏｘｉｃｏｌ，２０１４，４９：１４５－１５４．［４９］ＴｈｏｍａｓＰ，ＤｏｎｇＪ．Ｂｉｎｄｉｎｇａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｅｖｅｎ－ｔｒａｎｓ⁃ｍｅｍｂｒａｎｅｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒＧＰＲ３０ｂｙｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｅｓｔｒｏｇｅｎｓ：Ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｎｏｖｅｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｅｎｄｏｃｒｉｎｅｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＳｔｅｒ⁃ｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍＭｏｌＢｉｏｌ，２００６，１０２（１－５）：１７５－１７９．［５０］ＣａｓｔｉｌｌｏＳａｎｃｈｅｚＲ，ＧｏｍｅｚＲ，ＰｅｒｅｚＳａｌａｚａｒＥ．ＢｉｓｐｈｅｎｏｌＡｉｎ⁃ｄｕｃｅｓｍｉｇｒａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈａＧＰＥＲ－，ＦＡＫ－，Ｓｒｃ－，ａｎｄＥＲＫ２－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙｉｎＭＤＡ－ＭＢ－２３１ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｈｅｍＲｅｓＴｏｘｉｃｏｌ，２０１６，２９（３），２８５－２９５．［收稿日期］２０２０－０３－２４（毛亚萍编辑）。
双酚A对小鼠生殖内分泌影响的实验研究杜鹃;胡淼;崔克勤【期刊名称】《中国热带医学》【年(卷),期】2007(7)6【摘要】目的观察双酚A对小鼠生殖内分泌系统的影响。
方法小鼠经不同剂量的双酚A染毒3d后,用紫外分光光度法检测睾丸组织中乳酸脱氢酶(LDH)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)活性;放射免疫法测定血清雌二醇(E2)、睾丸组织内睾酮(T)水平。
结果各染毒组LDH活性、T含量均明显低于阴性对照组(P<0.05),且随着染毒剂量的增加而明显降低;4μmol/kg组G-6-PD活性较对照组明显升高(P<0.05)。
雄性和雌性小鼠血清E2浓度随染毒剂量的增加而逐渐升高,当剂量达到80μmol/kg时,明显高于阴性对照组(P<0.05)。
结论双酚A对小鼠具有一定的生殖内分泌毒性。
【总页数】2页(P891-892)【关键词】双酚A(BPA);生殖;内分泌;睾丸;酶学;激素【作者】杜鹃;胡淼;崔克勤【作者单位】吉林医药学院劳动与环境教研室;北华大学附属医院【正文语种】中文【中图分类】R994.6【相关文献】1.双酚A联合镉亚慢性染毒对未成年雌性小鼠生殖内分泌干扰作用 [J], 何庆峰;李宏;李燕杰;张平平;张爱琳;吴海清2.环境内分泌干扰物双酚A对小鼠甲状腺滤泡上皮细胞增殖和凋亡的影响 [J], 刘泽兵;王丽;叶宣光;于秀杰;张友元3.双酚A和4-壬基酚对未成年雌性食蟹猴的生殖内分泌毒性作用 [J], 韦祝梅;谢莉萍;朱琳;李振明;梁福东;杨继红4.环境剂量的双酚A暴露对雄性小鼠生殖功能的影响 [J], 李玉华;周小羽;段斐;杨芬;潘鸿捷;李扬;李润生5.环境内分泌干扰物-双酚A与女性生殖健康关系的研究进展 [J], 王璐;鹿群;王斌因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
文章编号:1006-3110(2011)04-0606-03 论 著 双酚A对SD大鼠卵巢毒性作用实验研究谭艳芳1,陈 锋1,曾 鸣1,周支香2摘要: 目的 初步探讨不同剂量双酚A对SD大鼠卵巢的毒性作用。
方法 实验将48只4周龄SD雌性大鼠随机分四组,分别予以不同剂量BPA灌胃染毒,隔日一次,染毒180d。
用酶联免疫法测定雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾丸酮(T) 3种主要激素水平值。
取大鼠卵巢组织固定切片,做HE染色;用免疫组化方法检测雌激素受体ER和P53在大鼠卵巢中的分布及表达。
结果 与对照组比较,各染毒组大鼠血清中雌二醇(E2)和孕酮(P)水平值增高,睾丸酮(T)水平值降低,并随染毒剂量的增高而降低,呈负相关。
病理组织切片显示卵泡颗粒层排列有明显的改变;免疫组化结果表明:ER和P53在SD大鼠卵巢细胞中的表达增强,呈现出剂量-效应关系。
结论 BPA对SD大鼠具有内分泌干扰作用,可改变SD大鼠血清中雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)的正常水平值,增强卵巢中ER和P53的表达,影响SD大鼠卵巢细胞的正常增殖。
关键词: 双酚A;卵巢;SD大鼠中图分类号:R-332 文献标识码:AStudy on Toxicity of Bisphenol A to Ovaries of Female Sprague-Dawley Rats TAN Y an-f ang,CHEN Feng,ZENG Ming,et al.(School o f Public Health,U niversity o f South China,Hengyang421001,Hunan,China)Abstract: Objective To preliminari ly explore the toxici ty of different doses of bisphenol A(BPA)to ovari es of female Sprague-Dawley rats. Methods F orty-ei ght four-week-ol d female Sprague-Dawley rats were random ly divi ded in to4groups based on body weight.The4treatment groups were gavaged with0,100,200and400m g kg BPA,respectively, every other day for6m onths.Serum estradiol(E2),pr ogesterone(P),and testosterone(T)were detected by enzym elinked im munosorbent assay.The histostructures of rat ovari es were obs erved under light-microscope by HE s tai ning.The expres si on of estrogen receptor(ER)and P53in the ovaries was examined by imm unohistochem ical assay. Results As com pared with control group,the serum levels of E2and P in rats treated with di fferent dos es of BPA were i ncreased,while T lev el was decreased with the increasing doses of BPA and there was a negati ve correl ati on between T level and poisonous doses of BPA.Pathologic biops y showed that follicle granular layer perm utation had apparent change.Imm unohistochem i cal results indi cated that the expression of P53and ER in each BPA group had stati stical significance compared with control group(P<0.05),and s howed a dose-response rel ati onshi p. Conclusions BPA plays a rol e in SD rats endocrine disruption,whichcan change the normal serum l evels of E2,T and P,enhance the express i on of ER and P53in ovary,and influence the ovarian cel l proliferation in rats.Key words: Bisphenol A;Ovary;Sprague-Dawley rats双酚A(BisPhenol-A,BPA),是常见的环境雌激素的一种,是生产聚碳酸脂和环氧树脂的重要原料[1],广泛应用于杀真菌剂、染料及机械仪表、医疗器械、电讯器材、罐头内包装、食品包装材料与饮料容器、餐具、婴儿用瓶的生产以及作为牙齿密封剂、牙科填充剂的原料之一,并在医疗器械、化工、电子、机电、仪表、建筑工业和饮食业中有广泛用途[2~5]。
双酚A对青春期雄性大鼠生殖发育的影响宋清坤;乔杨峥;都长付;郝卫东;尚兰琴;魏雪涛;蒋建军;邢丽娜;王辉;吴双;赵燕【期刊名称】《癌变·畸变·突变》【年(卷),期】2008(020)004【摘要】背景与目的:探讨双酚A对青春期雄性大鼠生殖和发育的影响.材料与方法:在雄性SD大鼠青春期(出生后23～53d)灌胃给予不同剂量(5、50、500 mg/Eg)的双酚A,观察大鼠体重变化,出生后37 d开始检查阴茎包皮完全分离的El期,染毒结束后处死大鼠,取大鼠睾丸、附睾称重同时对其进行病理组织学检查,并检测血清中睾酮的浓度以及睾丸中类固醇激素代谢关键酶基因的表达.结果:500 mg/kg双酚A处理组的动物体重明显降低(P＜0.05);5 mg/kg双酚A处理组大鼠的睾丸重量明显增加(P＜0.05);未观察到睾丸和附睾的明显病理性变化;大鼠阴茎包皮完全分离时间也未见明显改变;各剂量组大鼠血清睾酮浓度与对照组差异无统计学意义(P＞0.05),但剂量反应关系曲线呈倒U型;不同剂量的双酚A可以干扰大鼠睾丸类固醇代谢关键酶的基因表达水平. 结论:双酚A可以干扰雄性青春期SD大鼠的类固醇代谢酶的表达.【总页数】5页(P267-271)【作者】宋清坤;乔杨峥;都长付;郝卫东;尚兰琴;魏雪涛;蒋建军;邢丽娜;王辉;吴双;赵燕【作者单位】北京大学公共卫生学院毒理学系,北京,100083;北京大学公共卫生学院毒理学系,北京,100083;北京大学公共卫生学院毒理学系,北京,100083;北京大学公共卫生学院毒理学系,北京,100083;北京大学公共卫生学院毒理学系,北京,100083;北京大学公共卫生学院毒理学系,北京,100083;北京大学公共卫生学院毒理学系,北京,100083;北京大学公共卫生学院毒理学系,北京,100083;北京大学公共卫生学院毒理学系,北京,100083;北京大学公共卫生学院毒理学系,北京,100083;北京大学公共卫生学院毒理学系,北京,100083【正文语种】中文【中图分类】R965【相关文献】1.孕期双酚A暴露对子代雄性大鼠生殖发育的影响 [J], 张昭玉;马林;李昀谦;王晨;赵晓茹;罗家权;马明月2.出生前混配农药暴露对雄性大鼠早期生殖发育的影响 [J], 刘毛毛;刘苹3.乙烯利对青春期雌性大鼠生殖发育的影响 [J], 张先慧;李军;刘岚铮;胡光春4.双酚A对雄性大鼠睾丸组织某些生化指标的影响 [J], 段志文;张玉敏;崔金山5.双酚A对初断乳雄性大鼠生殖器官发育和精子生成的影响 [J], 刘艳;张玉敏;裴秀丛;段志文因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
双酚A对雄性小鼠生殖毒性的影响孙延霞;刘基芳;宋祥福;杨慧;栗学军;石贵山【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2008(18)7【摘要】目的观察环境雌激素双酚A (BPA)对雄性小鼠生殖功能的损害作用.方法采用小鼠腹腔注射双酚A,染毒成年小鼠5d,饲养30d.观察小鼠精子畸形率、测定血清中一氧化氮(NO)的含量、一氧化氮合酶(NOS)的活性.以雌二醇(E2)作为阳性对照物.结果 BPA染毒组小鼠的精子畸形率较对照组高,睾丸和附睾的脏器系数均低于对照组,血清NO含量、NOS活性均高于对照组.结论一定剂量的BPA对小鼠的精子有致畸作用,并可使血清NO含量、NOS活性增高.【总页数】4页(P33-35,插3)【作者】孙延霞;刘基芳;宋祥福;杨慧;栗学军;石贵山【作者单位】吉林大学中日联谊医院血液肿瘤科,长春130021;吉林大学公共卫生学院,长春130021;吉林大学公共卫生学院,长春130021;吉林大学公共卫生学院,长春130021;吉林大学公共卫生学院,长春130021;吉林大学实验动物中心,长春130021【正文语种】中文【中图分类】R122.2【相关文献】1.蛹虫草基质多糖对雄性小鼠生殖毒性的影响 [J], 吴雨龙;江海涛;王仁雷;汪振炯;华春2.双酚A对成年雄性小鼠的生殖毒性及其作用机制 [J], 郝兴霞;张东泽;于泊洋;张岩;周圆圆;邱雪迎;周好乐;刘陶迪3.环磷酰胺对小鼠遗传和生殖毒性影响的研究(2)--对雄性小鼠生殖细胞的影响 [J], 贾庆军;刘天鹏;郭魁亮;冯长龙;杨录军;周燕虹4.双酚A对雄性小鼠生殖系统的影响 [J], 靳翠红;赵剑;金一和;蔡原5.玉米赤霉烯酮与脱氧雪腐镰刀菌烯醇联合染毒对雄性小鼠生殖毒性的影响及茶多酚的缓解作用 [J], 曹利; 吴金节; 王希春; 赵杰; 陈铃霞; 谢昕; 冉梦; 申茂玉; 朱雷; 冯士彬; 李玉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
