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!()*+!慢性乙型肝炎的治疗现状陈学福，张东敬，罗晓丹，陈 仁广东省人民医院（广东省医学科学院）感染科，广州５１００８０摘要：ＨＢＶ感染引起的慢性乙型肝炎是全球性的公共卫生问题，慢性ＨＢＶ感染的抗病毒治疗是关键，抗病毒治疗的目标主要通过病毒学、血清学和生化学指标来定义。
已批准上市的两大类抗病毒药物干扰素和核苷（酸）类似物均能减少肝脏炎症和纤维化以及降低肝硬化和肝细胞癌的发生率。
然而，抗病毒治疗的理想目标是功能性治愈，其显著改善慢性乙型肝炎的远期结局。
目前治疗方法的局限性在于抑制ＨＢＶ复制，但不能清除病毒，ＨＢｅＡｇ和ＨＢｓＡｇ血清学清除率低。
研发以功能性治愈为目标的新型药物，并评价与现有药物的协同、联合等作用是ＨＢＶ治疗和发展的重要方向。
关键词：乙型肝炎，慢性；核苷（酸）类药物；干扰素α；治疗学中图分类号：Ｒ５１２．６２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０５－１０１１－０５ＣｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢＣＨＥＮＸｕｅｆｕ，ＺＨＡＮＧＤｏｎｇｊｉｎｇ，ＬＵＯＸｉａｏｄａｎ，ＣＨＥＮＲｅｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ＆ＧｕａｎｇｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００８０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＣｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｃａｕｓｅｄｂｙｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓａｇｌｏｂａｌｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｉｓｓｕｅ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃＨＢＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎｐｌａｙｓａｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅ，ａｎｄｔｈｅｇｏａｌｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｓｍａｉｎｌｙｄｅｆｉｎｅｄｂｙｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓ．Ａｓｔｈｅｔｗｏｔｙｐｅｓｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｄｒｕｇｓａｐｐｒｏｖｅｄｆｏｒｍａｒｋｅｔｉｎｇ，ｂｏｔｈｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｎｄｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓｃａｎａｌｌｅｖｉａｔｅｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｓｏｆｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｉｄｅａｌｇｏａｌｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｕｒｅ，ｗｈｉｃｈｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ．ＴｈｅｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｏｆｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｔｈａｔｉｔｃａｎｉｎｈｉｂｉｔＨＢＶｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｂｕｔｃａｎｎｏｔｃｌｅａｒｔｈｅｖｉｒｕｓ，ｗｉｔｈｌｏｗｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｌｅａｒａｎｃｅｒａｔｅｓｏｆＨＢｅＡｇａｎｄＨＢｓＡｇ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｗｉｔｈｔｈｅｇｏａｌｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｕｒｅａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｘｉｓｔｉｎｇｄｒｕｇｓａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓｆｏｒＨＢＶｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢ，Ｃｈｒｏｎｉｃ；Ｎｕｃｌｅｏ（ｔ）ｉｄｅＡｎａｌｏｇｕｅｓ；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ａｌｐｈａ；ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０５．００４收稿日期：２０２１－０３－２５；修回日期：２０２０－０３－２５基金项目：广东省中医药局科研项目（２０１８１００７）作者简介：陈学福（１９６９—），女，主任医师，主要从事病毒性肝炎的研究通信作者：陈仁，ｃｒｌｍｃｚｘ＠１６３．ｃｏｍ 防治ＨＢＶ感染已成为全球公共卫生问题［１］。
慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识更新（全文）本共识中的特殊人群包括乙型肝炎病毒(HBV)相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌(HCC)患者;处于特殊年龄或生理阶段患者(包括老年患者、儿童患者与妊娠患者);合并其他疾病状态的患者(包括合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者);ALT ≤ 2 × ULN的患者(包括ALT正常且30岁以上与高HBV DNA 载量且ALT 在(1~2)× ULN的患者)。
其他特殊人群,如核苷(酸)类似物(NAs)耐药患者以及合并糖尿病的患者,已有相关共识发布;对此本共识不再展开论述。
本《共识》是基于目前该领域的最新成果,遵照循证医学原则编写,循证医学证据及推荐等级见表1。
《共识》经专家委员会讨论,可作为当前此类特殊患者抗病毒治疗的指导。
但此类患者治疗受多种因素影响,应在规范化基础上进行个体化治疗以达到最佳治疗效果。
随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对《共识》内容进行持续更新。
1 HBV相关失代偿期肝硬化患者HBV相关失代偿期肝硬化患者是指Child-Pugh分级为B或C级的HBV相关肝硬化患者。
失代偿期肝硬化患者只要HBV DNA载量高于检测下限就应进行抗病毒治疗,疗程往往较长,大部分患者需终生治疗(A1)。
临床上失代偿期肝硬化患者经干扰素(IFN)治疗可导致部分患者出现肝炎发作或病情加重等不良反应。
出于治疗安全性考虑,一般不建议此类患者采用IFN进行抗病毒治疗。
一项恩替卡韦(ETV)治疗乙型肝炎肝硬化患者的5年回顾-前瞻性队列研究显示,与未进行抗病毒治疗患者(n = 69)相比,应用ETV治疗者(n = 482)出现肝脏不良事件(HR = 0.51,95%CI = 0.34~0.78,P = 0.002)、HCC (HR = 0.55,95%CI = 0.31~0.99,P = 0.049)、肝病相关死亡(HR = 0.26,95%CI = 0.13~0.55,P < 0.001)和全因死亡(HR = 0.34,95%CI = 0.18~0.62,P < 0.001)风险均显著降低[2]。
慢性乙型肝炎联合治疗专家共识2012-11-06 17:18 来源：中国肝脏病杂志（电子版）作者：慢性乙型肝炎联合治疗专家委员会2011年5月，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》、《Infection International（Electronic Edition）》编辑部组织国内部分专家讨论并形成了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》，推动和规范了慢性乙型肝炎（CHB）的联合抗病毒治疗策略。
随着CHB联合治疗临床证据的不断增加，联合治疗的概念由抗病毒药物间的联合逐步扩展到抗病毒药物与抗感染保肝药、抗病毒药物与免疫调节药物间的联合。
基于此，编辑部再次组织专家对相关证据进行整理分析，形成了《慢性乙型肝炎联合治疗专家共识》。
应该看到，虽然本共识的制定是按照循证医学原则，但大量联合治疗的临床研究尚在进行中，本共识目前尚不能完全回答CHB联合治疗中所能遇到的问题。
随着CHB联合治疗临床实践的不断进展和证据的不断累积，专家委员会将对本共识进行适时的修订。
1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗1.1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的必要性干扰素α（IFN-α）、核苷（酸）类似物（NUC）抗病毒单药治疗是目前CHB的主要治疗策略，且经抗病毒治疗后CHB 患者的远期预后获得了显著改善。
但单药治疗应答率较低（表1），多数患者需长期用药，停药后维持应答率较低，长期治疗耐药变异率较高，限制了CHB患者单药治疗的临床应用。
在抗病毒单药治疗基础上，为进一步优化CHB抗病毒治疗应答，不同作用机制、耐药位点不重叠的NUC药物之间、NUC药物与IFN-α间的联合抗病毒治疗是重要的发展方向。
前者主要是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒治疗的疗效，后者主要是利用耐药位点不重叠的NUC 之间协同治疗不同的病毒群。
1.2慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的概念及类型慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗即应用两种或两种以上的药物进行CHB抗病毒治疗的策略。
·指南·乙型肝炎病毒耐药专家共识乙型肝炎病毒耐药专家委员会经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准用于抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗的核苷（酸）类似物有拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）。
核苷（酸）类似物已成为继干扰素α（IFN α）之后的又一类用于抗HBV治疗的有效药物。
大多数接受核苷（酸）类似物治疗的患者难以在短期内实现持久应答，必须接受长期治疗，这必将增加抗病毒耐药的发生风险，随着核苷（酸）类似物种类的增加，HBV耐药变异的复杂性也将大大增加。
因此，迫切需要对HBV耐药变异的相关概念和命名方法、耐药变异的检测方法以及耐药变异发生后的临床处理等问题进行规范化，以便于学术交流，提高临床诊治水平。
为此，《中华实验和临床感染病杂志》（电子版）编辑部组织全国感染病学及肝病学领域知名专家在循证医学原则指导下，对目前临床试验研究结果综合分析的基础上，就上述问题进行了讨论，达成以下共识。
一、乙型肝炎病毒耐药的病毒学基础HBV属于嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae），基因组长约3.2 kb，是部分双链环状DNA结构。
HBV 基因组含有4个部分重叠的开放读框（ORF），即前-S/S区、前-C/C区、P区和X区。
前-S/S区编码大蛋白（前-S1 + 前-S2 + S）、中蛋白（前-S2 + S）、主蛋白（S），前-C/C区编码HBeAg和HBcAg，P区编码聚合酶/逆转录酶，X区编码HBxAg。
不同患者血清中的HBV基因序列存在差异，根据HBsAg蛋白质一级结构和抗原性的不同，HBV可分成不同的血清型，如ayw、ayr、adr和adw等；根据HBV全基因序列差异≥ 8%或S区基因序列差异≥4%，HBV可分成A～H基因型，各基因型又可分成若干个基因亚型。
同一患者体内不同的HBV株基因序列之间也存在差别，但在遗传学上高度相关；因此，每一个患者体内的病毒都是由存在基因序列差异的病毒株组成的病毒群，优势和劣势群是相对的，并始终处在不断的变化之中，因此，HBV的病毒群符合准种（quasispecies）的特点。
聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效预测因素分析余佳平;侯炜【摘要】目的：分析聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα-2a）联合阿德福韦酯（ADV）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者48 w时的疗效及其预测因素。
方法将196例HBeAg阳性CHB患者分为PEG-IFNα-2a治疗64例， ADV治疗66例和PEG-IFNα-2a联合ADV治疗66例，疗程均为48 w。
采用ELISA法检测INF-γ和IL-10；采用Achitect（Abbott）微粒子化学发光免疫分析法检测HBeAg定量。
结果在治疗48 w时，联合组HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg转换率和ALT复常率分别为74.2%、24.2%、48.5%和80.3%，显著高于干扰素组（53.1%、10.9%、29.7%和54.7%，P<0.05）和阿德福韦组（62.1%、13.6%、9.1%和65.2%，P<0.05）；联合组INF-γ水平为（45.3±11.3）pg/ml，显著高于干扰素组[（37.1±10.3）pg/ml，P<0.05]和阿德福韦组[（36.3±11.5）pg/ml，P<0.05]；联合组IL-10水平为（10.3±14.6） pg/ml，显著低于干扰素组[（17.1±11.3） pg/ml，P<0.05]和阿德福韦组[（18.3±10.5） pg/ml，P<0.05]；联合组治疗48 w时HBeAg血清学转换与治疗24 w时HBeAg水平下降的百分比有关，即治疗24 w时HBeAg水平较基线下降大于89.1%的阳性预测值为88.7%，阴性预测值（NPV）为81.9%，灵敏度为83.1%，特异度为87.9%。
结论 PEG-IFNα-2a联合ADV治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎能增强机体细胞免疫应答，疗效优于单药治疗，其中治疗24 w时HBeAg下降的百分比可预测48w时的疗效。
《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》要点作为国内应用聚乙二醇干扰素(pegylated interferon，Peg-IFN)治疗慢性乙型肝炎(以下简称慢乙肝)的临床专家建议和共识，《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(简称《专家建议》)于2007年在《中华传染病杂志》上发布，并于2010年和2012年分别进行了更新。
既往几个版本的《专家建议》描述了聚乙二醇干扰素适用人群(BGT)，根据治疗应答调整治疗方案(RGT)的基本原则，以及根据不良反应进行剂量调整以及不良反应对症处理的方案。
《专家建议》作为慢乙肝管理临床指南的补充，加深了临床医师对干扰素个体化治疗慢乙肝的认识，对合理应用干扰素起了积极的指导作用。
自《专家建议》上一次更新以来，随着我国((慢性乙型肝炎防治指南))和国际慢乙肝治疗指南的更新和临床研究的不断深入，对于Peg-IFN在慢乙肝治疗方面也有了新的循证医学证据和新的认识。
一、慢乙肝治疗目标慢乙肝治疗目标是延缓慢乙肝的进展，降低肝硬化、肝细胞癌的发生率，提高患者的生存率。
2015年美国肝病研究学会(AASLD)、2015年亚太肝脏研究协会(APASL)、2015年中华医学会肝病学分会、2017年欧洲肝病研究学会(EASL)慢乙肝指南均强调慢乙肝治疗的理想终点是持久的HBsAg清除伴或不伴血清学转换。
特别是中国新版慢乙肝指南首次提出了临床治愈的概念。
即停药后HBV DNA持续阴性，ALT复常，HBsAg 消失，肝组织学改善。
建议1：对有抗病毒治疗指征的慢乙肝患者，如果条件适宜，即基线HBsAg水平较低或(和)治疗过程中HBsAg应答艮好者，应尽可能追求理想终点，从而达到临床治愈，即HBsAg阴转和(或)血清学转换。
二、慢乙肝的治疗时机把握免疫活动期即免疫清除期慢乙肝患者是抗病毒治疗的最佳时期。
免疫活动期的特点是丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续性升高或波动，病毒复制，肝脏炎症活跃，肝组织有明显的炎症或纤维化。
