下丘脑-垂体-甲状腺轴激素

高中生物甲状腺激素分泌的分级调节及激素调节的特点1.甲状腺激素分泌的分级调节(1)三级腺体：a.下丘脑、b.垂体、c.甲状腺。

(2)三种激素：甲——促甲状腺激素释放激素；乙——促甲状腺激素；甲状腺激素。

(3)两种效果：“＋”“－”分别表示促进、抑制。

2.分级调节(1)概念：人们将下丘脑、垂体和靶腺体之间存在的这种分层调控，称为分级调节。

(2)分级调节轴①下丘脑—垂体—甲状腺轴；②下丘脑—垂体—性腺轴；③下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴。

意义：分级调节可以放大激素的调节效应，形成多级反馈调节，有利于精细调控，从而维持机体的稳态。

拓展延伸激素分泌的分级调节与反馈调节模型(1)分级调节：下丘脑能够控制垂体，垂体控制相关腺体，这种分层控制的方式称为分级调节。

(2)反馈调节：甲状腺、性腺或肾上腺分泌的激素进入血液后，又可反过来调节下丘脑和垂体中有关激素的合成与分泌，属于反馈调节。

3.激素调节的特点(1)通过体液进行运输。

(2)作用于靶器官、靶细胞。

激素选择靶细胞，是通过与靶细胞上的特异性受体相互识别，并发生特异性结合实现的。

(3)作为信使传递信息。

激素一经靶细胞接受并起作用后就灭活了，因此，体内需要源源不断地产生激素，以维持激素含量的动态平衡。

(4)微量和高效。

(1)在甲状腺激素分泌的反馈调节中，下丘脑和垂体细胞是甲状腺激素的靶细胞( √)(2)垂体分泌的促甲状腺激素，通过体液定向运送到甲状腺( ×)(3)被阉割的动物血液中的促性腺激素含量将降低( ×)(4)甲状腺激素不能影响神经系统的活动( ×)(5)激素只运输给靶器官、靶细胞( ×)(1)运动员注射性激素会导致性器官萎缩，甚至失去生育能力。

因为性激素过多，会通过反馈调节抑制垂体分泌促性腺激素，该激素可以促进性器官的发育。

(2)激素既不组成细胞结构，又不提供能量，也不起催化作用，而是调节生命活动的信息分子。

考向一激素分泌的分级与反馈调节过程分析11.(2020·北京东城区高三模拟)下图表示光暗信号通过视网膜→松果体途径对雄性动物生殖的调控。

生物技术进展２０１７年㊀第７卷㊀第６期㊀６０１~６０７ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ㊀ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１进展评述Ｒｅｖｉｅｗｓ㊀收稿日期:２０１７￣０５￣２２ꎻ接受日期:２０１７￣０７￣２０㊀作者简介:左卫星ꎬ主治医师ꎬ主要从事甲状腺疾病临床及基础研究ꎮＥ￣ｍａｉｌ:３０３.２００６＠１６３.ｃｏｍꎮ∗通信作者:刘志民ꎬ主任医师ꎬ主要从事甲状腺疾病临床及基础研究ꎮＥ￣ｍａｉｌ:９８１８５７２０１＠ｑｑ.ｃｏｍꎻ王超群ꎬ住院医师ꎬ主要从事甲状腺疾病临床及基础研究ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｗａｎｇｃｑｖｉｐ＠１６３.ｃｏｍ参与下丘脑－垂体－甲状腺轴负反馈调控的分子元件研究进展左卫星１ꎬ㊀张志飞２ꎬ㊀刘志民３∗ꎬ㊀王超群４∗１.中国人民解放军第五四六医院ꎬ乌鲁木齐８４１７００ꎻ２.潍坊医学院临床医学院ꎬ山东潍坊２６１０５３ꎻ３.第二军医大学附属长征医院ꎬ上海２００００３ꎻ４.第二军医大学附属长海医院ꎬ上海２００４３３摘㊀要:下丘脑－垂体－甲状腺(ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ￣ｐｉｔｕｉｔａｒｙ￣ｔｈｙｒｏｉｄꎬＨＰＴ)轴负反馈调节是维持血清甲状腺激素(ｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅꎬＴＨ)水平稳定的最重要的机制ꎮ目前ꎬ普遍认为位于下丘脑室旁核(ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｉꎬＰＶＮ)的促垂体区的促甲状腺激素释放激素(ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅꎬＴＲＨ)神经元是ＨＰＴ轴的核心调节区域ꎮ研究认为在血液循环中ꎬ不仅三碘甲状腺原氨酸(Ｔ３)参与ＨＰＴ轴的负反馈调节ꎬ甲状腺素(Ｔ４)也可通过中枢神经系统伸长细胞的脱碘酶２(Ｄｉｏ２)催化脱碘来影响细胞中Ｔ３的可用性ꎬ从而参与其中ꎮ促垂体区的ＴＲＨ神经元通过甲状腺激素转运体摄取循环中的ＴＨꎬ而ＴＨ进入ＰＶＮ的ＴＲＨ神经元或垂体促甲状腺区细胞核与甲状腺激素受体(ＴＲｓ)(特别是ＴＲβ２)结合后ꎬ可招募辅因子ꎬ共同参与相应靶基因的调控ꎮ此外ꎬ中枢神经系统伸长细胞表达的焦谷氨酰肽酶Ⅱ(ＰＰⅡ)可降解释放的ＴＲＨꎬ从而影响不同甲状腺功能状态下到达垂体门静脉的ＴＲＨ水平ꎮ综述了参与ＨＰＴ轴调节的分子元件ꎬ以期为甲状腺功能或甲状腺轴异常疾病的科学研究及临床治疗提供参考ꎮ关键词:ＨＰＴ轴ꎻ负反馈ꎻ甲状腺激素ꎻ脱碘酶ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０１７.００４８ＲｅｖｉｅｗｏｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｏｍｐｏｎｅｎｔｓＰａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇＮｅｇａｔｉｖｅＦｅｅｄｂａｃｋＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅＨｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ￣ｐｉｔｕｉｔａｒｙ￣ｔｈｙｒｏｉｄＡｘｉｓＺＵＯＷｅｉｘｉｎｇ１ꎬＺＨＡＮＧＺｈｉｆｅｉ２ꎬＬＩＵＺｈｉｍｉｎ３∗ꎬＷＡＮＧＣｈａｏｑｕｎ４∗１.Ｔｈｅ５４６ｔｈＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰｅｏｐｌｅ ｓＬｉｂｅｒａｔｉｏｎＡｒｍｙꎬＵｒｕｍｑｉ８４１７００ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＷｅｉｆａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈａｎｄｏｎｇＷｅｉｆａｎｇ２６１０５３ꎬＣｈｉｎａꎻ３.ＣｈａｎｇｚｈｅｎｇＨｏｓｐｉｔａｌꎬＳｅｃｏｎｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈａｎｇｈａｉ２００００３ꎬＣｈｉｎａꎻ４.ＣｈａｎｇｈａｉＨｏｓｐｉｔａｌꎬＳｅｃｏｎｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈａｎｇｈａｉ２００４３３ꎬＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｎｅｇａｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ￣ｐｉｔｕｉｔａｒｙ￣ｔｈｙｒｏｉｄ(ＨＰＴ)ａｘｉｓｐｒｉｍａｒｉｌｙｆｕｎｃｔｉｏｎｓｔｏｍａｉｎｔａｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｌｅｖｅｌｓｏｆｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ(ＴＨ).Ｈｙｐｏｐｈｙｓｉｏｔｒｏｐｉｃｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ(ＴＲＨ)ｎｅｕｒｏｎｓｉｎｔｈｅｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｕｓ(ＰＶＮ)ｏｆｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓａｒｅｂｅｌｉｅｖｅｄｔｏｒｅｐｒｅｓｅｎｔｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｃｏｒｅｏｆｔｈｅＨＰＴａｘｉｓ.Ｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｎｏｔｏｎｌｙｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ(Ｔ３)ꎬｔｅｔｒａｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ(Ｔ４)ｃｏｕｌｄａｌｓｏｒｅｇｕｌａｔｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＴ３ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｂｙｔｙｐｅ２ｄｅｉｏｄｉｎａｓｅ(Ｄｉｏ２)ｉｎｔａｎｙｃｙｔｅｓａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｎｅｇａｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｐｈｙｓｉｏｔｒｏｐｉｃＴＲＨ.ＴＨｗａｓｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｄｉｎｔｏｔｈｅｈｙｐｏｐｈｙｓｉｏｔｒｏｐｉｃＴＲＨｎｅｕｒｏｎｓｂｙＴＨｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓａｎｄｂｏｕｎｄｔｏｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ(ＴＲｓ)ꎬｅｓｐｅｃｉａｌｌｙＴＲβ２ꎬｗｉｔｈｔｈｅｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｂｙｔｈｅＴＲｓꎬｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔａｒｇｅｔｇｅｎｅ.ＩｎａｄｄｉｔｉｏｎꎬｔａｎｙｃｙｔｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｓｈｏｗｎｔｏｅｘｐｒｅｓｓｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｙｌｐｅｐｔｉｄａｓｅＩＩ(ＰＰＩＩ)ꎬｗｈｉｃｈｄｅｇｒａｄｅｄＴＲＨｒｅｌｅａｓｉｎｇｆｒｏｍＴＲＨｎｅｕｒｏｎｓａｎｄｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅａｆｆｅｃｔｅｄｔｈｅＴＲＨｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｉｎｐｏｒｔａｌｂｌｏｏｄｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｈｙｒｏｉｄｓｔａｔｅｓ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒ. All Rights Reserved.ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆＨＰＴａｘｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬｗｈｉｃｈｗａｓａｉｍｅｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｅｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｙｒｏｉｄｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｒＨＰＴａｘｉｓａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＨＰＴａｘｉｓꎻｎｅｇａｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋꎻｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅꎻｄｅｉｏｄｉｎａｓｅ㊀㊀反馈调节是生命系统中非常普遍的调节机制ꎬ它对于机体维持稳态具有重要意义ꎮ在下丘脑－垂体－甲状腺轴中ꎬ血液循环中的甲状腺激素水平变化能反馈调节下丘脑释放的ＴＲＨ和腺垂体分泌的促甲状腺激素(ｔｈｙｒｏｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒ￣ｍｏｎｅꎬＴＳＨ)ꎬ其涉及的信号通路精密而准确ꎬ因此ꎬ探究ＨＰＴ轴调控的分子通路有助于明确下丘脑－垂体－甲状腺轴的中枢调控机制ꎬ可为临床上治疗甲状腺功能异常或甲状腺轴异常疾病提供理论基础ꎮ虽然ＨＰＴ轴的反馈调节现象早已被发现ꎬ但其分子机制的研究仍在不断推进ꎮ故本文将对参与ＨＰＴ轴中枢负反馈调控的重要信号分子(包括促甲状腺激素释放激素㊁脱碘酶㊁甲状腺激素转运体㊁甲状腺激素受体㊁辅因子㊁焦谷氨酰肽酶Ⅱ)进行综述ꎬ以期为相关研究提供参考ꎮ１㊀ＨＰＴ轴中枢调控模式概述下丘脑室旁核(ＰＶＮ)促垂体区的ＴＲＨ神经元是分泌ＴＲＨ的主要部位(图１)ꎮ先前的研究发现人的ＴＲＨ基因的启动子区有３个负向甲状腺激素反应元件(ＴＲＥｓ)ꎬ而甲状腺激素受体(ＴＲｓ)能够以单体㊁同二聚体㊁异二聚体的形式与ＴＲＥｓ结合ꎬ进而介导甲状腺激素对ＴＲＨ靶基因的负反馈调控作用[１]ꎮ但ＨＰＴ轴的调节不仅与循环中的ＴＨ水平相关ꎬ还需要多种分子的共同参与才能使循环中的ＴＨ进入中枢神经系统发挥调控作用ꎮ首先ꎬ甲状腺激素是由核受体介导发挥生物学效应的激素ꎬ甲状腺激素必须通过甲状腺激素转运体穿过血－脑和血－脑脊液屏障最终进入ＴＲＨ神经元细胞核内才能发挥其调控作用ꎮ进入细胞后ꎬ其不同活性形式的三碘甲状腺原氨酸(Ｔ３)㊁甲状腺素(Ｔ４)相互转化受细胞(如伸长细胞)内脱碘酶(Ｄｉｏ)的调控ꎮ进入ＴＲＨ神经元细胞核后ꎬ与大多数核受体一样ꎬ甲状腺激素对基因的转录调控还依赖于甲状腺激素受体及辅因子的参与ꎮ另外ꎬ伸长细胞表达的焦谷氨酰肽酶Ⅱ(ＰＰⅡ)能降解释放的ＴＲＨꎬ从而影响不同甲状腺功能状态下到达垂体门静脉的ＴＲＨ水平[２]ꎮ２㊀参与ＨＰＴ轴反馈调控的分子元件参与ＨＰＴ轴反馈调控的分子元件包括促甲状腺激素释放激素㊁脱碘酶㊁甲状腺激素转运体㊁甲状腺激素受体㊁辅因子㊁焦谷氨酰肽酶Ⅱ(表１)ꎮ２.１㊀促甲状腺激素释放激素下丘脑室旁核(ＰＶＮ)的ＴＲＨ神经元被认为是ＨＰＴ轴的核心调节区域[３~５]ꎮ早有证据表明这些神经元的缺失会严重损害ＴＳＨ分泌的调节[６]ꎬ即ＴＲＨ在决定ＴＳＨ生物活性中起着至关重要的作用[７~９]ꎮ成熟ＴＲＨ是一种源自促甲状腺激素释放激素前体(ｐｒｏ￣ＴＲＨ)经激素原转化酶加工而来的三肽ꎬ通过正中隆起分泌到达垂体ꎬ刺激ＴＳＨ的合成和释放ꎮＴＲＨ的转录[１０ꎬ１１]和翻译图１㊀ＨＰＴ轴中枢调控分子模式图Ｆｉｇ.１㊀ＭｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｏｆｃｅｎｔｒａｌｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｉｎＨＰＴａｘｉｓ.２０６生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.表１㊀参与ＨＰＴ轴反馈调控的分子元件的比较Ｔａｂｌｅ１㊀ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｒｅｌａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎＨＰＴａｘｉｓｆｅｅｄｂａｃｋｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ.分子元件主要类型主要部位作用方式意义ＴＲＨ神经元ＴＲＨ下丘脑室旁核(ＰＶＮ)释放ＴＲＨꎬ影响ＴＳＨ和ＴＨ的合成ＨＰＴ轴的核心调节区域脱碘酶Ｄｉｏ２伸长细胞催化外环碘的脱碘作用ꎬ使Ｔ４转化为活性更强的Ｔ３影响局部Ｔ３的可用性甲状腺激素转运体ＭＣＴ８ＴＲＨ神经元和伸长细胞主动运输ꎬ消耗ＡＴＰ影响ＴＲＨ神经元对Ｔ３的摄取甲状腺激素受体(ＴＲｓ)ＴＲβ２ＰＶＮ的ＴＲＨ神经元和垂体促甲状腺区的细胞核内识别并结合靶基因启动子的ＴＲＥｓ直接调控靶基因转录辅因子ＳＲＣ￣１ＮＣｏＲ１同ＴＲｓ通过招募共激活因子或共抑制因子导致相应基因的转录增加或减少辅助参与ＴＲｓ对靶基因的调控ꎬ影响ＨＰＴ轴的调定点ＰＰＩＩＰＰⅡ伸长细胞通过酶活性作用ꎬ降解ＴＲＨ影响到达正中隆起的门静脉的ＴＲＨ水平后处理[１２]均能被Ｔ３所抑制ꎮ对下丘脑促垂体区ＴＲＨ神经元的负反馈调节是保证循环中甲状腺激素水平稳定的重要调节机制[１１]ꎮ当循环中甲状腺激素水平升高时ꎬＴＲＨ基因表达下降ꎻ而甲状腺功能减退时ꎬＴＲＨ基因表达增加[１３]ꎮ研究表明甲状腺激素对ＴＲＨ转录的调节相对迅速ꎬ在外源性甲状腺激素给药后５ｈ内即可抑制ＰＶＮ区ＴＲＨ基因的转录[１０]ꎮＮｉｋｒｏｄｈａｎｏｎｄ等[８]的研究发现ꎬＴＲβ敲除小鼠的ＴＨ和ＴＳＨ水平显著升高ꎬ而双敲除(ＴＲβ㊁ＴＲＨ均被敲除)小鼠比ＴＲβ敲除小鼠显示出更低的ＴＨ和ＴＳＨ水平ꎬ并且只有双敲除小鼠经丙硫氧嘧啶(ＰＴＵ)处理３５ｄ后ꎬ其ＴＳＨ不能反馈性升高ꎮ该研究表明ＴＲＨ对ＴＳＨ和ＴＨ的合成均很重要ꎬ在ＨＰＴ轴的调节中占据主导地位ꎮ但在甲状腺功能严重减退㊁ＴＲＨ较低时ꎬ垂体依然能够促进ＴＳＨ的合成[８ꎬ１４]ꎬ说明ＴＨ除了在ＴＲＨ神经元水平上发生负反馈作用ꎬ还会在ＴＳＨ的水平上进行调节ꎮ２.２㊀脱碘酶早期研究认为在循环中只有Ｔ３水平可影响ＨＰＴ轴的负反馈调节ꎬ但Ｋａｋｕｃｓｋａ等[１５]发现甲减大鼠循环中的Ｔ３水平恢复正常而不干预Ｔ４时ꎬ下丘脑ＰＶＮ的ＴＲＨｍＲＮＡ并未恢复正常ꎮ只有循环中的Ｔ３水平严重高于正常值时ꎬＴＲＨｍＲＮＡ的表达才降到正常范围内[１６]ꎮ由此ꎬ研究者认为循环中Ｔ４在中枢神经系统中转化为Ｔ３是参与反馈调节机制的一个重要环节ꎮ甲状腺激素(ＴＨ)的激活或灭活是通过脱碘酶脱碘实现的ꎮ脱碘酶(Ｄｉｏ)包括３型ꎬ其中Ｄｉｏ１㊁Ｄｉｏ２主要催化外环碘的脱碘作用ꎬ使Ｔ４转化为活性更强的Ｔ３ꎻ而Ｄｉｏ３只能对内环碘脱碘ꎬ使Ｔ３㊁Ｔ４失活为Ｔ２和ｒＴ３ꎮ中枢神经系统主要表达Ｄｉｏ２和Ｄｉｏ３ꎬ其中ꎬＤｉｏ２主要在漏斗核和正中隆突的神经胶质细胞及第三脑室细胞中表达ꎬ而Ｄｉｏ３主要存在于室旁核㊁视上核和漏斗核ꎮ脱碘酶能影响脑组织细胞内Ｔ３的可用性[１７]ꎬ脑组织中的Ｔ４在Ｄｉｏ２催化下转换成活性更强的Ｔ３ꎮＤｉｏ２缺乏时ꎬ尽管循环中Ｔ３水平正常ꎬ但下丘脑中Ｔ３含量会减少[１７]ꎬ因此在下丘脑中发挥作用的Ｔ３至少部分是从局部Ｔ４通过脱碘酶转换而来的ꎮ而下丘脑脱碘酶主要在伸长细胞(ｔａｎｙｃｙｔｅｓ)中表达[１８ꎬ１９]ꎮ伸长细胞是位于第三脑室底部腹侧壁和正中隆起处室管膜上的特殊胶质细胞ꎬ是血和脑脊液之间的选择性双向转运通路ꎮ目前认为伸长细胞中的Ｄｉｏ２对ＨＰＴ轴的动态平衡起着重要作用ꎮ尽管Ｄｉｏ２也存在于正中隆起和弓状核的星形胶质细胞(ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ)中[１８]ꎬ但选择性敲除小鼠星形胶质细胞中的Ｄｉｏ２对ＴＲＨ的反馈无明显影响[２０]ꎬ说明星形胶质细胞在ＨＰＴ调控中作用较弱ꎮ在中枢神经系统内ꎬＤｉｏ３表达分布广泛ꎬ其表达能被Ｔ３所促进ꎬ而伸长细胞也可表达Ｄｉｏ３[２１]ꎬ但是否在影响促垂体的ＴＲＨ神经元的Ｔ３水平中起着重要作用尚不清楚ꎮ若循环中的Ｔ４水平和Ｔ３水平下降ꎬＤｉｏ２的主要作用是保持脑区局部Ｔ３浓度稳定[２２]ꎮ如在大脑皮质ꎬ甲状腺功能减退时会上调Ｄｉｏ２活性从而产生更多的Ｔ３ꎬ而甲状腺功能亢进时会下调Ｄｉｏ２活性[２３]ꎮ因此ꎬ即使循环中的Ｔ４浓度在一个较宽的范围内变化ꎬ大脑皮层的局部Ｔ３浓度仍３０６左卫星ꎬ等:参与下丘脑－垂体－甲状腺轴负反馈调控的分子元件研究进展. All Rights Reserved.可保持不变[２２]ꎮ伸长细胞中Ｄｉｏ２转录水平也受细胞内甲状腺激素的调控[２４]ꎬ但是研究发现伸长细胞中Ｄｉｏ２基因表达的增加并不伴随着Ｄｉｏ２活性的增加[２５]ꎮ虽然甲状腺功能减退导致大脑皮质Ｄｉｏ２活性以超过４倍的速度增加[２６]ꎬ但对下丘脑内侧基底部(ＭＢＨ)的Ｄｉｏ２活性没有影响[２５]ꎮ另外ꎬ在碘缺乏的条件下ꎬ大脑大部分区域的Ｄｉｏ２活性增加而ＭＢＨ的Ｄｉｏ２活性无改变[２７]ꎮ由此可见ꎬ在ＭＢＨ中甲状腺激素对Ｄｉｏ２转录后活性减弱ꎬ表明Ｄｉｏ２在这一区域的主要作用并不是为了是维持局部Ｔ３水平的稳定ꎬ而是有助于下丘脑接收外周甲状腺激素水平变化的信号ꎮ这一作用极为重要ꎬ因为稳定的下丘脑Ｔ３浓度反而会降低ＰＶＮ的ＴＲＨ神经元反馈调节的敏感性ꎮ此外ꎬ垂体促甲状腺区也可表达Ｄｉｏ２ꎬ其可直接调控ＴＳＨ的合成[２８]ꎮ目前已经证明可通过抑制Ｄｉｏ２来提高ＴＳＨ水平ꎬ而无需依赖ＴＲＨ水平表达的改变[２９ꎬ３０]ꎮ２.３㊀甲状腺激素转运体甲状腺激素必须通过甲状腺激素转运体进入细胞内才能发挥作用ꎬ位于细胞内的脱碘酶必须先将ＴＨ摄取入细胞才能发挥脱碘效应ꎮ由于甲状腺激素的高脂溶性ꎬ以前一直认为其可以直接扩散到细胞内ꎬ但近３０年甲状腺激素的分子生物学研究显示:甲状腺激素主要通过甲状腺激素转运体进出细胞ꎮ甲状腺激素的摄取是消耗ＡＴＰ的主动转运过程ꎮ也就是说ꎬ细胞内的Ｔ３㊁Ｔ４水平不仅依赖于脱碘酶ꎬ还与位于细胞膜上的甲状腺素转运体有关ꎮ目前ꎬ已知参与脑组织甲状腺激素运输的两个主要转运蛋白是非钠依赖性有机阴离子转运多肽１Ｃ１(ＯＡＴＰ１Ｃ１)和单羧酸转运蛋白８(ＭＣＴ８)ꎬ分别属于有机阴离子转运多肽(ＯＡＴＰ)和单羧酸转运(ＭＣＴ)家族[３１]ꎮＯＡＴＰ１Ｃ１对Ｔ３和Ｔ４均具有较强亲和力ꎬ高度表达于血脑屏障㊁脉络丛和伸长细胞[３２ꎬ３３]ꎮＯＡＴＰ１Ｃ１敲除动物模型近年才被构建ꎮ研究显示ＯＡＴＰ１Ｃ１敲除小鼠的ＨＰＴ轴不受影响[３４]ꎮ这表明ＯＡＴＰ１Ｃ１在对ＴＲＨ神经元的反馈调节中作用不大ꎮ相反ꎬ转运体ＭＣＴ８主要表达于神经元(包括促垂体区ＴＲＨ神经元)[３５]和伸长细胞ꎬ其对Ｔ３亲和力强[３５]ꎮ研究发现ＭＣＴ８敲除小鼠或破坏小鼠ＭＣＴ８表达会导致脑中Ｔ３的含量减少而ＴＲＨ的表达增加[３６~３８]ꎬ可见ＭＣＴ８在ＴＲＨ神经元对Ｔ３的摄取起着重要作用ꎮ２.４㊀甲状腺激素受体Ｔ３进入ＴＲＨ神经元后ꎬ它通过与甲状腺激素受体(ＴＲｓ)结合发挥生物学效应ꎮＴＲｓ是配体依赖性受体ꎬ局部Ｔ３水平可影响ＴＲｓ复合物与ＴＲＥｓ的结合和解离ꎬ其通过识别并结合靶基因启动子的ＴＲＥｓ来调节基因转录ꎮ但ＴＲｓ在调节负向靶基因作用中是依赖于其ＤＮＡ的结合能力还是其与转录因子的相互作用尚不明确ꎬＴＲｓ发挥负向调节的精确机制仍不清楚ꎮ甲状腺激素受体(ＴＲｓ)由两个基因(ＴＲα和ＴＲβ)编码ꎬ但不同的剪接和转录起始位点可产生不同的亚型ꎮ其中ＴＲα１和ＴＲβ１分布广泛ꎬ而ＴＲβ２的表达仅限于在特定类型的细胞如ＰＶＮ的ＴＲＨ神经元[３９]和垂体的促甲状腺区[４０ꎬ４１]ꎬ被认为是参与ＨＰＴ轴负反馈调节的主要受体ꎮ而有研究表明伴有ＴＲβ位点基因突变的患者会表现出中枢ＴＨ抵抗ꎬ即中枢神经系统对ＴＨ的敏感性降低[４２]ꎬ进一步论证了这一点ꎮ另外ꎬＴＲβ２表达受损的小鼠经ＰＴＵ干预后ꎬＴＨ水平下降而ＴＲＨ和ＴＳＨ水平上升ꎬ均体现了ＴＲβ２在ＨＰＴ轴负反馈调节中的重要作用[４３ꎬ４４]ꎮ２.５㊀辅因子ＴＨ结合ＴＲｓ负向调节ＴＲＨ和ＴＳＨ亚基基因还需要辅因子的参与ꎮ辅因子(ｃｏｆａｃｔｏｒ)(包括转录共激活因子和转录共抑制因子)是指与酶(酵素)结合且在催化反应中必要的非蛋白质化合物ꎮ辅因子并不直接与ＤＮＡ结合ꎬ但可通过多种机制促进或抑制靶基因的转录ꎮＴ３存在时ꎬ其与ＴＲ结合形成复合物能促进招募共激活因子ꎬ正向调节基因的启动子ꎬ使相应基因的转录增加ꎻ而Ｔ３缺失时会有助于ＴＲ招募核受体共抑制因子ꎬ导致相应基因的转录减少ꎮ但ＴＲｓ负向调控基因(如ＴＲＨ和ＴＳＨ亚基基因)表达的机制仍不清楚ꎮ体内试验显示ꎬ共激活因子ＳＲＣ￣１为Ｔ３诱导抑制ＴＳＨ所必需的ꎬ而缺乏该共激活因子的小鼠血中的Ｔ４和ＴＳＨ水平增加[４５ꎬ４６]ꎻ同样ꎬ小鼠表达的ＴＲβ若不能正常招募ＳＲＣ￣１ꎬ则也有相同的表现[４７]ꎮ若破坏ＴＲ与核受体共抑制剂ＮＣｏＲ１之间的相互作用ꎬ则有相反的效应ꎬ这表４０６生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.明ＮＣｏＲ１对ＨＰＴ的激活是必需的[４８ꎬ４９]ꎮ上述研究结果表明共激活因子和共抑制因子对负反馈机制至关重要ꎬ共激活因子和共抑制剂与ＴＲ的结合可能影响ＨＰＴ轴的调定点ꎮ２.６㊀焦谷氨酰肽酶Ⅱ除了通过影响正中隆起的Ｔ３的可用性来调节ＴＲＨ神经元的反馈ꎬ最近发现伸长细胞能表达焦谷氨酰肽酶Ⅱ(ＰＰⅡ)ꎬＰＰⅡ能降解在正中隆起释放的ＴＲＨꎬ从而影响到达正中隆起的门静脉的ＴＲＨ水平[５０ꎬ５１]ꎮＰＰⅡ是一种膜整合蛋白ꎬ由一个较小的Ｎ端胞内区和一个含有酶活性区域的细胞外结构域组成ꎬ其表达和活性受循环中ＴＨ的高度调控ꎮ有研究证明甲状腺功能亢进时ꎬ伸长细胞ＰＰⅡ的表达量增加ꎬ从而减少到达垂体门静脉的ＴＲＨ水平ꎬ参与ＨＰＴ的反馈调节[５０ꎬ５２]ꎮ此外ꎬＴ３也可负向调节ＴＲＨ所结合的特定细胞膜受体ＴＲＨＲ１的表达ꎬ降低其对ＴＲＨ的敏感性[５３~５５]ꎮ由此可见ꎬＴ３不仅可以调控ＴＲＨｍＲＮＡ的表达ꎬ还可以影响ＴＲＨ的产生㊁降解及其受体表达ꎮ３㊀展望目前ꎬ对ＨＰＴ轴负反馈调节的分子机制已有了更加深入㊁全面的了解ꎬ但仍有许多问题有待解决ꎮ循环中甲状腺激素水平的稳定是由其对ＰＶＮ的ＴＲＨ神经元的经典负反馈机制所调控ꎬ而这种调控机制非常复杂ꎬ目前认为此调控涉及的元件主要包括:脱碘酶㊁甲状腺激素受体㊁甲状腺激素转运体㊁辅因子㊁ＰＰⅡ等ꎮ但这些引起定点改变的信号分子的通路仍有待进一步阐明ꎬ在生理条件下哪些因素会产生影响并如何精密调控ＨＰＴ轴仍有待探究ꎮＨＰＴ轴整合机体内环境和外部信号ꎬ其调节机制是多水平而复杂的ꎬ进一步的研究ＨＰＴ调控机制有助于阐明疾病引起ＨＰＴ轴异常的机理ꎬ并为疾病提供可行的治疗方法ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＨｏｌｌｅｎｂｅｒｇＡＮꎬＭｏｎｄｅｎＴꎬＦｌｙｎｎＴＲꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｈｕｍａｎｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｇｅｎｅｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒ￣ｍｏｎｅｔｈｒｏｕｇｈｔｗｏｄｉｓｔｉｎｃｔｃｌａｓｓｅｓｏｆｎｅｇａｔｉｖｅｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｓ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ.ꎬ１９９５ꎬ９(５):５４０－５５０.[２]㊀Ｃｏｓｔａ￣ｅ￣ＳｏｕｓａＲＨꎬＨｏｌｌｅｎｂｅｒｇＡＮ.Ｍｉｎｉｒｅｖｉｅｗ:Ｔｈｅｎｅｕｒａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ￣ｐｉｔｕｉｔａｒｙ￣ｔｈｙｒｏｉｄａｘｉｓ[Ｊ].Ｅｎｄｏ￣ｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２０１２ꎬ１５３(９):４１２８－４１３５.[３]㊀ＮｉｌｌｎｉＥＡ.Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ(ＴＲＨ)ｎｅｕｒｏｎｂｙｎｅｕｒｏｎａｌａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｉｎｐｕｔｓ[Ｊ].Ｆｒｏｎｔ.Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎ.ꎬ２０１０ꎬ３１(２):１３４－１５６. [４]㊀ＨｏｌｌｅｎｂｅｒｇＡＮ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ(ＴＲＨ)ｎｅｕｒｏｎａｓａｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｅｎｓｏｒ[Ｊ].Ｔｈｙｒｏｉｄꎬ２００８ꎬ１８(２):１３１－１３９.[５]㊀ＬｅｃｈａｎＲＭꎬＦｅｋｅｔｅＣ.ＴｈｅＴＲＨｎｅｕｒｏｎ:Ａｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｉｎ￣ｔｅｇｒａｔｏｒｏｆｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].Ｐｒｏｇ.ＢｒａｉｎＲｅｓ.ꎬ２００６ꎬ１５３:２０９－２３５.[６]㊀ＭａｒｔｉｎＪＢꎬＢｏｓｈａｎｓＲꎬＲｅｉｃｈｌｉｎＳ.ＦｅｅｄｂａｃｋｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴＳＨｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎｒａｔｓｗｉｔｈｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｌｅｓｉｏｎｓ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉ￣ｎｏｌｏｇｙꎬ１９７０ꎬ８７(５):１０３２－１０４０.[７]㊀Ｂｅｃｋ￣ＰｅｃｃｏｚＰꎬＡｍｒＳꎬＭｅｎｅｚｅｓ￣ＦｅｒｒｅｉｒａＭＭꎬｅｔａｌ..Ｄｅ￣ｃｒｅａｓｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｉｎａｃｔｉｖｅｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｉｎｃｅｎｔｒａｌｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ:Ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅ￣ｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ[Ｊ].ＮｅｗＥｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.ꎬ１９８５ꎬ３１２(１７):１０８５－１０９０.[８]㊀ＮｉｋｒｏｄｈａｎｏｎｄＡＡꎬＯｒｔｉｇａ￣ＣａｒｖａｌｈｏＴＭꎬＳｈｉｂｕｓａｗａＮꎬｅｔａｌ..Ｄｏｍｉｎａｎｔｒｏｌｅｏｆｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｉｎｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ￣ｐｉｔｕｉｔａｒｙ￣ｔｈｙｒｏｉｄａｘｉｓ[Ｊ].Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２００６ꎬ２８１(８):５０００－５００７.[９]㊀ＴａｙｌｏｒＴꎬＧｅｓｕｎｄｈｅｉｔＮꎬＷｅｉｎｔｒａｕｂＢＤ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｉｎｖｉｖｏｂｏｌｕｓｖｅｒｓｕｓｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓＴＲＨａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｎＴＳＨｓｅｃｒｅｔｉｏｎꎬｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓꎬａｎｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｒａｔｓ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ.ꎬ１９８６ꎬ４６(３):２５３－２６１. [１０]㊀ＳｕｇｒｕｅＭＬꎬＶｅｌｌａＫＲꎬＭｏｒａｌｅｓＣꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅ￣ｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｇｅｎｅｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅａｔｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２０１０ꎬ１５１(２):７９３－８０１.[１１]㊀ＳｅｇｅｒｓｏｎＴＰꎬＫａｕｅｒＪꎬＷｏｌｆｅＨＣꎬｅｔａｌ..ＴｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｒｅｇｕｌａｔｅｓＴＲＨｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｔｈｅｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｕｓｏｆｔｈｅｒａｔｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ１９８７ꎬ２３８(４８２３):７８－８０. [１２]㊀ＰｅｒｅｌｌｏＭꎬＦｒｉｅｄｍａｎＴꎬＰａｅｚ￣ＥｓｐｉｎｏｓａＶꎬｅｔａｌ..Ｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒ￣ｍｏｎｅｓｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｏｆｐｒｏｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｉｎｔｈｅｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｕｓｏｆｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２００６ꎬ１４７(６):２７０５－２７１６.[１３]㊀ＦｅｋｅｔｅＣꎬＬｅｃｈａｎＲＭ.Ｎｅｇａｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｙ￣ｐｏｐｈｙｓｉｏｔｒｏｐｉｃｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ(ＴＲＨ)ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇｎｅｕｒｏｎｓ:Ｒｏｌｅｏｆｎｅｕｒｏｎａｌａｆｆｅｒｅｎｔｓａｎｄｔｙｐｅ２ｄｅｉｏｄｉｎａｓｅ[Ｊ].Ｆｒｏｎｔ.Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎ.ꎬ２００７ꎬ２８(２－３):９７－１１４.[１４]㊀ＹａｍａｄａＭꎬＳａｇａＹꎬＳｈｉｂｕｓａｗａＮꎬｅｔａｌ..Ｔｅｒｔｉａｒｙｈｙｐｏｔｈｙ￣ｒｏｉｄｉｓｍａｎｄｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａｉｎｍｉｃｅｗｉｔｈｔａｒｇｅｔｅｄｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｇｅｎｅ[Ｊ].Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡꎬ１９９７ꎬ９４(２０):１０８６２－１０８６７.[１５]㊀ＧａｌｔｏｎＶＡꎬＳｃｈｎｅｉｄｅｒＭＪꎬＣｌａｒｋＡＳꎬｅｔａｌ..Ｌｉｆｅｗｉｔｈｏｕｔｔｈｙｒｏｘｉｎｅｔｏ３ꎬ５ꎬ３ᶄ￣ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ:Ｓｔｕｄｉｅｓｉｎｍｉｃｅｄｅｖｏｉｄｏｆｔｈｅ５ᶄ￣ｄｅｉｏｄｉｎａｓｅｓ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２００９ꎬ１５０(６):２９５７－２９６３.[１６]㊀ＫａｋｕｃｓｋａＩꎬＲａｎｄＷꎬＬｅｃｈａｎＲＭ.Ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒ￣ｍｏｎｅｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｎｕ￣ｃｌｅｕｓｉｓｄｅｐｅｎｄｅｎｔｕｐｏｎｆｅｅｄｂａｃｋｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｂｙｂｏｔｈｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙ￣５０６左卫星ꎬ等:参与下丘脑－垂体－甲状腺轴负反馈调控的分子元件研究进展. All Rights Reserved.ｒｏｎｉｎｅａｎｄｔｈｙｒｏｘｉｎｅ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ１９９２ꎬ１３０(５):２８４５－２８５０.[１７]㊀ＢｉａｎｃｏＡＣ.Ｍｉｎｉｒｅｖｉｅｗ:Ｃｒａｃｋｉｎｇｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｃｏｄｅｆｏｒｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ１５２(９):３３０６－３３１１.[１８]㊀ＤｉａｎｏＳꎬＬｅｏｎａｒｄＪＬꎬＭｅｌｉＲꎬｅｔａｌ..ＨｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｔｙｐｅＩＩｉｏ￣ｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅｄｅｉｏｄｉｎａｓｅ:Ａｌｉｇｈｔａｎｄｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓ.ꎬ２００３ꎬ９７６(１):１３０－１３４.[１９]㊀ＦｅｋｅｔｅＣꎬＭｉｈáｌｙＥꎬＨｅｒｓｃｏｖｉｃｉＳꎬｅｔａｌ..ＤＡＲＰＰ￣３２ａｎｄＣＲＥＢａｒｅｐｒｅｓｅｎｔｉｎｔｙｐｅ２ｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅｄｅｉｏｄｉｎａｓｅ￣ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｔａｎｙｃｙｔｅｓ:Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｙｐｅ２ｄｅｉｏｄｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓ.ꎬ２０００ꎬ８６２(１－２):１５４－１６１. [２０]㊀ＦｏｎｓｅｃａＴＬꎬＣｏｒｒｅａ￣ＭｅｄｉｎａＭꎬＣａｍｐｏｓＭＰＯꎬｅｔａｌ..Ｃｏｏｒ￣ｄｉｎａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃａｎｄｐｉｔｕｉｔａｒｙＴ３ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｅｓＴＳＨｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.ꎬ２０１３ꎬ１２３(４):１４９２－１５００.[２１]㊀ＲｏｓｓＡＷꎬＨｅｌｆｅｒＧꎬＲｕｓｓｅｌｌＬꎬｅｔａｌ..Ｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓｉｇ￣ｎａｌｌｉｎｇｇｅｎｅｓａｒｅｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｐｈｏｔｏｐｅｒｉｏｄｉｎｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓｏｆＦ３４４ｒａｔｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯＮＥꎬ２０１１ꎬ６(６):ｅ２１３５１. [２２]㊀ＢｒｏｅｄｅｌＯꎬＥｒａｖｃｉＭꎬＦｕｘｉｕｓＳꎬｅｔａｌ..Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｙｐｅｒ￣ａｎｄｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍｏｎｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｉｎｒｅｇｉｏｎｓｏｆｔｈｅｒａｔｂｒａｉｎ[Ｊ].Ａｍ.Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ￣Ｅｎｄｏｃ.Ｍ.ꎬ２００３ꎬ２８５(３):Ｅ４７０－Ｅ４８０.[２３]㊀ＢｉａｎｃｏＡＣꎬＳａｌｖａｔｏｒｅＤꎬＧｅｒｅｂｅｎＢꎬｅｔａｌ..Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬｃｅｌｌｕｌａｒａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙꎬａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｓｏｆｔｈｅｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅｓｅｌｅｎｏｄｅｉｏｄｉｎａｓｅｓ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒ.Ｒｅｖ.ꎬ２０１３ꎬ２３(１):３８－８９.[２４]㊀ＡｎｇｕｉａｎｏＢꎬＱｕｉｎｔａｎａｒＡꎬＬｕｎａＭꎬｅｔａｌ..Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｄｒｅｎａｌｇｌａｎｄａｎｄｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ５ᶄｄｅｉｏｄｉｎａｓｅａｃ￣ｔｉｖｉｔｙ.ＩＩ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｏｔｏｍｙａｎｄｈｙｐｏｐｈｙｓｅｃｔｏｍｙ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ１９９５ꎬ１３６(８):３３４６－３３５２.[２５]㊀ＤｉａｎｏＳꎬＮａｆｔｏｌｉｎＦꎬＧｏｇｌｉａＦꎬｅｔａｌ..Ｆａｓｔｉｎｇ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｔｙｐｅＩＩｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅｄｅｉｏｄｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｍｅｓｓｅｎｇｅｒｒｉｂｏ￣ｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｌｅｖｅｌｓｉｓｎｏｔｒｅｖｅｒｓｅｄｂｙｔｈｙｒｏｘｉｎｅｉｎｔｈｅｒａｔｈｙｐｏ￣ｔｈａｌａｍｕｓ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ１９９８ꎬ１３９(６):２８７９－２８８４. [２６]㊀ＬｅｏｎａｒｄＪＬꎬＫａｐｌａｎＭＭꎬＶｉｓｓｅｒＴＪꎬｅｔａｌ..Ｃｅｒｅｂｒａｌｃｏｒｔｅｘｒｅｓｐｏｎｄｓｒａｐｉｄｌｙｔｏｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ１９８１ꎬ２１４(４５２０):５７１－５７３.[２７]㊀Ｓｅｒｒａｎｏ￣ＬｏｚａｎｏＡꎬＭｏｎｔｉｅｌＭꎬＭｏｒｅｌｌＭꎬｅｔａｌ..５ᶄｄｅｉｏｄｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｂｒａｉｎｒｅｇｉｏｎｓｏｆａｄｕｌｔｒａｔｓ:Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｉｔｕａｔｉｏｎｓｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓ.Ｂｕｌｌ.ꎬ１９９３ꎬ３０(５－６):６１１－６１６.[２８]㊀ＣｈｒｉｓｔｏｆｆｏｌｅｔｅＭＡꎬＲｉｂｅｉｒｏＲꎬＳｉｎｇｒｕＰꎬｅｔａｌ..Ａｔｙｐｉｃａｌｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｙｐｅ２ｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅｄｅｉｏｄｉｎａｓｅｉｎｔｈｙｒｏｔｒｏｐｈｓｅｘ￣ｐｌａｉｎｓｔｈｅｔｈｙｒｏｘｉｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｆｅｅｄｂａｃｋｍｅｃｈａｎｉｓｍ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２００６ꎬ１４７(４):１７３５－１７４３. [２９]㊀ＢｕｒｇｅｒＡꎬＤｉｎｉｃｈｅｒｔＤꎬＮｉｃｏｄＰꎬｅｔａｌ..Ｅｆｆｅｃｔｏｆａｍｉｏｄａｒｏｎｅｏｎｓｅｒｕｍｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅꎬｒｅｖｅｒｓｅｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅꎬｔｈｙｒｏｘｉｎꎬａｎｄｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ:Ａｄｒｕｇｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ[Ｊ].Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.ꎬ１９７６ꎬ５８(２):２５５－２５９.[３０]㊀ＲｏｓｅｎｅＭＬꎬＷｉｔｔｍａｎｎＧꎬＡｒｒｏｊｏｅＤｒｉｇｏＲꎬｅｔａｌ..Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｙｐｅ２ｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅｄｅｉｏｄｉｎａｓｅｕｎｄｅｒｌｉｅｓｔｈｅｅｌｅｖａｔｅｄｐｌａｓｍａＴＳＨａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｍｉｏｄａｒｏｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉ￣ｎｏｌｏｇｙꎬ２０１０ꎬ１５１(１２):５９６１－５９７０.[３１]㊀ＪａｎｓｅｎＪꎬＦｒｉｅｓｅｍａＥＣＨꎬＭｉｌｉｃｉＣꎬｅｔａｌ..Ｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｔｈｙｒｏｉｄꎬ２００５ꎬ１５(８):７５７－７６８.[３２]㊀ＳｕｇｉｙａｍａＤꎬＫｕｓｕｈａｒａＨꎬＴａｎｉｇｕｃｈｉＨꎬｅｔａｌ..Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｒａｔｂｒａｉｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｏｒｇａｎｉｃａｎｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ(Ｏａｔｐ１４)ａｔｔｈｅｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ:Ｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｆｏｒｔｈｙｒｏｘｉｎｅ[Ｊ].Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２００３ꎬ２７８(４４):４３４８９－４３４９５.[３３]㊀ＫａｌｌóＩꎬＭｏｈáｃｓｉｋＰꎬＶｉｄａＢꎬｅｔａｌ..Ａｎｏｖｅｌｐａｔｈｗａｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｉｎｒａｔａｎｄｈｕｍａｎｈｙｐｏ￣ｔｈａｌａｍｉｃｎｅｕｒｏｓｅｃｒｅｔｏｒｙｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯＮＥꎬ２０１２ꎬ７(６):ｅ３７８６０.[３４]㊀ＭａｙｅｒｌＳꎬＶｉｓｓｅｒＴＪꎬＤａｒｒａｓＶＭꎬｅｔａｌ..ＩｍｐａｃｔｏｆＯａｔｐ１ｃ１ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｏｎｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄａｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｍｏｕｓｅｂｒａｉｎ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２０１２ꎬ１５３(３):１５２８－１５３７. [３５]㊀ＨｅｕｅｒＨꎬＭａｉｅｒＭＫꎬＩｄｅｎＳꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ８ｌｉｎｋｅｄｔｏｈｕｍａｎｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎｉｓｈｉｇｈｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ￣ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｎｅｕｒｏｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２００５ꎬ１４６(４):１７０１－１７０６.[３６]㊀ＴｒａｊｋｏｖｉｃＭꎬＶｉｓｓｅｒＴＪꎬＭｉｔｔａｇＪꎬｅｔａｌ..Ａｂｎｏｒｍａｌｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｍｉｃｅｌａｃｋｉｎｇｔｈｅｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｔｒａｎｓ￣ｐｏｒｔｅｒ８[Ｊ].Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.ꎬ２００７ꎬ１１７(３):６２７－６３５. [３７]㊀ＨｅｕｅｒＨꎬＶｉｓｓｅｒＴ.Ｍｉｎｉｒｅｖｉｅｗ:Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２００９ꎬ１５０(３):１０７８－１０８３.[３８]㊀ＤｕｍｉｔｒｅｓｃｕＡＭꎬＬｉａｏＸＨꎬＷｅｉｓｓＲＥꎬｅｔａｌ..Ｔｉｓｓｕｅ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎａｎｄｅｘｃｅｓｓｉｎｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ(Ｍｃｔ)８￣ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２００６ꎬ１４７(９):４０３６－４０４３.[３９]㊀ＬｅｃｈａｎＲＭꎬＱｉＹꎬＪａｃｋｓｏｎＩＭꎬｅｔａｌ..Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｙ￣ｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｉｓｏｆｏｒｍｓｉｎｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｎｅｕｒｏｎｓｏｆｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｕｓ[Ｊ].Ｅｎｄｏ￣ｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ１９９４ꎬ１３５(１):９２－１００.[４０]㊀ＨｏｄｉｎＲＡꎬＬａｚａｒＭＡꎬＷｉｎｔｍａｎＢＩꎬｅｔａｌ..Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｈａｔｉｓｐｉｔｕｉｔａｒｙ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ１９８９ꎬ２４４(４９００):７６－７９.[４１]㊀ＷｏｏｄＷＭꎬＯｃｒａｎＫＷꎬＧｏｒｄｏｎＤＦꎬｅｔａｌ..ＩｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｍｏｕｓｅｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙＤＮＡｓｅｎｃｏｄｉｎｇαａｎｄβｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆｒｏｍｔｈｙｒｏｔｒｏｐｅｃｅｌｌｓ:Ｔｈｅｍｏｕｓｅｐｉｔｕｉｔａｒｙ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃβ２ｉｓｏｆｏｒｍｄｉｆｆｅｒｓａｔｔｈｅａｍｉｎｏｔｅｒｍｉｎｕｓｆｒｏｍｔｈｅｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｓｐｅｃｉｅｓｆｒｏｍｒａｔｐｉｔｕｉｔａｒｙ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｅｎｄｏｃｒｉ￣ｎｏｌ.ꎬ１９９１ꎬ５(８):１０４９－１０６１.[４２]㊀ＳａｆｅｒＪＤꎬＯ ＣｏｎｎｏｒＭＧꎬＣｏｌａｎＳＤꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒ￣ｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ￣βｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎＲ３８３Ｈｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｓｏｌａｔｅｄｃｅｎｔｒａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ[Ｊ].Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｅｎ￣ｄｏｃｒ.Ｍｅｔａｂ.ꎬ１９９９ꎬ８４(９):３０９９－３１０９.[４３]㊀ＡｂｅｌＥＤꎬＡｈｉｍａＲＳꎬＢｏｅｒｓＭＥꎬｅｔａｌ..Ｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｆｏｒｔｈｙ￣ｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒβ２ｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.ꎬ２００１ꎬ１０７(８):１０１７－１０２３.[４４]㊀ＧａｕｔｈｉｅｒＫꎬＣｈａｓｓａｎｄｅＯꎬＰｌａｔｅｒｏｔｉＭꎬｅｔａｌ..Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｕｎｃ￣ｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓＴＲαａｎｄＴＲβｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｐｏｓｔ￣ｎａｔａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＥＭＢＯＪ.ꎬ１９９９ꎬ１８(３):６２３－６３１. [４５]㊀ＷｅｉｓｓＲＥꎬＸｕＪꎬＮｉｎｇＧꎬｅｔａｌ..Ｍｉｃｅｄｅｆｉｃｉｅｎｔｉｎｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄ６０６生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.ｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏ￣ａｃｔｉｖａｔｏｒ１(ＳＲＣ￣１)ａｒｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｏｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ[Ｊ].ＥＭＢＯＪ.ꎬ１９９９ꎬ１８(７):１９００－１９０４. [４６]㊀ＴａｋｅｕｃｈｉＹꎬＭｕｒａｔａＹꎬＳａｄｏｗＰꎬｅｔａｌ..Ｓｔｅｒｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃ￣ｔｉｖａｔｏｒ￣１ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｃａｕｓｅｓｖａｒｉａｂｌｅａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＴ３￣ｒｅｇｕｌａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｓｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２００２ꎬ１４３(４):１３４６－１３５２.[４７]㊀Ｏｒｔｉｇａ￣ＣａｒｖａｌｈｏＴＭꎬＳｈｉｂｕｓａｗａＮꎬＮｉｋｒｏｄｈａｎｏｎｄＡꎬｅｔａｌ..Ｎｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｂｙｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｑｕｉｒｅｓａｎｉｎ￣ｔａｃｔｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ￣ｂｉｎｄｉｎｇｓｕｒｆａｃｅ[Ｊ].Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.ꎬ２００５ꎬ１１５(９):２５１７－２５２３.[４８]㊀ＦｏｚｚａｔｔｉＬꎬＬｕＣꎬＫｉｍＤＷꎬｅｔａｌ..Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒ￣ｍｏｎｅｉｓｍｏｄｕｌａｔｅｄｉｎｖｉｖｏｂｙｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｒｅｐｒｅｓｓｏｒ(ＮＣＯＲ１)[Ｊ].Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡꎬ２０１１ꎬ１０８(４２):１７４６２－１７４６７.[４９]㊀ＡｓｔａｐｏｖａＩꎬＶｅｌｌａＫＲꎬＲａｍａｄｏｓｓＰꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｃｏｒｅｐｒｅｓｓｏｒ(ＮＣｏＲ)ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｔｈｅｓｅｔｐｏｉｎｔｏｆｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ￣ｐｉｔｕｉｔａｒｙ￣ｔｈｙｒｏｉｄａｘｉｓ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ.ꎬ２０１１ꎬ２５(２):２１２－２２４.[５０]㊀ＳáｎｃｈｅｚＥꎬＶａｒｇａｓＭＡꎬＳｉｎｇｒｕＰＳꎬｅｔａｌ..Ｔａｎｙｃｙｔｅｐｙｒｏｇｌｕ￣ｔａｍｙｌｐｅｐｔｉｄａｓｅＩＩｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ￣ｐｉｔｕｉｔａｒｙ￣ｔｈｙｒｏｉｄａｘｉｓｔｈｒｏｕｇｈｇｌｉａｌ￣ａｘｏｎａｌａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｍｅｄｉａｎｅｍｉｎｅｎｃｅ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２００９ꎬ１５０(５):２２８３－２２９１.[５１]㊀ＣｈａｒｌｉＪＬꎬＶａｒｇａｓＭＡꎬＣｉｓｎｅｒｏｓＭꎬｅｔａｌ..ＴＲＨｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ:ＲｏｌｅｏｆｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｙｌｐｅｐｔｉｄａｓｅＩＩ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙꎬ１９９８ꎬ６(１):４５－５７. [５２]㊀ＭａｒｓｉｌｉＡꎬＳａｎｃｈｅｚＥꎬＳｉｎｇｒｕＰꎬｅｔａｌ..Ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｙｌｐｅｐｔｉｄａｓｅＩＩａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＴＳＨｒｅ￣ｌｅａｓｅｐｒｅｃｅｄｅｓｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＴＲＨｍＲＮＡａｎｄｒｅｑｕｉｒｅｓｔｙｐｅ２ｄｅｉｏｄｉｎａｓｅ[Ｊ].Ｊ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ.ꎬ２０１１ꎬ２１１(１):７３－７８. [５３]㊀ＧｅｒｓｈｅｎｇｏｒｎＭＣ.Ｂｉｈｏｒｍｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅ￣ｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｍｏｕｓｅｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｃｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｎｃｕｌｔｕｒｅ[Ｊ].Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.ꎬ１９７８ꎬ６２(５):９３７－９４３. [５４]㊀ＹａｍａｄａＭꎬＭｏｎｄｅｎＴꎬＳａｔｏｈＴꎬｅｔａｌ..Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｍＲＮＡｌｅｖｅｌｓｂｙｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏ(ＧＨ３ｃｅｌｌｓ)[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｂｉｏｐｈ.Ｒｅｓ.Ｃｏ.ꎬ１９９２ꎬ１８４(１):３６７－３７２.[５５]㊀ＨｉｎｋｌｅＰＭꎬＧｏｈＫＢＣ.Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙＬ￣ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅｉｎｄｉｓ￣ｐｅｒｓｅｄｒａｔｐｉｔｕｉｔａｒｙｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅｓ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ１９８２ꎬ１１０(５):１７２５－１７３１.７０６左卫星ꎬ等:参与下丘脑－垂体－甲状腺轴负反馈调控的分子元件研究进展. All Rights Reserved.。

促甲状腺激素的检测及其临床意义促甲状腺激素（TSH）是调控甲状腺细胞生长和甲状腺激素合成及分泌的主要因子，由垂体促甲状腺素细胞合成和分泌，并受甲状腺激素的负反馈性调节。

甲状腺功能改变时，TSH的波动较甲状腺激素更迅速而显著，是反映下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的敏感指标。

因此，通过检测血TSH水平可以反映甲状腺功能状态，有助于甲状腺疾病的筛查、诊断、治疗效果评判和预后判断。

然而，由于早期建立的放射免疫法检测TSH含量只能确定正常范围的上限，临床上仅仅可以作为甲状腺功能减退症的诊断依据。

20世纪80年代后期，随着实验技术的迅猛发展，免疫放射分析法、化学发光免疫分析法及时间分辨免疫荧光技术的建立和运用，使得TSH检测的灵敏度显著提高，单一检测TSH水平已成为临床上开展甲状腺疾病筛查、诊断和治疗随访的有效工具。

一、 TSH的特性与检测方法TSH是糖蛋白类激素，由腺垂体合成分泌，分子量约为28000道尔顿，由α和β亚基非共价键结合组成。

其α亚基与腺垂体分泌的卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）以及胎盘分泌的绒毛膜促性腺激素（hCG）的α亚基相同，而β亚基彼此不同，从而具有不同的结合特性和生物学活性。

TSH受促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激，在24小时均呈脉冲式分泌，正常分泌的脉冲幅度均值为0.6μU/ml，频度为1/1.8小时。

正常人TSH的分泌有节律性，高峰出现在午夜10时至凌晨4时之间，失眠可增加其峰值，而睡眠则降低其脉冲。

不仅如此，TSH的分泌尚有季节性变化，春天TSH浓度降低30%。

TSH在血中不与蛋白相结合，正常浓度是1~2ng/ml，其生物半衰期为90~130分钟，据此推算垂体分泌率是110μg/日。

鉴于血清TSH含量为对数正态分布，平均约1.3~1.4mU/L，其正常低限为0.3~0.5mU/L，高限为3.9~5.5mU/L。

若除外甲状腺过氧化酶抗体（TPOAb）阳性患者，TSH正常上限则有所降低。

一.填空题：１．β2-m RIA测定血或尿中β2-m含量可作为评定_________或________ 功能的灵敏指标。

２．血β2-mG 增高主要是______________损害引起；尿β2- mG 增高则主要是___________________损害引起。

３．癌胚抗原（ＣＥＡ）放免检测主要用于对_____________ 的诊断，特别对_______________有较高的阳性率。

４．血清Ｔ３、Ｔ４检测中，诊断甲亢时检测________更为敏感，而在诊断甲低时检测________更有价值。

5、胰岛素测定主要用于_____________。

C-肽检测的优点是____________。

6、肾上腺皮质球状带分泌____________，束状带分泌___________。

7、血清铁蛋白(ＳＦ)是蛋白类肿瘤标志物之一，其临床应用主要用于____________和___________的辅助诊断。

8、人体内主要的雄性激素是_________________。

9、甲状腺是人体内重要的内分泌器官，主要功能是自血中摄取和浓聚_________，在下丘脑分泌的_____________和垂体分泌的______________的调节控制下合成____________。

10、正常成年女性月经周期中血清孕酮、雌二醇浓度有规律性起落，孕酮浓度以__________期最高，雌二醇浓度以_____________期最高。

11、胰岛素和Ｃ－肽测定主要用于_____________研究。

•接受胰岛素治疗的糖尿病崐患者，检测______________水平更能确切地反映胰岛β的功能。

12、雌二醇（Ｅ2）主要则由__________合成，少量由肾上腺分泌，妊娠三个月后主要由______________分泌。

13、皮质醇测定主要用于_______________的诊断经及单纯性肥胖与__________鉴别等方面14、病毒性肝炎的急性期、慢性活动期、肝硬化患者，有少数病例血清ＡＦＰ值可以升高，个别病例甚至> 400ng/ml。

《下丘脑》知识解读及实例分析一、核心知识解读1、下丘脑是丘脑的一部分，不是脑干的组成部分，是内分泌活动的枢纽，机体存在下丘脑－垂体－内分泌腺的分泌轴。

如甲状腺、性腺、肾上腺的分泌活动都间接受到下丘脑的控制。

图1解读：图1中a为垂体，b为内分泌腺，c为下丘脑，“+”为促进，“-”为抑制；b→a 和b→c为负反馈调节，负反馈调节一定是抑制，但这种抑制作用会“增强”或“减弱”。

2、下丘脑有感受器的功能：下丘脑中有渗透压感受器、体温感受器等。

3、下丘脑有神经中枢功能：下丘脑中有体温平衡调节中枢、血糖平衡调节中枢、渗透压平衡调节中枢等。

4、下丘脑有传导功能。

下丘脑渗透压感受器接受刺激产生兴奋，并将兴奋传导刺激至大脑皮层产生渴觉。

5、下丘脑有内分泌细胞的功能。

下丘脑某些细胞能合成分泌抗利尿激素、促性腺激素释放激素、促甲状腺激素释放激素。

6、下丘脑有效应器的功能：接受刺激后可合成分泌抗利尿激素、促性腺激素释放激素、促甲状腺激素释放激素。

联系下丘脑－垂体－内分泌腺（反馈调节、分级调节）。

7、区分腺垂体与神经垂体（如下图）（1）腺垂体是人体内一种重要的内分泌腺，它负责分泌多种激素，如生长激素、催乳素、促甲状腺激素等。

（2）神经垂体主要是储存和释放激素（如抗利尿激素），但是没有分泌功能。

二、实例分析1、为了探究动物体内甲状腺激素分泌的调节机制，某同学设计了如下实验：实验原理：碘是合成甲状腺激素的原料。

甲状腺是合成、贮存、分泌甲状腺激素的器官。

材料用具：略。

方法步骤：第一步：取健康雄兔若干只，分别给每只兔子注射有放射性的碘溶液。

第二步：每隔一定时间用放射性测量仪分别测定每只兔子甲状腺中碘的放射量，记录并计算平均值。

第三步：3天后，将上述实验兔子随机平均分为A、B、C三组。

第四步：向A组注射一定量的无放射性的甲状腺激素溶液，向B组注射等量的无放射性的促甲状腺激素溶液，向C组注射等量的生理盐水。

第五步：每隔一定时间，分别测定三组兔子甲状腺中碘的放射量，记录并计算平均值。

第2节激素调节的过程一、教学目标（1）以人体血糖的平衡调节为例，说明激素反馈调节维持机体稳态的机制。

（2）以人体甲状腺激素分秘调节为例，说明激素分级调节机制及其意义。

（3）概括出激素调节的特点，分析激素调节的一般过程。

（4）运用激素调节原理分析与健康相关的实际问题（如滥用激素类药物等），说出以科学知识指导健康生活的重要性。

二、教学重点激素调节的过程与特点。

三、教学难点激素调节的过程。

四、课时安排2课时五、教学过程（一）新课导入教师图片展示马拉松长跑示意图：引导学生计算如果依靠血液中的葡萄糖运动员能跑多久？（0.7-1.1分钟）提问：（1）运动员长跑过程中，血糖浓度会大幅下降吗？（2）血糖可以通过哪些途径得到补充？（血糖正常浓度范围：3.9-6.1mmol/L）无论人体处于运动还是安静状态，血糖浓度总是维持在一定的水平，那么这是怎样实现的？血糖的相对稳定对机体的稳态有什么重要的意义？研究表明，血糖平衡的调节主要依靠激素的作用。

（二）讲授新课1、激素调节的实例: 血糖平衡的调节（1）血糖的概念：血液中的糖，主要是葡萄糖（可能还有少量果糖、半乳糖等）（2）血糖的①食物中糖类的消化、吸收（主要来源）（展示图片）来源：②肝糖原的分解（空腹血糖的重要来源）（展示肝糖原结构图）③脂肪酸等非糖物质的转化（东北虎食物中蛋白质和脂肪含量高）（3）血糖的①进入组织细胞氧化分解成CO2和H2O且释放能量（主要去向）去向：（场所：细胞质基质、线粒体）②在肝脏中合成肝糖原、在骨骼肌中合成肌糖原（不能分解成葡萄糖，只能分解成乳酸）③转化为非糖物质如甘油三酯（北京鸭的食物中都是谷物等糖类）（4）血糖的浓度：3.9-6.1mmol/L。

2、与血糖平衡调节有关的激素课件展示51页图3-3胰岛素：由胰岛B细胞（约占70%）分泌的蛋白质，作用的靶细胞是几乎全身的组织细胞。

胰高血糖素：由胰岛A细胞（约占20%）分泌的多肽，主要作用于肝脏细胞。

第2课时甲状腺激素的分级调节和激素调节的特点〖学习目标〗 1.分析激素的分级调节的过程和意义。

2.概括出激素调节的特点，分析激素调节的一般过程。

3.运用激素调节原理分析与健康相关的实际问题。

〖素养要求〗 1.生命观念：通过学习激素的分级调节和激素调节的特点建立稳态调节观。

2.科学思维：构建激素分级调节模型，进一步理解激素调节机理。

一、甲状腺激素分泌的分级调节1．调节过程(1)腺体：a.下丘脑、b.垂体、c.甲状腺。

(2)激素：A.促甲状腺激素释放激素、B.促甲状腺激素。

(3)作用：“＋”表示促进、“—”表示抑制。

(4)调节：在甲状腺激素的分泌过程中，既存在分级调节，也存在反馈调节。

2．分级调节(1)概念：人们将下丘脑、垂体和靶腺体之间存在的这种分层调控，称为分级调节。

(2)分级调节系统①下丘脑—垂体—甲状腺轴；②下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴；③下丘脑—垂体—性腺轴等。

(3)意义：分级调节可以放大激素的调节效应，形成多级反馈调节，有利于精细调控，从而维持机体的稳态。

判断正误(1)血液中甲状腺激素水平降低会使促甲状腺激素释放激素的分泌减少()(2)垂体不但能分泌促甲状腺激素释放激素，而且能分泌生长激素()(3)所有激素的分泌都是通过下丘脑到垂体再到相应腺体来分级调节的()(4)所有的反馈调节都会使相关过程趋于平衡()〖答案〗(1)×(2)×(3)×(4)×关键点拨(1)正反馈：加强并偏离静息水平，如血液凝固、排尿排便、胎儿分娩等。

(2)负反馈：偏离后纠正回归到静息水平，在生物体中更常见，如体温调节、血糖调节等。

1．摘除大鼠的垂体，甲状腺将萎缩，甲状腺激素显著减少；如果给该大鼠注射垂体的提取物，可以部分地恢复甲状腺的大小，这说明了什么？〖提示〗垂体能分泌某种化学物质，促进甲状腺的生长发育和分泌甲状腺激素。

2．向动物静脉中注射下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)，可增加垂体分泌促甲状腺激素的量(TSH)，这说明了什么？〖提示〗下丘脑分泌的TRH能促进垂体分泌TSH。