常见中枢神经系统感染的诊治进展

收稿日期：2020-12-15基金项目：国家重点研发计划项目（2018YFC1704400）；安徽省自然科学基金面上项目（1808085MH263）；安徽中医药大学第一附属医院临床科学研究项目（2020yfyzc01）.作者简介：江张胜，安徽铜陵人，安徽中医药大学在读硕士；田丽伟，赵晨玲，董婷，安徽中医药大学（安徽合肥230012）.通讯作者：董婷，女，安徽中医药大学第一附属医院主任医师，博士研究生导师.2021年第4期第42卷总第313期学报MicroRNAs 与中枢神经系统退行性疾病相关的研究进展江张胜，田丽伟，赵晨玲，董婷摘要：MicroRNAs （miRNAs ）是一类小的非编码RNA ，其主要功能是参与基因表达的转录和调控，若其表达异常则可导致多种中枢神经系统退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD ）、帕金森病（PD ）、亨廷顿舞蹈病（HD ）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS ）等.该文通过对miRNAs 的潜在价值进行综合评估，确定这些主要miRNAs 靶向的共同途径和每一个miRNAs 在中枢神经系统退行性疾病中的主要功能，可以为中枢神经系统退行性疾病提供新的治疗策略.关键词：miRNAs ；中枢神经系统退行性疾病；研究进展中图分类号：R74文献标志码：A文章编号：1008-7974（2021）04-0070-08DOI ：10.13877/22-1284.2021.04.012阿尔茨海默病（Alzheimer ’s Disease ，AD ）、帕金森病（Parkinson ’s Disease ，PD ）、亨廷顿舞蹈病（Huntington ’s Disease ，HD ）和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis ，ALS ）等中枢神经系统退行性疾病，被认为是危害较大的神经系统疾病，已成为世界性卫生保健难题［1-2］.上述中枢神经系统退行性疾病目前尚不能完全治愈，仅可通过药物改善其症状.因此，需要深入研究AD 、PD 、HD 、ALS 4种疾病的发病机制，以提高其临床诊治效果.miRNAs 参与神经元的早期分化和发育且影响神经元的功能，miRNAs 的失调在中枢神经系统退行性疾病［3］的发病机制中至关重要.为了更好地理解miRNAs 在中枢神经系统退行性中作用的分子机制，本文从miRNAs 、miRNAs 与中枢神经系统退行性疾病的关系进行论述，力求为临床防治中枢神经系统退行性疾病奠定理论基础.1miRNAs 概述1.1miRNAs 的生物合成特点miRNA 是长度为20～24个核糖核苷酸的江张胜，等：MicroRNAs与中枢神经系统退行性疾病相关的研究进展内源性非编码单链RNA分子，是重要生物过程中已知调控因子，在介导RNA的剪切或翻译抑制中发挥着重要的调控作用.miRNA基因通常被RNA聚合酶II转录为原始RNA，通过核糖核酸外切酶III剪切成发簪状的前体miRNA（pre-miRNA），然后通过输出蛋白Ⅴ［4］输出到细胞质中.在细胞质中，pre-miRNA被核糖核酸内切酶切割成miRNA双链，其中一条链被载入RNA诱导沉默复合体（RISC）中的Argonaute（AGO）蛋白中，并作为与蛋白编码RNA（mRNA）结合的引导序列与靶基因mRNA的3’非翻译区（3’UTR）碱基的互补配对发挥其沉默靶基因的表达作用［5］.研究表明，超过60%的人类基因是由miRNAs调控的，miRNAs被证明大多数存在于脑组织、脑脊液和血清中.从脑组织活检中收集到miRNAs的表达可以反映脑细胞外间隙液的组成，并作为疾病的非侵入性生物标记物［6］.1.2miRNAs的作用机制研究表明，miRNAs的典型作用机制是基于序列互补性与3’UTR的相互作用.最近的研究表明，miRNAs的作用机制多种多样，包括与5’非编码区相结合对功能产生影响［7］.其具体的作用机制是miRNAs与其靶基因之间的相互作用通过影响mRNAs的稳定性或影响蛋白质翻译而改变蛋白质输出.重要的是，miRNAs与其靶mRNAs之间的绝对序列互补不是必要的；这种灵活性意味着每个miRNA 都可以结合和调控大量的mRNAs.因此，转录抑制会对靶基因进行调节，通常是同一个靶基因会结合多个miRNAs协同作用.这些调控主要依赖于miRNAs的核心机制和信号转导之间的相互作用，以应对外部或内部刺激，并动态塑造miRNAs的产生程度，以维持特定的生理或者病理生理条件下稳健的基因表达.1.3miRNAs的特点和检测miRNAs是稳定的，能够抵抗内源性RNAs 活性的降解.它们能够承受恶劣的环境条件，如极端pH值水平、长期储存和多种不同类型体液中的多次冻融循环［8］.此外，可以使用不同的生物学技术，如二代测序（NGS）、定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）和微阵列分析等，对miRNAs进行定量检测.目前应用最广泛的方法是qRT-PCR，因为它操作简单、灵敏度高，能够检测较低水平的miRNAs，但只能应用于有限数量的miRNAs.NGS允许对整体miRNAs的表达水平进行定量分析，包括低丰度的miRNAs.此外，它还可以用来检测新的miRNAs，但NGS明显比其他方法昂贵许多.因此，它可能被用来探索疾病特异性miRNAs指纹图谱，但目前还不适合用于临床诊断［9］.微阵列分析能够检测约2000种选定的miRNAs，分析需要更大数量的RNA，且重现性较低，存在交叉杂交的问题［10］.对于所有的方法，人们希望从样本中提取出所有miRNAs，是具有挑战性的.因为与蛋白质等相比，体液中的miRNAs浓度相对较低，再加上目前缺乏常规化、标准化的方法，导致miRNAs仍处于初期阶段，无法成为广泛使用的生物标志物.2miRNAs作为中枢神经系统疾病的潜在生物标志物miRNAs有可能被用于中枢神经系统的早期准确诊断，这有利于患者获得更早和更个性化的靶向治疗.尽管miRNAs作为疾病新的生物标志物潜在价值的研究数量显著上升，但是关于miRNAs与中枢神经系统疾病之间关系的认识仍然存在着很大的差距.中枢神经系统的生物标志物的发现由于涉及脑的作用机制、脑组织的难以获取、复杂的神经解剖和大脑的功能而滞后.此外，还跟环境与基因2021年第4期学报的相互作用、中枢神经系统的特异性、人群样本分层等不同的作用因素有关.本文主要综述4种中枢神经系统退行性疾病，即AD 、PD 、HD 、ALS ，这些疾病均与认知障碍有关.研究了不同疾病内部和不同疾病之间miRNAs 失调的异同，对miRNAs 作为脑病理中枢神经系统疾病生物标志物的潜在价值进行综合评估.3中枢神经系统退行性疾病特异性生物标志物3.1miRNAs 与ADAD 是一种不可逆的、进行性的大脑紊乱、伴随记忆和思维能力减退的中枢神经系统退行性疾病.AD 早期的主要病理特征是患者脑脊液中β淀粉样蛋白水平的下降、磷酸化tau 蛋白以及总tau 蛋白水平升高［11］，AD 的发病还与凋亡、炎症、细胞周期异常等多种因素密切相关［12］.miRNAs 参与并调控AD 的病理过程，如对CREB/LAK2/STAT3信号通路的调控作用，参与tau 蛋白磷酸化和神经细胞凋亡等过程，β淀粉样蛋白代谢和炎症、凋亡等基因都很有可能作为miRNAs 作用的靶点.大量的人和动物实验研究表明，异常的大脑miRNAs 靶向mRNAs 表达可能参与了AD 的发生［13-14］.在海马体中，KOCERHA ［15］等发现miR-9、miR-125和miR-128被持续地改变.在AD 的早期阶段，miR-9的变化在大脑皮层和海马区明显，这与β淀粉样斑块形成和神经退行性变相对应.然而，小脑在疾病的后期会表现出淀粉样蛋白积累和神经元萎缩的现象.miR-29家族的缺失可能会导致淀粉样蛋白裂解酶1蛋白（BACE1）/β淀粉样蛋白酶水平的增加，导致散发性AD 的发生.同样，大脑中miR-107的下调，上调BACE1mRNAs 水平与AD 的发生有关［16］.KEMPF 等［17］报道，miR-132的变化主要发生在显示tau 过磷酸化的神经元中，而miR-212主要在非神经元细胞中表达.在大脑的许多区域，包括海马体、前额叶和颞叶皮层、颞叶和额叶内侧回以及小脑，它们都被下调.胼胝体也是与记忆形成相关的大脑区域.MARTIN 等［18］强调，胼胝体中miR-146的增加不仅与AD 有关，还与癫痫和多发性硬化有关.颞区miR-501-3p 的上调脑皮质可导致AD ［14］患者死后脑血管损伤和血脑屏障破坏.血液miRNA 变化是AD 理想的诊断生物标志物［19-20］.在一项大型研究中，GUO 等［21］报道了血清中的miRNAs （miR-26a-5p 、miR-181c-3p 、miR-126-5p 、miR-22-3p 、miR-148b-5p 、miR-106b-3p ）标志物作为AD 早期诊断的无创生物标志物.MÜLLER 等［22］发现，在脑脊液中，miR-29a 作为生物标志物诊断AD 的敏感性为89%，特异性为70%.miR-139通过调控大麻素受体2（CB2）介导的神经炎性过程参与AD 的发病，miR-139通过下调CB2的表达促进神经炎性反应.综上所述，深入研究miRNAs 在AD 发病机制中的作用有利于为AD 的诊断提供新的生物标志物，为临床靶向治疗AD 提供更大的帮助.3.2miRNAs 与PDPD 是老年人最常见的中枢神经系统退行性疾病，涉及大脑多巴胺能神经元进行性丢失，表现为运动功能障碍和静息性震颤、运动迟缓、僵直、姿势不稳、认知障碍等临床症状［23］.目前，PD 的临床治疗主要以症状性治疗为主，包括儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT ）抑制剂、单胺氧化酶B 抑制剂等药物治疗，以及深部脑刺激等非药物干预［24］.虽然这些治疗可以缓解帕金森病的运动症状，但它们在本质上并不能起到神经保护作用，也不能阻江张胜，等：MicroRNAs与中枢神经系统退行性疾病相关的研究进展止疾病进展或逆转神经退行性变.因此，许多人致力于了解PD的发病机制，以发展神经保护治疗.最近，miRNAs被发现受到PD风险基因的调控，并很有可能通过对线粒体和免疫途径直接调控PD的发生.研究表明，miR-29可调节PD发展的各种重要过程，如细胞凋亡和神经元存活、细胞衰老、运动功能调节、免疫调节［25-26］.此外，ROSHAN等证明，在小鼠大脑中抑制miR-29会导致大量细胞死亡，尤其是海马和小脑细胞死亡，这些小鼠还表现出共济失调的特征，如步长缩短，这表明miR-29在运动协调中的作用［27］.miR-29b通过靶向促凋亡bh3家族的基因来抑制细胞凋亡，从而促进神经元存活.CHOI等［28］发现miR-7在PD患者中的黑质多巴胺能神经元中广泛表达，并且通过体外实验发现miR-7可以促进SH-SY5Y 细胞的糖酵解，使其产生更多的ATP以满足神经元活动能量的需求，可以有效地减少多巴胺能神经元的变性坏死.LI等［29］发现miR-221通过靶向作用PTEN来调节PC12细胞活力和凋亡，从而在PD中起保护作用.韩凯［30］发现外周血清miR-103a、miR-30b和miR-29a 相对表达量，可以用于PD早期诊断的无创新型标志物.ZHANG等［31］利用逆转录定量PCR 方法对46例散发性帕金森病和49例正常对照组血浆中miRNAs的水平进行检测，结果发现PD患者的循环miR133b和miR-433表达水平较正常对照组明显降低，miR133b和miR-433在对照组和PD组中均呈现很强的相关性.表明miR133b和miR-433可能作为PD的潜在生物标志物.综上所述，深入研究miRNAs在PD中的表达异常有利于为PD的诊断提供新型生物标志物，为临床进一步对PD的早期诊断和治疗提供新的思路和手段.3.3miRNAs与HDHD是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，其特征是进行性运动、行为和认知能力下降.HD患者的病变是由染色体4号上杭丁顿基因（HTT）的三核苷酸重复扩增，该基因产物HTT蛋白在人类神经元中广泛表达，具有多种功能.在一般人群中，HTT基因中平均有17~20个CAG重复.CAG重复40次以上，HD的外显率为100%，临床表现的症状越重.miRNAs是一种功能性小的非编码RNA，也受到突变HTT蛋白的影响.研究发现，miR-128a、miR-34a在HD模型小鼠中表达降低.miR-128a调控包括HTT和Huntington相互作用蛋白Ⅰ在内的HD典型信号基因.KOCERHA等［15］研究表明，miR-128a 脑中的表达水平在HD病人的临床表现出现前后均有下调的趋势，提示miR-128a参与HD 的发病过程.HOSS等［32］鉴定了HD患者的脑中有75个miRNAs差异表达，存在5个miRNAs （miR-10b-5p、miR-196a-5p、miR-196b-5p、miR-10b-3p和miR-106a-5p）被确认与CAG长度调整发病年龄有显著关系，其中包括HD病例中最强烈过表达的miR-10b-5p.尽管在这些研究中，前额皮质是组织轮廓的来源，但miR-10b-5p表达与纹状体参与疾病的关系独立于皮质参与.miR-124-3p主要在中枢神经系统中表达，在HD的动物模型中，过表达可以导致症状恢复［33］.功能上，miR-124-3p参与了凋亡信号、自噬、神经发生、谷氨酸信号和免疫调节.在这些动物模型中过表达miR-124-3p似乎可以调节这些功能，从而限制或预防疾病的发生.综上所述，深入研究miRNAs表达的差异性有利于了解miRNAs参与HD相关靶基因的2021年第4期学报调控，为临床靶向治疗HD 提供了一个新的手段.3.4miRNAs 与ALSALS 是一种以运动皮层、脑干和脊髓的选择性运动神经元变性为特征导致全身进行性肌无力和肌萎缩，最终会导致呼吸麻痹致死［34］的中枢神经系统退行性疾病.目前，关于ALS 具体的发病机制并不是十分明确.可能与Cu/Zn 超氧化物歧化酶（SOD1）基因突变、免疫炎性反应、星形胶质细胞功能异常有一定的相关性.miRNAs 能结合互补的靶序列并调节基因表达，它们是建立神经表型和中枢神经系统退行性变的关键分子.因此，特异性的生物标志物可以帮助疾病早期发现和诊断，也可以作为疾病进展和治疗效果的指标.MARCUZZO 等［35］研究发现ALS 转基因鼠模型在晚期阶段全脑中miR-9、miR-124a 、miR-19a/19b 的表达较正常同龄对照组明显升高.这些miRNAs 随后在18周的ALS 小鼠与同年龄对照组的人工解剖的脑室下区、海马体、初级运动皮层和脑干运动核中进行分析.在脑室下区和海马区，miR-124a 表达上调，miR-219表达下调，神经干细胞和祖细胞数量也显著增加.在ALS 转基因鼠脑干运动核和原代运动皮层中，miR-9和miR-124a 显著上调，miR-125b 表达升高.KLATT 等［36］发现，在ALS 小鼠模型中，各组织中凋亡介质的上调/下调与miR-29b-3p 的表达水平有关.在ALS 小鼠模型的小脑中，miR-29b-3p 的表达水平显著增高，使促凋亡因子BMF 、Bcl-2、Bax 和Bak1的表达下调，活化Caspase3从而保护神经功能.miR-29对正常的运动功能是必要的，miR-29a/b 丧失了会引起严重的运动障碍［37］.在脊髓中，miR-29b-3p 的表达量有所下降，对促凋亡因子的抑制作用明显减弱，导致细胞凋亡，从而引起神经变性.因此miR-29b 的异常表达水平在ALS 的病因、发病机制中可能会起十分重要的作用，同时miR-29b 表达水平的特异性很有可能会成为ALS 早期的检测标准和治疗靶点.综上所述，miRNAs 与ALS 的发病机制密切相关，因此深入研究ALS 的发病机制对临床靶向治疗ALS 有十分重要的意义.4miRNAs 参与多种中枢神经系统疾病大量的研究已经表明miR-29家族和miR-132-3p 在2种或2种以上中枢神经系统退行性疾病中存在着异常的调控作用，这些miRNAs 似乎在导致认知缺陷的途径中发挥了核心作用.下面对相关miRNAs 作一简要阐述.4.1miR-29家族miR-29家族似乎在AD 、PD 、HD 等中枢神经系统退行性疾病中发挥着主导的作用，该家族的调控基因包括的miRNAs 分别是miR-29b-1、miR-29b-2和miR-29c ，分别是从人类基因组的1号染色体和7号染色体转录而来的［38］.miR-29b-1和miR-29b-2具有相同的成熟序列，而miR-29a 和miR-29c 只存在一个核苷酸差异.研究表明，miR-29家族与神经元的存活、成熟增殖、可塑性、树突状棘和突触形态相关［38］.BAI ［38］等表明，PD 患者的血清中miR-29家族均呈现下降的趋势.但有趣的是，与miR-29b 相比，PD 患者中miR-29a 和miR-29c 的下降水平较大.因此有人指出在人类基因组中，miR-29b 的复制可能与其家族的其他miRNAs 相比有不同的方式影响其表达.血清中的miR-29a 和miR-29c 的表达水平与PD 的患病的严重程度呈负相关，但与疾病的患病持续时间无关.同时，女性血清miR-29a 和江张胜，等：MicroRNAs与中枢神经系统退行性疾病相关的研究进展miR-29c表达水平程度明显高于男性对照组和PD患者.众所周知，PD患者的男性患病率明显高于女性.经过性别分层分析后发现，miR-29的差异主要是在男性PD患者中［39］，共同表明PD中的miR-29家族呈现特异性的表达水平.因此，有必要进一步研究miR-29家族在PD患者的生理病理和发病中的作用，发现PD患者的发病机制与miR-29家族特异性调控之间存在的关联性.虽然BAI提出血清中miR-29家族表达水平的失调是PD患者的特异性表现形式，但也有许多的研究表明AD患者中miR-29c表达水平会出现失调，miR-29a和miR-29b与BACE1有一定的关联性，促进AD病理的生成［40］.且miR-29a和miR-29b水平的降低与脑的丝氨酸棕榈酰转移酶和β淀粉样蛋白水平升高相关，这表明丝氨酸棕榈酰转移酶和miR-29调控因子通过神经酰胺的产生在AD患者中发挥重要的作用［41］.4.2miR-132-3pAD、PD、HD和ALS中神经元的可塑性及相关通路被证明调节异常［42］.miR-132-3p靶向参与神经元可塑性的重要通路，如DNA甲基化和神经元cAMP反应元件结合蛋白（CREB）、N-甲基-D-天冬氨酸受体和BDNF 信号［42］.后者似乎在中枢神经系统退行性疾病的病理生理中起着主要作用，并参与神经发育和突触的调节.miR-132-3p通过调控BDNF信号通路在中枢神经系统疾病的病理生理中发挥核心作用，导致常见的通路失调，最终导致认知障碍，这是中枢神经系统退行性疾病之间的共同特征［43］.因此miR-132-3p 可能是中枢神经系统疾病治疗和预后的潜在指标.5结语近年来，随着生物学研究方法和技术的不断更新，miRNAs的功能也被不断地揭示出来.大量研究表明，miRNAs转录后调控靶基因蛋白质的表达与中枢神经系统疾病的发病机制和病理生理有着密切的相关性.在中枢神经系统中miRNAs调控着神经细胞增殖、分化、凋亡的过程；在病理过程中miRNAs亦在疾病的发生发展、损伤后修复等方面发挥着重要的调节作用.进一步阐述miRNAs在中枢神经系统中如何调控靶基因的表达并成为疾病的相关靶点，可以为研究中枢神经系统退行性疾病的发病机制提供新的分子基础.尽管miRNAs成为早期临床诊断中枢神经系统疾病的潜在生物标志物是十分有前景的，但仍存在挑战性.如存在种族、年龄、饮食和性别等影响miRNAs表达的相关因素.因此，我们需要更大的样本量和专门的研究来验证miRNAs在中枢神经系统疾病中的有效性.此外，一种miRNAs在大脑的不同部位、不同阶段发挥作用机制也大不相同，如何精准地通过靶向药物通过血脑屏障将miRNAs递送到病变部位仍需解决.因此，在miRNAs成为临床诊治中枢神经系统疾病生物标志物之前，技术和方法的改进是十分必要的.参考文献：［1］CHEN S Y，GAO Y，SUN J Y，et al.Traditional Chinese Medicine：Role in Reducingβ-Amyloid，Apopto⁃sis，Autophagy，Neuroinflammation，Oxidative Stress，and Mitochondrial Dysfunction of Alzheimer’s Disease［J］.Front Pharmacol，2020（11）：497-499.［2］WANG L，ZHANG L.Circulating Exosomal miRNA as Diagnostic Biomarkers of Neurodegenerative Diseases ［J］.Front Mol Neurosci，2020，20（10）：53-55.2021年第4期学报［3］SHAH SZA ，ZHAO D ，HUSSAIN T ，et al.Regu⁃lation of MicroRNAs-Mediated Autophagic Flux ：A New Regulatory 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・专家笔谈・原发中枢神经系统淋巴瘤的诊治进展赵瑜　周颖ＤＯＩ：１０畅３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１３．１２．００３作者单位：１００８５３　北京，解放军总医院血液科通讯作者：周颖，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｏｙｕ３０１＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ 原发中枢神经系统淋巴瘤（ｐｒｉｍａｒｙｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｌｙｍｐｈｏｍａ，ＰＣＮＳＬ）属于结外侵袭性非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ）的一种特殊类型，占颅脑肿瘤的１％～６％，在ＮＨＬ中不足１％。

其中９６％以上为高度恶性的Ｂ细胞淋巴瘤，弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤是其中最常见的亚型，而Ｔ细胞淋巴瘤和低度恶性淋巴瘤仅占１％～４％。

由于发病时病变仅存在于脑实质（少数可发生于脑脊膜或眼后），病变取材困难，影像学特征性缺乏特异性，因此诊断有一定难度，而治疗也不靠手术，因此临床医生需提高对本病的认识。

一、病因和易患因素先天性或获得性免疫缺陷是发生ＰＣＮＳＬ的高危因素，如存在慢性炎症性疾病（系统性红斑狼疮、结核、血管性或先天性严重免疫缺陷病等），艾滋病患者或器官移植后接受免疫抑制治疗（如环孢素Ａ和他克莫司）的患者更常发生ＰＣＮＳＬ，其中肾移植受者发生率约为２％，心脏、肺或肠道移植受者的发病率可能更高。

由于高度活性的抗反转录病毒治疗（ＨＡＡＲＴ）的出现，目前ＡＩＤＳ患者中ＰＣＮＳＬ的发生率明显降低。

近年来免疫功能正常人群的发生率也不断上升，发病中位年龄多在６０～６５岁。

二、临床表现及诊断流程ＰＣＮＳＬ与其他颅内肿瘤的临床表现类似，缺乏特征性。

可有局灶神经系统损伤的表现如认知缺损、偏瘫、语言障碍、记忆丧失、小脑症状，或头痛、恶心、呕吐等非特异性颅内压增高的表现，少数患者可有癫痫样发作。

部分伴有眼部受累患者，表现为视物模糊、疼痛、玻璃体混浊等。

脊髓受累时可出现颈背部疼痛及相应脊髓病变的症状和体征。

但很少出现一般淋巴瘤常见的全身症状，如发热、盗汗、体重减轻等。

㊃综述㊃隐球菌性脑膜炎的诊断进展邢小微1张家堂2(1.解放军总医院海南医院神经内科,三亚572013;2.解放军总医院第一医学中心神经内科,北京100853)ʌ关键词ɔ脑膜炎;隐球菌;诊断;综述ʌ中图分类号ɔ R519.4ʌ文献标识码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2020)15-0378-03隐球菌性脑膜炎(c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s, C M)是由隐球菌感染脑膜或脑实质引起的中枢神经系统感染性疾病,是中枢神经系统最常见的机会性真菌感染,好发于免疫抑制者,如人类免疫缺陷病毒(H I V)感染者㊂文献报道[1],全球隐球菌性脑膜炎年发病人数估计为223100例,其中73%发生于撒哈拉以南非洲地区,19%发生于亚洲和太平洋地区,2014年隐球菌性脑膜炎导致了181100例患者死亡㊂与非洲地区有所区别的是,我国的隐球菌性脑膜炎患者H I V阴性者达91.5%[2],且免疫功能正常者高达50%~70%[3]㊂近年来,由于广谱抗菌药物㊁糖皮质激素㊁化疗药物㊁免疫抑制药物的广泛应用及免疫缺陷性疾病和器官移植的增加,隐球菌性脑膜炎增长率大幅上升,显著高于病毒性脑膜炎和结核性脑膜炎[4]㊂1隐球菌分类隐球菌是担子菌酵母类真菌,广泛存在于自然界中,也可存在于人体皮肤㊁口腔及肠道中㊂根据2015年修订的分类方法,隐球菌属包括10个种[5,6]㊂其中,新生隐球菌复合群(C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s s p e c i e s c o m p l e x)和格特隐球菌复合群(C r y p t o c o c c u s g a t t i i s p e c i e s c o m p l e x)为主要致病菌种,包括7个种(C.n e o f o r m a n s s e n s u s t r i c t o, C.d e n e o f o r m a n s,C.g a t t i i s e n s u s t r i c t o,C.b ac i l l i s p o r u s,C.de u t e r o g a t t i i,C.t e t r a g a t t i i 和C.d e c a g a t t i i),可引发90%以上的隐球菌病[7]㊂基金项目:全军医学科技青年培育项目(17Q N P060)作者简介:邢小微,男(汉族),博士,主治医师.E-m a i l:x i n g x w2000 @126.c o m通信作者:张家堂,E-m a i l:z j t1128@a l i y u n.c o m 此外,既往文献报道的涵盖近80%的非新生㊁非格特隐球菌致病的罗伦特隐球菌(C.l a u r e n t i i)和浅白隐球菌(C.a l b i d u s)[8]已重新分类,更名为P a p i l i o t r e m a l a u r e n t i i和N a g a n i s h i a a l b i d a[5]㊂新生隐球菌/格特隐球菌复合群分为四个血清型(S e r o t y p e A㊁B㊁C㊁D),血清型A及D为新生隐球菌复合群,血清型B及C称为格特隐球菌复合群[6]㊂根据2015年修订的分类方法[6],新生隐球菌复合群包括C.n e o f o r m a n s s.s.(旧称为新型隐球菌格鲁比变种)和C.d e n e o f o r m a n s(旧称为新型隐球菌新生变种)㊂绝大多数H I V相关的隐球菌感染是由新生隐球菌格鲁比变种感染引起的㊂格特隐球菌性脑膜炎的流行病学㊁临床表现㊁治疗目标㊁致死率和神经后遗症均不同于新生隐球菌复合群[9]㊂相较于新生隐球菌复合群,格特隐球菌复合群感染的特点为具有更严重的神经系统炎性改变㊁较高的颅内压㊁严重并发症㊁隐球菌瘤㊁预后不佳[10]㊂格特隐球菌复合群比新生隐球菌复合群更容易导致隐球菌瘤合并/或脑积水㊂格特隐球菌复合群对多种抗真菌药物敏感性较新生隐球菌复合群低[11]可能源于颅内隐球菌瘤㊂因此较新生隐球菌复合群需要更长的抗真菌治疗周期(诱导期平均需6周)[12],甚至需要手术清除病灶㊂2实验室诊断由于隐球菌性脑膜炎临床表现及影像学检查多无特异性,其诊断主要依赖于实验室检查㊂常用的实验室诊断方法包括直接镜检㊁真菌培养㊁荚膜抗原检测及分子生物学检测[13]㊂2.1直接镜检脑脊液印度墨汁染色简单易行,可用于快速诊㊃873㊃中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2020,V o l15,N o.6断,但首次阳性率仅42%~86%[14,15],多次涂片可提高阳性率㊂脑脊液迈-格-姬(MG G)染色的隐球菌在光镜下呈团簇状分布,呈紫红色,无胞核,荚膜不着色㊂阿利新蓝染色可使隐球菌荚膜中的酸性粘多糖呈深蓝色㊁菌体呈淡蓝色㊁周围炎性细胞不着色[4]㊂王云灿等[4]报道应用脑脊液MG G染色诊断隐球菌阳性率达84%~100%,阿利新蓝染色检测新型隐球菌阳性率可达90.48%㊂直接镜检法敏感性及特异性高度可变,依赖于操作者经验及技术水平,且无法区分菌种㊂2.2脑脊液真菌培养将脑脊液标本接种于沙堡弱琼脂培养基,在需氧且适宜温度情况下,培养48~72h可形成不透明的白色至奶油菌落㊂脑脊液真菌培养被认为是隐球菌性脑膜炎诊断的金标准,其阳性率为35.3%~89%[16,17]㊂鸟籽琼脂培养基培养可将格特隐球菌㊁新生隐球菌与其他隐球菌区分,二者可形成棕色菌落[18]㊂在刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝培养基上培养可区分格特隐球菌(菌落周围培养基变蓝)和新生隐球菌(颜色不变)[19]㊂培养法耗时较长,易受污染㊂2.3免疫学检查荚膜抗原检测是隐球菌病诊断最可靠的方法[20]㊂免疫学检测主要检测脑脊液中的隐球菌荚膜多糖抗原,其方法主要有乳胶凝集试验(l a t e x a g g l u t i n a t i o n t e s t,L A T)㊁酶联免疫分析法(e n-z y m e i mm u n o a s s a y s,E I A)及侧流免疫层析法(l a t-e r a l f l o w i mm u n o a s s a y,L F A)㊂L A T是以吸附于人工合成的乳胶颗粒上的高效价抗隐球菌抗体与血液或脑脊液样本中的隐球菌荚膜多糖抗原发生免疫反应形成肉眼可见的白色沉淀㊂脑脊液进行L A T检测敏感性为93%~ 100%,特异性为93%~98%[20]㊂类风湿因子阳性者㊁H I V感染者㊁结核性脑膜炎和系统性红斑狼疮患者可能出现假阳性[3]㊂E I A是将已知特异性抗体与待测样本中的隐球菌抗原相结合,再加入酶标特异性抗体结合,最后加入适当的基质使酶分解,根据酶分解后出现的颜色计算检测样本中的抗原含量[21]㊂脑脊液进行E I A检测的敏感性和特异性分别为100%和98%[22]㊂L F A即胶体金免疫层析法,其利用免疫层析技术,以胶体金标记的抗隐球菌单克隆抗体与隐球菌荚膜多糖抗原相结合,在检测试纸上沉淀为红色条带,可检测新生隐球菌的全部4种(A-D)血清型[23,24]㊂非洲的一项针对666名疑诊隐球菌性脑膜炎患者的多中心研究结果显示L F A诊断隐球菌性脑膜炎的敏感性和特异性均达99%以上[15]㊂免疫学检查是目前隐球菌诊断敏感性及特异性最高的方法,但其在鉴定隐球菌菌种方面存在不足[8]㊂荚膜抗原结构的差异㊁非新生隐球菌感染的真菌负荷较低或检测方法的局限性可能是造成这一问题的原因之一[25,26]㊂免疫学检测多采用兔抗新生隐球菌血清抗体,对非新生隐球菌菌种可能存在亲和力低,而出现假阴性结果[27,28]㊂此外,尚有一些荚膜缺陷菌株致慢性脑膜炎的报道[29,30]㊂2.4分子生物学检查分子生物学方法在菌种鉴定㊁分型㊁分子流行病学方面具有较大优势㊂但其对检测设备及技术人员要求较高,目前未常规开展㊂聚合酶链反应(p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n, P C R)在近年来已成为一种较成熟㊁敏感的病原学快速诊断方法㊂以隐球菌全基因组序列选择高度保守序列设计引物,可高度敏感性㊁特异性的检测隐球菌㊂但需要根据不同隐球菌菌种设计引物,操作复杂,同时对P C R反应系统要求十分严格,扩增产物间的错配㊁各种成分比例的偏差都可产生假阳性结果㊂李文华等[31]报道P C R检测脑脊液隐球菌的阳性率和符合率分别是100%和94.23%㊂单一P C R无法区分格特隐球菌复合群与新生隐球菌复合群,利用多重P C R可采用不同的引物组合鉴定到种水平㊂环介导等温扩增技术(l o o p-m e d i a t e d i s o t h e r-m a l a m p l i f i c a t i o n,L AM P)为自2000年来发展起来的一种特殊的快速扩增基因的方法[32],通过两对不同引物及具有链置换特性的D N A聚合酶(B s t酶),在等温下实现对靶基因的扩增,具有高效㊁特异性好的优势,李东冬等[33]报道L AM P诊断新生隐球菌性脑膜炎的特异性可达100%㊂质谱分析法(m a s s s p e c t r o m e t r y,M S)是一种新兴的分子成像技术,原理为通过电场和磁场将带电荷的核酸㊁蛋白质等运动离子按质/荷比分离后进行检测的方法㊂基于其原理发展的基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MA L D I-T O F M S)是目前应用最广泛的质谱技术之一㊂MA L D I-T O F M S根据细菌㊁真菌的特异性保守核糖体蛋白进行鉴定,可在数分钟内完成菌体成分分析㊂2015年H a g e n等[16]利用MA L D I-T O F M S对423株新生/格特隐球菌复合群进行鉴定,可100%鉴定到种㊂但目前其主要应用于临床标本分离培养后单菌落的检测,因分析比对软件的局限,混合菌产生的叠加图谱具有多种特征峰,使分析软件无法匹配[34]㊂宏基因组下一代测序技术(m e t a g e n o m i c㊃973㊃中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2020,V o l15,N o.6n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g,m N G S)基本流程为从样本中提取核酸后,进行文库构建㊁测序反应㊁生物信息分析,根据数据库参考病原体序列进而确定感染病原体㊂研究表明[35],m N G S对隐球菌性脑膜炎的诊断阳性率弱于印度墨汁染色㊁真菌培养及荚膜抗原检测,但其在菌种鉴定方面具有优势,有助于不同菌种感染的临床诊治管理㊂3展望隐球菌性脑膜炎是人类中枢神经系统侵袭性真菌感染最常见的疾病,其致死率㊁致残率较高㊂早期㊁精准诊断有助于及早抗真菌治疗,并选择合适的抗真菌疗程㊂随着诊断技术的不断发展,隐球菌性脑膜炎的精准诊治将不再是难题㊂参考文献[1]R a j a s i n g h a m R,S m i t h R M,P a r k B J,e t a l.G l o b a l b u r d e no f d i s e a s e o f H I V-a s s o c i a t e d c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s:a n u p-d a te d a n a l y s i s[J].L a n c e t I nf e c t D i s,2017,17(8):873-881.[2]C h e n 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宏基因检测在中枢神经系统感染性疾病诊断中的作用简洪彬，叶云霞，邱卓贤，赖观炜新兴县人民医院神经内科，广东新兴527400【摘要】目的探究宏基因检测(mNGS)在中枢神经系统感染性疾病诊断中的作用。

方法回顾性分析新兴县人民医院于2022年7月至2023年9月收治的20例疑似中枢神经系统感染患者的病历资料，收集脑脊液mNGS 检测报告结果、脑脊液微生物培养及病原学等检查结果进行分析。

结果20例患者中13例确诊为中枢神经系统感染，7例排除中枢神经系统感染。

脑脊液mNGS 结果中，6例脑脊液mNGS 报告结果呈阴性，14例检出可疑的致病病原体或特异序列，其中8例检出细菌(结核分枝杆菌4例、金黄色葡萄球菌2例，肺炎克雷伯菌1例，链球菌属1例)，5例检出病毒(水痘-带状疱疹病毒2例，EB 病毒2例，巨细胞病毒1例)，1例检出真菌(白色念珠菌)。

mNGS 与脑脊液微生物培养的特异度、阳性及阴性预测值均相当，差异无统计学意义(P >0.05)。

mNGS 诊断中枢神经系统感染性疾病的敏感度和准确度分别为76.92%、75.00%，明显高于脑脊液微生物培养的30.77%、35.00%，差异均有统计学意义(P <0.05)。

结论相对于脑脊液微生物培养，mNGS 在中枢神经系统感染性疾病中诊断的准确率较高，但其检出结果与最终诊断结果仍存在较大偏差。

因此，对于中枢神经系统感染性疾病的临床诊断应结合mNGS 、脑脊液微生物培养等多种检验方法进行综合判断，以达到早期诊断，精准治疗的目的。

【关键词】中枢神经系统感染；脑脊液；宏基因检测；病原体【中图分类号】R741【文献标识码】A【文章编号】1003—6350（2024）08—1136—04Role of metagenomics next generation sequencing in the diagnosis of infectious diseases of central nervous system.JIAN Hong-bin,YE Yun-xia,QIU Zhuo-xian,LAI Guan-wei.Department of Neurology,Xinxing County People's Hospital,Xinxing 527400,Guangdong,CHINA【Abstract 】ObjectiveTo explore the role of metagenomics next generation sequencing (mNGS)in the diagno-sis of infectious diseases of central nervous system.MethodsThe medical records of 20patients with suspected centralnervous system infection in Xinxing County People's Hospital from July 2022to September 2023were selected as the re-search objects.The results of mNGS test report,microbial culture,and etiology of cerebrospinal fluid were collected and analyzed.ResultsAmong the 20patients,13were diagnosed as central nervous system infection,and 7were excludedfrom central nervous system infection.In the results of cerebrospinal fluid mNGS,6patients were negative,and 14pa-tients were found to have specific sequences or suspected pathogenic pathogens,among which 8cases were found to be bacteria (4cases of Mycobacterium tuberculosis ,2cases of Staphylococcus aureus ,1case of Klebsiella pneumoniae,and 1case of Streptococcus),5cases were found to be viruses (2cases of varicella-zoster virus,2cases of EB virus and 1case of cytomegalovirus)and 1case was found to be fungi (Candida albicans ).There was no significant difference in specific-ity,positive predictive value,and negative predictive value between mNGS and CSF microbial culture,and the differenc-es were not statistically significant (P >0.05).The sensitivity and accuracy of mNGS in the diagnosis of central nervous·论著·doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2024.08.016基金项目：广东省云浮市科技计划项目(编号：WS2022030108)。

2024结核性脑膜炎诊断新技术的现状与进展(全文)摘要结核性脑膜炎是由结核分枝杆菌引起的中枢神经系统感染性疾病，其临床表现缺乏特异性，而传统病原学对其诊断效率较低，易导致延误诊断和治疗、影响患者预后，因此早期快速的病原学诊断对结核性脑膜炎的诊治至关重要。

文中对近年来出现的可用于诊断结核性脑膜炎的新型检测技术进行综述，主要分为核酸检测方法、代谢组学和蛋白组学3个方面，并在此基础上对未来发展作出展望。

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)感染引起的脑脊膜非化脓性炎性疾病，是结核病中最致命的肺外结核病型。

尽管接受了抗结核治疗，TBM患者的病死率仍超过30%［1］o在合并人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染的TBM患者中病死率接近40%,而合并HIV感染的耐药TBM患者病死率可高达100%［2］。

TBM患者能否得到早期的诊断和及时的治疗是影响预后的关键因素［3］。

但TBM的临床表现多样且缺乏特异性，难以通过临床表现和脑脊液常规、生化等参数与其他病原菌引起的脑膜炎进行鉴别［4,5］。

此外，TBM患者脑脊液中Mtb的载量通常较低，这对TBM的病原学诊断提出了极大的挑战［6,7］。

因此，在临床上应用和普及快速有效、特异性强、敏感度高的Mtb及其耐药性检测方法，对TBM诊疗效率的提高至关重要［8］。

在传统的病原学检测方法中，抗酸染色廉价、快速、简单易实施，但敏感度欠佳,无法检出低菌载量样本中的病原体［9, 10］;尽管后来提出的改良抗酸染色能够使细胞内外的Mtb同时在镜下呈现，增加了对脑脊液样本中Mtb的检出率，但通过染色镜检无法区别Mtb与非结核分枝杆菌，且无法提供病原菌的耐药信息［10,11, 12］o脑脊液Mtb培养仍然是目前诊断TBM的“金标准”，但耗时至少2周，这限制了TBM的早期诊断［13,14］o近年来，随着核酸检测技术和基因组学的发展，以Xpert Ultra (GeneXpert MTB/RIF Ultra)和宏基因组二代测序(metagenomic next-generation sequencing,mNGS)为代表的新型检测方法被用于 TBM诊断，在一定程度上弥补了传统病原学检测方法耗时长、敏感度低等缺陷；此外，一些基于代谢组学和蛋白组学发现的生物标志物，如犬尿氨酸、乳酸、肉碱、色氨酸、载脂蛋白B(ApoB)、类神经表皮生长因子2(neural epidermal growth factor-like like2,NELL2)、月旨质运载蛋白2(lipocalin2,LCN2)等，也被证明与TBM的发病相关，具有诊断和鉴别诊断的价值。

㊃综述㊃通信作者:卜晖,E m a i l :b u h u i m y1@163.c o m 自身免疫性脑炎的诊疗现状及进展赵则燕,韩玮欣,李晓庆,李 青,高瑞平,崔君昭,何俊瑛,卜 晖(河北医科大学第二医院神经内科,河北石家庄050000) 摘 要:自身免疫性脑炎(a u t o i mm u n e e n c e ph a l i t i s ,A E )是自身抗体对神经元成分产生异常免疫反应所致的中枢神经系统炎性疾病,A E 临床表现多样,典型的临床表现为急性或亚急性起病的近记忆力下降㊁精神行为异常㊁癫痫发作等㊂近年来随着A E 研究的不断深入以及抗体检测技术的发展,越来越多的A E 抗体被报道出来,A E 在非感染性因素所致的脑炎中占据极高比例,被认为约占所有成人脑炎的20%㊂本文就本文据近年来国内外发表的A E 文献综述㊂关键词:脑炎;神经系统自身免疫疾病;抗细胞表面抗原抗体;抗细胞内抗原抗体中图分类号:R 512.31 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)08-0728-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.08.019 自身免疫性脑炎(a u t o i mm u n ee n c e ph a l i t i s ,A E )是自身免疫机制介导的神经系统炎性疾病,典型的临床表现有记忆力下降㊁癫痫发作㊁精神异常和认知功能障碍等㊂病理表现主要为以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质,并在血管周围形成套袖样结构㊂本文简要综述A E 的临床特征㊁诊治进展,以增强临床医师对其认识㊂1 研究背景人们最早认识A E 缘于B r i e r l e y 于1960年报道的边缘系统受累患者2例,后C o r s e l l i s 等[1]于1968年描述了小细胞肺癌患者合并边缘叶受累3例,并首次提出了 边缘性脑炎(l i m b i c e n c e p h a l i t i s ,L E ) 的概念,认为是一种肿瘤相关的疾病,因此又称为副肿瘤性边缘性脑炎(p a r a n e o pl a s t i c l i m b i c e n c e p h a l i t i s ,P L E )㊂2007年D a l m a u 等[2]在患者海马㊁前额叶神经元细胞膜表面检测出了N -甲基-D -天冬氨酸受体(N -m e t h y l -D -a s p a r t a t e r e c e p t o r ,NM D A R )抗体,并首次提出了抗NM D A R 脑炎概念,引起了各国学者的广泛关注㊂近年来随着研究的不断深入,越来越多的新型A E 抗体被发现,人们认识到A E 患者的病变部位不止局限于边缘叶,L E 不能反映该病的特点,故统称为A E ㊂A E 被认为约占所有成人脑炎的20%[3]㊂2 A E 分类A E 可分类为抗细胞内抗原相关的A E 和抗细胞膜表面或抗突触抗原相关A E [4]㊂①抗细胞内抗原相关的A E :相对少见,几乎均伴有肿瘤,抗原成分多位于神经元胞质内或核内,多由细胞毒性T 细胞介导㊂如H u ㊁Y o ㊁R i ㊁M a 2㊁R i 等抗原,常与确切的肿瘤相关,如肺癌㊁睾丸癌等,患病人群多为老年人㊂对免疫治疗的反应多不明显[5-6]㊂②抗细胞膜表面抗原或抗突触抗原相关A E ㊂较副肿瘤性A E 多见,伴或不伴肿瘤,抗原成分多位于神经元膜或突触表面[7],目前已被识别的抗原有抗N -甲基-D -天冬氨酸受体(NM D A R )㊁富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(L G I 1)㊁接触蛋白2(c a s p r 2)㊁γ-氨基丁酸B 受体(G A B A B R )等㊂患病人群范围广,儿童㊁青年㊁老年人均可发病㊂70%~80%患者经免疫治疗与肿瘤治疗后可获得良好预后[8]㊂3 抗N M D A R 脑炎NM D A R 是由N R 1㊁N R 2㊁N R 3等亚基构成的离子型谷氨酸受体,主要表达在额叶皮质㊁海马等组织㊂参与调节突触重塑㊁突触传递,与学习㊁记忆等高级神经功能密切相关[9-10]㊂D a l m a u 等[11]描述了12例伴有卵巢畸胎瘤女性患者,表现为精神行为异常㊁记忆力下降㊁癫痫㊁意识水平下降等症状;并在血清及脑脊液中发现了抗NM D A R 抗体㊂因12例患者均伴有畸胎瘤(11例为卵巢畸胎瘤㊁1例为纵膈畸胎瘤),故认为其是一种副肿瘤相关脑炎㊂随后大量抗NM D A R 抗体脑炎病例被报道,患病人群以育龄年轻女性更为常见,发病高峰年龄在21岁左右㊂抗NM D A R 抗体脑炎患者是否合并肿瘤与年龄相关,在18岁以上女性约45%合并单侧或双侧卵巢畸胎瘤,而在14岁以下患者小于9%[12]㊂既往报道显示抗NM D A R 抗体脑炎占所有脑炎的4%,为最常见的A E [13]㊂抗NM D A R 抗体脑炎患者临床表现可有头痛㊁发热等前驱症状;病程早期可有谵妄㊁焦虑㊁情绪不稳等精神症状以及言语障碍㊁抽搐等神经症状㊂㊃827㊃‘临床荟萃“ 2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 5,2018,V o l 33,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.后期可出现运动过度症状如口面部及肢体运动障碍㊁肌强直,自主神经症状如心动过速㊁血压降低等;在一些病例中可进展为昏迷[14]㊂D a l m a u等[11]研究显示76%患者存在癫痫发作,其中45%患者表现为全面强直痉挛发作㊂有研究显示61.5%成年男性患者及14%成年女性患者以癫痫为首发症状[15]㊂年轻患者在脑电图改变多数表现为广泛慢波,可有癫痫样异常放电,可出现特征性的δ刷状波,即在节律性㊁持续性δ活动上的重叠的以β节律为主的快波,多在各脑区广泛分布,常常提示病情较重,预后不良[16]㊂影像学研究显示海马是最常受累的部位,而P E T显示与经典L E不同的是几乎所有的部位均可受累㊂MR I或P E T显示的基底节区代谢或结构的改变可能与一些患者的运动障碍症状相关[17]㊂4电压门控钾离子通道(V G K C s)相关A E细胞膜表面的V G K C s是影响细胞膜兴奋性的关键蛋白,在中枢神经系统与周围神经均有表达, V G K C s抗体首先于1995年报道,被认为与I s s a c s 综合征,M o v a n综合征有关[18]㊂但近年来研究表明既往被认为是V G K C s抗体导致的A E实为L G I1抗体或C A S P R2抗体介导[19-20]㊂4.1富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(L G I1)相关A E L G I1是由癫痫相关基因l g i1编码的一种分泌型蛋白质,主要在海马与颞叶皮层表达[18],因其能抑制胶质瘤生长而得名㊂其功能是与突触前整合素金属蛋白酶(A D AM)23和突触后A D AM22的结合,通过调节突触前k v.1通道与突触后的α-氨基羟甲基恶唑丙酸(AM P A R)受体影响突触传递[21-22]㊂L G I1相关A E患者发病年龄以50岁以上多见,平均60岁,其中以男性多见,占65%[23]㊂有报道抗L G I1抗体相关A E占A E11.2%[24]㊂L G I1相关A E患者除了表现为A E典型症状即记忆力下降㊁癫痫发作㊁精神异常等外,还有特征性的临床症状㊂面臂肌张力障碍(F B D S)以频繁发作性面部抽动及同侧手臂屈曲为特征,为L G I1抗体相关A E特征性表现之一㊂F B D S常出现在典型的A E症状如意识障碍㊁精神行为异常之前㊂对免疫治疗反应敏感,并且有报道指出早期针对F B D S进行免疫治疗可以阻止疾病的进展[25],并可能改善预后[26]㊂低钠血症在L G I1抗体阳性A E患者中出现率为60%~80%[27],常归因于抗利尿激素分泌异常综合征,可能与L G I1同时表达在肾脏和下丘脑有关[28]㊂既往报道示多数L G I1抗体相关A E不伴有肿瘤,合并肿瘤概率<10%[29]㊂E E G改变对本病没有特异性[30]㊂4.2c a s p r2相关A E c a s p r2由C N T N A P2基因编码,为神经轴突蛋白超家族成员,与突触的强度与可塑性密切相关[31]㊂在中枢神经系统与周围神经系统均有表达㊂C a s p r2抗体阳性患者发病年龄多在60岁左右,文献报道约80%~90%患者为男性,约20%患者可合并肿瘤㊂临床症状常表现为L E症状及m o v a n s综合征(神经性肌强直㊁植物神经紊乱㊁睡眠障碍)[32]㊂周围神经症状可早于或伴发中枢神经系统症状㊂其中肌纤维颤搐为典型的神经性肌强直特征性表现,是诊断c a s p r2抗体相关脑炎的重要线索㊂5抗γ-氨基丁酸B受体(G A B A B R)脑炎G A B A B R是中枢神经系统重要的抑制性受体,为G蛋白偶联受体,由G A B A B1和G A B A B2两个亚基组成㊂广泛分布在中枢神经系统,主要表达于大脑皮层㊁海马㊁小脑等部位[33]㊂G A B A B相关A E 患者首先由L a n c a s t e r等[34]于2010年报道㊂动物实验表明G A B A B受体缺陷的小鼠会表现严重的抽搐与行为异常[35]㊂G A B A B相关A E患者性别差异不明显,临床表现为记忆力下降㊁精神行为异常㊁抽搐等L E症状,早期显著的癫痫及癫痫持续状态被认为是特征性的临床表现[36]㊂与G A B A B受体在神经系统内的抑制作用有关㊂癫痫发作形式几乎均为全面强直阵挛,在疾病初期可能是唯一的临床表现㊂G A B A B受体相关A E患者约有50%患者合并肿瘤,主要为小细胞肺癌,也有其他肿瘤的报道,如胸腺瘤㊁黑色素瘤㊁骨髓瘤等[37]㊂合并肺癌的A E患者中G A B A B阳性患者可能是最常见的[38]㊂对于合并肿瘤患者,常常在确诊肿瘤诊断之前出现A E症状㊂合并肿瘤患者平均年龄多大于不合并肿瘤患者㊂中枢性通气不足㊁睡眠异常也很常见㊂约有66%患者头颅M R I显示颞叶㊁海马F L A I R象高信号[34]㊂6辅助检查6.1实验室检查 A E患者脑脊液60%~80%有轻度或中度的淋巴细胞增多,脑脊液生化可有蛋白轻度升高,糖含量多正常㊂约25%~60%的患者脑脊液寡克隆区带阳性[30]㊂相较其他类型A E患者, L G I1抗体阳性患者脑脊液检查常表现有更低脑脊液蛋白及淋巴细胞数,并少有鞘内I G G合成[39]㊂抗体检测:A E抗体检测为本病的特异性检查,多采用间接免疫荧光法,根据抗原底物不同可分为(c e l l b a s e d a s s a y,C B A)法和(t i s s u eb a s e d a s s a y,T B A)法两种[40]㊂目前普遍采用C B A法检测,报道显示C B A法检测抗NM D A R抗体脑炎的敏感度或特异度,脑脊液均优于血清[41],且脑脊液抗体阳性对于确诊NM D A R抗体脑炎是必要的[30]㊂因此,对怀疑A E患者应同时送检脑脊液和血清,以提高抗体检出㊃927㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.的敏感度和特异度㊂6.2影像学检查患者头颅核磁共振可正常或显示单侧或双侧颞叶T2㊁F L A I R象高信号,值得注意的是许多非免疫疾病如单纯疱疹病毒脑炎㊁神经胶质瘤等也可表现为单侧M R I异常信号[30]㊂文献报道抗NM D A R抗体脑炎患者,23%~50%患者核磁共振有异常表现,但无特异性,多为小片状额叶白质㊁颞叶㊁丘脑小脑㊁脑干病变,基底节区少见,约1/4患者可有强化表现[42]㊂在M R I和C T无异常表现时,F D G-P E T常可发现病理改变,可显示额叶㊁颞叶㊁枕叶㊁基底节区等部位的代谢异常改变[43]㊂6.3脑电图检查脑电图改变在A E患者多无特异性,多表现为非特异性慢波,部分患者可有棘波㊁棘慢波等癫痫样放电,但对特殊类型A E具有特征表现如极端δ刷为抗NM D A R抗体脑炎的特征性E E G 表现,常在昏迷患者中出现[44]㊂这种特征性的E E G 表现常提示抗NM D A R抗体脑炎的诊断,R o s e n f e l d 等[45]研究显示,约30%抗NM D A R抗体患者可出现极端δ刷㊂脑电图检查也可应用于与其他疾病的鉴别诊断中(克雅氏病)或者发现亚临床癫痫,非惊厥癫痫持续状态㊂7治疗7.1免疫治疗一线治疗药物包括糖皮质激素,一般采用甲泼尼龙1g/d冲击疗法,连续静脉滴注3~ 5天,数周内逐渐减量;静脉注射免疫球蛋白,按0.4 g/(k g㊃d),静脉滴注3~5天㊂重症患者可联合应用丙种球蛋白与激素,可每2~4周重复应用丙种球蛋白㊂重复或者多轮应用丙种球蛋白适用于重症和复发的A E患者㊂血浆置换可与激素联合使用㊂在静脉注射丙种球蛋白之后不宜立即进行血浆交换[40]㊂若1~2周内对一线免疫治疗无应答,则可考虑开始二线治疗方案[46]㊂二线治疗药物包括利妥昔单抗㊁静脉应用环磷酰胺㊁硫唑嘌呤等㊂二线治疗对于一线治疗无效的抗NM D A R抗体脑炎患者可改善临床症状,并可降低复发率[12]㊂因此,在一线治疗新效果不明显时提倡启用二线免疫治疗㊂T a t e n c l o u x等[47]报道3例对于一线及二线免疫治疗效果反应均不佳的抗NM D A R抗体脑炎儿童患者,2例在应用鞘内注射甲泼尼龙及甲氨蝶呤后临床症状获得明显改善,提示鞘内注射免疫抑制剂是一种有前景的可供选择的方案㊂多种类型的A E常合并肿瘤,如抗NM D A R抗体脑炎女性患者常合并卵巢畸胎瘤,抗L G I1㊁抗C A S P R2脑炎常合并胸腺瘤,抗G A B A B R脑炎常合并肺癌等㊂故在A E患者的诊疗中应及时排查伴发相关肿瘤可能㊂对于伴有肿瘤的A E患者应及时行肿瘤相关治疗,早期手术切除肿瘤有利于缩短病程,改善重症患者临床症状[48]㊂合并卵巢畸胎瘤的NM D A脑炎患者切除肿瘤后可使临床缓解增加,复发风险降低[49]㊂对伴有肿瘤患者如合并畸胎瘤的抗NM D A R抗体脑炎患者,应尽早予以切除肿瘤,同时联合一线的免疫治疗㊂7.2抗癫痫治疗癫痫是A E患者常见的临床表现,文献报道A E患者癫痫发生率可达70%~ 100%[50]㊂对于临床有癫痫发作的A E患者,通常需要联合抗癫痫药物控制癫痫发作㊂20%~30%A E 患者表现对抗癫痫药物的抵抗[51],单纯应用抗癫痫药物控制往往效果欠佳,常需联合免疫治疗[52]㊂临床对抗癫痫药物联合用药反应仍较差患者,常在使用一线免疫治疗后可有显著的缓解,且早期应用免疫治疗可获得更好预后[53]㊂8预后一项包含577例抗NM D A R抗体脑炎患者的研究[12]显示1/2接受一线免疫治疗的患者4周之内病情可获得好转,2年随访显示12%患者临床复发,但多较首发症状减轻㊂大部分(81%)患者2年随访预后效果好(M R S评分0~2分)㊂但在一些患者可遗留持久的认知障碍,记忆力下降等症状[54]㊂未经免疫或抗肿瘤治疗患者中29%预后不良(M R S评分3~5分或死亡)[12]㊂H a r u t y u n y a n等[55]研究认为贫血是A E病情加重的独立危险因素,但与长期预后无明显相关性㊂意识状态改变与抽搐是A E患者病情加重入住I C U最常见的原因[56],入住I C U与住院时间延长以及不良预后有关[49]㊂多数报道提示抗L G I1脑炎患者对免疫治疗效果较好[57]㊂但有研究指出虽然患者认知功能随时间改善,但仍不能恢复到发病前[58]㊂A r iño等[59]研究显示27%抗L G I1脑炎患者临床复发(通常在发病6个月内),29%的患者在起病2年后遗留中度到重度的认知障碍㊂文献报道激素与丙球联合可能较单药治疗更能防止L G I1抗体阳性脑炎患者复发,改善认知程度[24]㊂大多数G A B A B抗体阳性A E患者经免疫治疗后临床症状可好转,但由于G A B A B抗体阳性A E患者常合并癫痫持续状态等神经系统严重并发症并常伴恶性肿瘤,该病病死率较高㊂合并肿瘤的G A B A B抗体阳性A E患者对免疫治疗的效果较差[60],预后较差,平均生存期较未合并小细胞肺癌的患者缩短[61]㊂及时诊断并应用免疫治疗是影响A E预后的关键因素[62]㊂㊃037㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.综上所述,A E患者临床表现多种多样,不同类型A E亦有其各自临床特点,A E患者可伴或不伴肿瘤,血清及脑脊液抗体检测仍是其确诊的重要方法㊂多数A E患者经免疫治疗可获得良好预后㊂临床医师应加深对其认识以早期诊断㊁治疗㊂参考文献:[1] C o r s e l l i s J A,G o l d b e r g G J,N o r t o nA R. L i m b i c e n c e p h a l i t i sa n d i t s a s s o c i a t i o n w i t hc a r c i n o m a[J].B r a i n,1968,91(3):481-496.[2] D a l m a uJ,TüzünE,W u H Y,e ta l.P a r a n e o p l a s t i ca n t i-N-m e t h y l-D-a s p a r t a t e r e c e p t o r e n c e p h a l i t i s a s s o c i a t e d w i t ho v a r i a n t e r a t o m a[J].A n nN e u r o l,2007,61(1):25-36. 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[21] F u k a t aY,L o v e r oK L,I w a n a g aT,e t a l.D i s r u p t i o no f L G I1-l i n k e d s y n a p t i c c o m p l e x c a u s e s a b n o r m a l s y n a p t i c t r a n s m i s s i o na n d e p i l e p s y[J].P r o cN a t lA c a dS c iU S A,2010,107(8):3799-3804.[22] F u k a t aY,A d e s n i k H,I w a n a g a T,e ta l.E p i l e p s y-r e l a t e dl i g a n d/r e c e p t o r c o m p l e xL G I1a n dA D AM22r e g u l a t e s y n a p t i c t r a n s m i s s i o n[J].S c i e n c e,2006,313(5794):1792-1795.[23] R a m a n a t h a nS,M o h a mm a dS S,B r i l o tF,e t a l.A u t o i mm u n ee n c e p h a l l t i s,r e c e n t u p d a t e s a n d e m e r g i n g c h a l l e n g e s[J].JC l i nN e u r o s c i,2014,21(5):722-730.[24]S h i nYW,L e eS T,S h i nJ W,e ta l.V G K C-c o m p l e x/L G I1-a n t ib o d y e nc e p h a l i t i s:c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n sa n dr e s p o n s et oi mm u n o t h e r a p y[J].JN e u r o i mm u n o l,2013,265(1-2):75-81.[25]I r a n i S R,M i c h e l lAW,L a n g B,e t a l.F a c i o b r a c h i a l d y s t o n i cs e i z u r e s p r e c e d e L g i1a n t i b o d y l i m b i ce n c e p h a l i t i s[J].A n nN e u r o l,2011,69(5):892-900.[26] Z u l i a n i L,G r a u s F,G i o m e t t o B,e ta l.C e n t r a ln e r v o u ss y s t e m n e u r o n a l s u r f a c e a n t i b o d y a s s o c i a t e d s y n d r o m e s: r e v i e wa n d g u i d e l i n e s f o r r e c o g n i t i o n[J].JN e u r o lN e u r o s u r gP s y c h i a t r y,2012,83(6):638-645.[27]I r a n i S R,V i n c e n tA.T h ee x p a n d i n g s p e c t r u m o fc l i n i c a l l y-d i s t i n c t i v e,i mm u n o t he r a p y-r e s p o n s i v e a u t o i mm u n ee n c e p h a l o p a t h i e s[J].A r q N e u r o p s i q u i a t r,2012,70(4):300-304.[28] H e a d K,G o n g S,J o s e p hS,e ta l.D e f i n i n g t h ee x p r e s s i o np a t t e r no f t h eL G I1g e n e i nB A Ct r a n s g e n i cm i c e[J].M a mmG e n o m e2007,18(5):328-337.[29] V i n c e n tA,B u c k l e y C,S c h o t t J M,e t a l.P o t a s s i u mc h a n n e la n t ib o d y-a s s oc i a t ede n c e p h a l o p a t h y:a p o t e n t i a l l yi mm u n o t h e r a p y-r e s p o n s i v ef o r m o fl i m b i c e n c e p h a l i t i s[J].B r a i n,2004,127(3):701-712.[30] G r a u sF,T i t u l a e r M J,B a l uR,e t a l.Ac l i n i c a l a p p r o a c ht od i a g n o s i so fa u t o i mm u ne e n c e p h a l i t i s[J].L a n c e t N e u r o l,2016,15(4):391-404.[31] N a k a b a y a s h iK,S c h e r e r S W.T h eh u m a nc o n t a c t i n-a s s o c i a t e dp r o t e i n-l i k e2g e n e(C N T N A P2)s p a n so v e r2M bo fD N Aa tc h r o m o s o m e7q35[J].G e n o m i c s,2001,73(1):108-112.[32] L a n c a s t e rE,H u i j b e r s M G,B a r V,e ta l.I n v e s t i g a t i o n so fc a s p r2,a na u t o a n t i g e no f e n c e p h a l i t i s a n dn e u r o m y o t o n i a[J].㊃137㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.A n nN e u r o l,2011,69(2):303-311.[33] B e n a r r o c hE E.G A B A Br e c e p t o r s:s t r u c t u r e,f u n c t i o n s,a n dc l i n i c a l i m p l i c a t i o n s[J].N e u r o l o g y,2012,78(8):578-584.[34] L a n c a s t e rE,L a iM,P e n g X,e t a l.A n t i b o d i e s t o t h eG A B A Br e c e p t o r i nl i m b i ce n c e p h a l i t i s w i t hs e i z u r e s:c a s es e r i e sa n dc h a r a c t e r i s a t i o no ft h ea n t i g e n[J].L a n c e t N e u r o l,2010,9(1):67-76.[35] P r o s s e rHM,G i l l C H,H i r s tWD,e t a l.E p i l e p t o g e n e s i s a n de n h a n c e d p r e p u l s e i n h i b i t i o n i nG A B A(B1)-d ef i c i e n tm i c e[J].M o l C e l lN e u r o s c i,2001,17(6):1059-1070.[36] K i m T J,L e eS T,S h i nJ W,e t a l.C l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s a n do u t c o m e s o f t h e t r e a t m e n t o f p a t i e n t s w i t h G A B A Be n c e p h a l i t i s[J].JN e u r o i mm u n o l,2014,270(1-2):45-50.[37] L e y p o l d t F,A r m a n g u e T,D a l m a u J.A u t o i mm u n ee n c e p h a l o p a t h i e s[J].A n nN Y A c a dS c i,2015,1338(1):94-114.[38] L a n c a s t e rE.T h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o fa u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i s[J].JC l i nN e u r o l,2016,12(1):1-13.[39]J a r i u sS,H o f f m a n n L,C l o v e r L,e ta l.C S F f i n d i n g si np a t i e n t s w i t h v o l t a g e g a t e d p o t a s s i u m c h a n n e l a n t i b o d ya s s o c i a t e d l i mb ic e n c e p h a l i t i s[J].JN e u r o lS c i,2008,268(1-2):74-77.[40]中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J].中华神经科杂志,2017,50(2):91-98. [41] Z a n d iM S,P a t e r s o nRW,E l l u lMA,e t a l.C l i n i c a l r e l e v a n c eo f s e r u m a n t i b o d i e s t o e x t r a c e l l u l a r N-m e t h y l-D-a s p a r t a t e r e c e p t o r e p i t o p e s[J].J N e u r o lN e u r o s u r g P s y c h i a t r y,2015, 86(7):708-713.[42] H e i n e J,P rüs sH,B a r t s c hT,e t a l.I m a g i n g o f a u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i s-r e l e v a n c ef o r c l i n i c a l p r a c t i c e a n d h i p p o c a m p a lf u n c t i o n[J].N e u r o s c i e n c e,2015,309:68-83.[43] B a s u S,A l a v i A.R o l e o f F D G-P E T i n t h e c l i n i c a lm a n a g e m e n t o f p a r a n e o p l a s t i c n e u r o l o g i c a l s y n d r o m e:d e t e c t i o no f t h e u n d e r l y i n g m a l i g n a n c y a n d t h e b r a i nP E T-M R Ic o r r e l a t e s[J].M o l I m a g i n g B i o l,2008,10(3):131-137.[44]S c h m i t t S E,P a r g e o n K,F r e c h e t t eE S,e ta l.E x t r e m ed e l t ab r u s h:a u n i q u e E E G p a t t e r n i n a d u l t s w i t h a n t i-NM D Ar e c e p t o re n c e p h a l i t i s[J].N e u r o l o g y,2012,79(11):1094-1100.[45] R o s e n f e l d M R,T i t u l a e r M J,D a l m a u J.P a r a n e o p l a s t i cs y n d r o m e s a n d a u t o i mm u n e e n c e p h a l i t i s:f i v en e wt h i n g s[J].N e u r o l C l i nP r a c t,2012,2(3):215-223.[46]I s h i u r aH,M a t s u d aS,H i g a s h i h a r a M,e ta l.R e s p o n s eo fa n t i-NM D A r e c e p t o r e n c e p h a l i t i s w i t h o u t t u m o r t oi mm u n o t h e r a p y i n c l u d i n g r i t u x i m a b[J].N e u r o l o g y,2008,71(23):1921-1923.[47] T a t e n c l o u xS,C h r e t i e n P,R o g e m o n d V,e ta l.I n t r a t h e c a lt r e a t m e n to fa n t i-N-M e t h y l-D-a s p a r t a t er e c e p t o re n c e p h a l i t i si n c h i l d r e n[J].D e vM e dC h i l dN e u r o l,2015,57(1):95-99.[48]S e k iM,S u z u k iS,I i z u k aT,e ta l.N e u r o l o g i c a l r e s p o n s et oe a r l y r e m o v a l of o v a r i a n t e r a t o m a i n a n t i-NM D A Re n c e p h a l i t i s[J].JN e u r o lN e u r o s u r g P s y c h i a t r y,2008,79(3):324-326.[49] C h i X,W a n g W,H u a n g C,e t a l.R i s k f a c t o r s f o rm o r t a l i t y i np a t i e n t s w i t h a n t i-NM D A r e c e p t o r e n c e p h a l i t i s[J].A c t aN e u r o l S c a n d,2017,136(4):298-304.[50] Z u l i a n i L,G r a u s F,G i o m e t t o B,e ta l.C e n t r a ln e r v o u ss y s t e m n e u r o n a l s u r f a c e a n t i b o d y a s s o c i a t e d s y n d r o m e s: r e v i e wa n d g u i d e l i n e s f o r r e c o g n i t i o n[J].JN e u r o lN e u r o s u r gP s y c h i a t r y,2012,83(6):638-645.[51] N g u g iA K,K a r i u k iS M,B o t t o m l e y C,e ta l.I n c i d e n c eo fe p i l e p s y:a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s[J].N e u r o l o g y,2011,77(10):1005-1012.[52]S p a t o l aM,N o v y J,P a s q u i e rR D,e t a l.S t a t u s e p i l e p t i c u so fi n f l a mm a 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中国神经外科重症患者感染诊治专家共识(最全版)中国神经外科重症患者感染诊治专家共识（最全版）神经外科是危重症患者较多的专业之一，而细菌感染是神经外科重症患者临床诊治的难点及重点，尤其是神经外科重症患者的医院获得性感染是影响临床治疗效果以及患者预后的重要原因之一。

据文献报道，我国各___获得性感染总体发生率约为6%～12%，主要类型有医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）、中枢神经系统感染及手术切口感染（SSI），此外，还包括重症患者常见感染，如尿路感染、导管相关性血流感染、消化道感染及压疮等。

______院士牵头统计资料表明，我国神经外科伴有开放性颅骨骨折、头皮裂伤的脑外伤或头皮裂伤超过4h的手术部位感染发生率为10%～25%；清洁-污染手术包括进入鼻旁窦或乳突的手术、修补开放性颅骨骨折或无菌技术有明显缺陷者，感染发生率为6.8%～15%；清洁手术感染率为2.6%～5%。

在细菌的流行病学方面，主要是凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠球菌等。

神经外科重症患者的感染预防及早期诊断、治疗是影响整体预后的关键，选择合理的抗菌药物、用药途径及疗程对临床结局至关重要。

2012年___及___联合发表了《神经外科感染抗菌药物应用专家共识（2012）》，2015年国家卫生与计划生育委员会发文再次强调抗菌药物的应用管理。

中国神经外科重症患者感染诊治专家共识（2017）（以下简称本共识）主要针对神经外科重症患者医院获得性细菌性中枢神经系统感染、肺部感染等，参考国际国内最新循证医学证据，提供了相关感染的预防、诊断及治疗等推荐意见，供相关专业的临床医护人员参考使用，本共识适用于成人神经外科重症患者，本共识内容不作为法律依据。

一、中枢神经系统感染一）流行病学特点神经外科手术及各种操作易引起医院获得性的中枢神经系统感染，一旦发生，会进一步加重神经外科重症患者的病情，中枢神经系统感染的归因病死率可高达15%～30%。

神经外科术后中枢神经系统感染特点及危险因素摘要：目的：分析神经外科术后颅内出血的治疗效果。

方法：选择2020年6月~2021年12月，我院神经外科收治的208例采取手术治疗的患者为研究对象，进行研究分析。

将发生术后中枢神经系统感染的患者纳入术后感染组，未发生术后中枢神经系统感染的患者纳入对照组。

结果：208例手术患者，发生术后感染9例，感染率为4.33%。

术后感染组和对照组患者的资料对比，术后感染组的年龄大于对照组，且患者的病因、手术时长、手术方式，术后留置管引流等情况，均会增加患者感染的几率，差异有统计学意义（p＜0.05）。

结论：对于神经外科术后发生中枢神经系统感染的因素进行分析，可以帮助临床更好寻找策略，避免术后感染的发生。

关键词：神经外科；中枢神经；感染随着神经外科医学发展，神经外科手术技术不断改进以及新型抗菌药物的广泛应用，使得重型颅脑疾病的治愈率逐渐增加。

但是，由于各种原因导致部分重症患者病情加重甚至危及生命。

因此需要积极采取有效措施预防或控制各类并发症的发生，尤其是严重颅压增高症，及时采取综合干预措施，以确保患者安全度过急性期，从而获得较好预后。

神经外科手术类型，术式复杂多样，针对这一特点，必须加强医护人员专业素质培训，规范操作流程，保证手术器械无菌性。

此外，还需严格落实消毒隔离制度，杜绝院内交叉感染现象的产生。

1.资料与方法1.1一般资料选择2020年6月~2021年12月，我院神经外科收治的208例采取手术治疗的患者为研究对象。

患者的年龄均在20~50岁，其中男110例、女98例，年龄（41.5士8.6）岁。

纳人标准：①临床资料完整；②入院前无原发的中枢神经系统感染；③患者无严重并发症。

排除标准：①患者并发原发中枢神经系统感染，术后病理证实为脑脓肿等中枢神经系统感染性疾病者；②术后3日内死亡的患者；③术后由于病情等各种原因出院、转院，无法统计资料的患者。

1.2方法收集患者的临床资料，将发生术后中枢神经系统感染的患者纳入术后感染组，未发生术后中枢神经系统感染的患者纳入对照组。

临床医学研究与实践2021年2月第6卷第4期综述DOI :10.19347/ki.2096-1413.202104067作者简介：王萌（1994-），女，汉族，陕西宝鸡人，硕士在读。

研究方向：神经内科相关疾病。

*通讯作者：王丙聚，E -mail :wangbingju888@.腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease,CMT ）由Charcot 、Marie 和Tooth 于1886年首次报道，CMT 患者临床表现为足内侧肌和腓骨肌进行性无力和萎缩，伴有轻到中度感觉减退、腱反射消失和弓形足。

过去更多的是关注X 连锁腓骨肌萎缩症（X-linked Charcot -Marie -Tooth disease,CMTX1）周围神经系统症状，随着伴有中枢神经系统功能受累的CMTX1家系不断被发现，CMTX1的中枢神经系统症状逐渐引起人们的重视，但其具体发病机制目前还不完全清楚。

本文旨在对CMTX1的中枢神经系统表现、发病机制及诊疗进展作一综述，为CMT 患者的临床诊疗提供参考。

1定义与分型CMT 是常见的遗传性神经疾病，其发病率约为1/2500。

CMT 的遗传方式有常染色体显性、常染色体隐性和X 连锁三种。

CMTX 属于X 连锁遗传，根据突变基因及遗传方式可分为以下六种类型：CMTX1、CMTX2、CMTX3、CMTX4、CMTX5、CMTX6，其中CMTX1和CMTX6被认为是X 连锁显性遗传，CMTX2~5型被认为是X 连锁隐性遗传。

CMTX1可能导致90%的CMTX ，并已成为仅次于CMT1A 的第二大常见的CMT 遗传变异，约占CMT 总数的7%~15%[1]。

2发病机制2.1Cx32突变机制GJB1是CMTX1最常见的致病基因，是编码间隙连接蛋白Cx32的基因。

Cx32蛋白是由1个胞内环和2个胞外环连接从而形成跨膜结构，胞内部分聚合形成六聚体结构，靶向转运至细胞膜后形成半通道，与毗邻细胞膜上的半通道结合，形成完整的间隙连接通道，这些通道允许离子、信号分子和小代谢物通过，并为细胞之间的电和化学耦合提供途径[2]。

2023脑-心综合征的研究进展：关注缺血性脑卒中后的心脏并发症神经心脏病学是研究大脑和心脏之间相互作用的新兴领域，即心脏损伤对大脑的影响和大脑损伤对心脏的影响。

人们早就认识到急性缺血性卒中会引起心脏损伤。

大多数卒中后死亡归因于神经损伤，心脏并发症是卒中后的第二大死亡原因。

在临床实践中对最近称为卒中-心脏综合征（SHS）的急性缺血性卒中并发心脏损伤患者的正确认识和最佳治疗仍然不清楚。

在这篇文章里我们系统的概述了缺血性脑卒中后心脏并发症的一般临床特征和潜在机制。

自主神经功能障碍、微血管功能障碍和冠状动脉缺血过程相互依存，在脑卒中引起心脏并发症的过程中起重要作用。

SHS作为一种独特的综合性观点，可以为研究和临床诊疗提供理论依据。

、,.刖音心脑血管疾病是全世界死亡和残疾的主要原因，并且每年都在增加。

据统计从1990年到2019年躯i卒中发病率增加了70%患病率增加了85%,死亡率增加了43%,失能调整生命年（DA1Ys）增加了32%o2019年的最新统计数据表明缺血性脑卒中占所有脑卒中的62.4%（Co11aborators2023X心脏损伤是缺血性脑卒中常见的并发症，反之亦然。

心脏损伤通常会导致如早期临床恶化和缺血性脑卒后死亡等不良事件（Kumar等2010%因此心脏损伤是缺血性脑卒中后急性死亡的第二大原因，也是能否长期生存的重要决定因素（Scheitz等2015I目前缺血性卒中的治疗主要是溶栓和血管再通治疗（Powers等2018）,尽管大多数卒中指南都推荐脑卒中后包括心肌酶谱检查、常规心电图、24小时动态心电图监测和超声心动图等检查评估心脏情况（Sposato等2023）o然而这些常规检查是评估心脏损伤可能原因的基础，而评估又是具体治疗的先决条件。

目前从心脏角度对脑卒中后心脏损伤患者的评估、治疗或随访尚无公认的指导方案。

因此准确认识脑心综合征的发生发展，探讨脑心相互作用具有重要的临床意义。

脑-心综合征概述1947年Byer等人首次报道了脑-心综合征，当时发现脑血管疾病会导致心肌损伤和心律失常。

2024年医疗卫生行业继续教育-临床内科学-感染病学（含传染病学）-不明原因发热诊疗思路及策略课后练习答案目录一、肝脓肿诊疗进展 (1)二、以发热为主要表现的血管炎病例汇报 (3)三、长期发热患者的护理及心理疏导 (5)四、发热的诊疗思路 (7)五、肺炎克雷伯菌的诊治进展 (9)六、EB病毒感染新进展——噬血细胞综合征 (11)七、发热伴肝功能损害诊疗思路 (13)八、中枢神经系统感染诊治进展 (15)九、立克次体感染少见并发症病例汇报 (16)十、发热门诊的建设与管理 (18)十一、EBV感染临床诊治进展 (20)十二、发热待查与呼吸道感染 (22)十三、发热待查与组织细胞坏死性淋巴结炎 (24)十四、发热待查与脓肿 (26)一、肝脓肿诊疗进展1.野生型肺炎克雷伯杆菌cKP对头孢耐药率在（）以上A.40%B.50%C.60%D.70%E.80%参考答案：A2.肝穿刺阿米巴肝脓肿可抽出（）脓液A.淡红色B.黄绿色C.巧克力色D.黑绿色E.黄白色参考答案：C3.下面对肝脓肿的局部穿刺引流描述错误的是（）A.超声或CT引导下经皮肝脓肿穿刺置管引流是细菌性肝脓肿治疗的重要方法，应尽早实现引流B.液化成熟的肝脓肿是穿刺引流的适应证之一C.直径＞ 3 cm的脓肿首选置管引流D.在脓肿直径＞ 5 cm的患者中，采用细针抽吸的患者治疗成功率为100%E.不推荐脓肿冲洗参考答案：D4.肝脓肿的感染途径不包括（）A.胆道B.门静脉C.血流播散D.肝脏外伤E.呼吸道参考答案：E5.CT平扫发现（）为诊断肝脓肿可靠证据A.低密度区B.环形带C.液体D.气体E.环状假包膜参考答案：D二、以发热为主要表现的血管炎病例汇报1.发热患者如伴随背痛，提示的诊断线索可能是（）A.系统性红斑狼疮B.类风湿关节炎C.亚急性甲状腺炎D.布鲁菌病E.成人Still病参考答案：D2.发热患者如体检时发现视网膜出血，提示的诊断线索可能是（）A.白血病B.结节性多动脉炎C.成人still病D.系统性红斑狼疮E.淋巴瘤参考答案：A3.引起经典型发热待查的主要病因是（）A.感染性疾病B.非感染性疾病C.肿瘤性疾病D.药物热E.伪装热参考答案：A4.下面哪项会出现周期热（）A.钩端螺旋体病B.立克次体病C.疟疾D.淋巴瘤E.伪装热参考答案：D5.发热患者如伴随结膜充血，提示的诊断线索不包括（）A.旋毛虫病B.流行性出血热C.钩端螺旋体病D.赖特综合征E.白塞病参考答案：E三、长期发热患者的护理及心理疏导1.高热患者每（）小时测体温一-次，直至体温恢复正常三天A.2B.3C.4D.5E.6参考答案：C2.发热患者伴出血性皮疹常见于（）A.麻疹B.出血热C.猩红热D.伤寒E.恙虫病参考答案：B3.下面哪项是稽留热的特点（）A.持续在39.0-40.0℃B.波幅＞2℃C.时而发热，时而正常D.发热不规律E.持续高于40.0℃参考答案：A4.蝶形红斑常见于（）A.流行性斑疹伤寒B.恙虫病C.系统性红斑狼疮D.风湿性心内膜炎E.中暑参考答案：C5.发热伴全身性淋巴结慢性肿大常见于（）A.局部急性炎症B.恶性淋巴瘤C.急性淋巴细胞性白血病D.黑热病E.CMV感染参考答案：D四、发热的诊疗思路1.怀疑血液疾病时，首先考虑进行（）A.骨髓培养B.血培养C.骨髓穿刺检查D.T-SPOT实验E.自身抗体检查参考答案：C2.诊断感染性发热的金标准是（）A.持续高热B.血液、骨髓、尿液、粪便、痰液及其他体液培养出或NGS发现病原体C.标志性皮疹D.白细胞升高E.炎症指标异常参考答案：B3.伤寒患者常见的热型为（）A.稽留热B.张弛热C.间歇热D.波形热E.回归热参考答案：A4.因产热过多导致发热的疾病是（）A.颅脑外伤B.甲亢C.出血D.广泛性皮肤病E.心力衰竭参考答案：B5.波形热常见于（）A.大叶性肺炎B.重症结核C.疟疾D.布式杆菌病E.霍奇金病参考答案：D五、肺炎克雷伯菌的诊治进展1.使用细菌接种环沾取菌落向上，挑起菌落长度＞（）即为拉丝试验阳性，菌株即为高毒力肺炎克雷伯菌A.1mmB.3mmC.5mmD.8mmE.10mm参考答案：C2.下面对肺炎克雷伯菌描述错误的是（）A.革兰氏阴性B.可发酵乳糖、无动力的需氧杆状细菌C.临床常见的条件致病菌D.中枢神经系统是该细菌定植的常见部位E.可引起多种感染，但免疫健全的人很少发生感染参考答案：D3.肺炎克雷伯菌通常通过（）传播A.空气B.血液C.接触D.生物E.消化道参考答案：C4.肺炎克雷伯菌肺炎最常见的并发症是（）A.心包炎B.脑膜炎C.肺脓肿D.肝脓肿E.肾衰参考答案：C5.对产超广谱β-内酰胺酶耐药的肺炎克雷伯菌肺炎，重度感染首选（）A.碳青霉烯类B.头霉素类C.氧头孢烯类D.β-内酰胺酶抑制剂合剂E.青霉素类参考答案：A六、EB病毒感染新进展——噬血细胞综合征1.EBV人群感染率超（），持续终身A.95%B.85%C.75%D.65%E.55%参考答案：A2.如发热作为噬血细胞综合征的诊断指标之一，则体温应大于（），持续大于7天A.38.0℃B.38.3℃C.38.5℃D.38.8℃E.39.5℃参考答案：C3.EB病毒可感染的细胞不包括（）A.B细胞B.T细胞C.血细胞D.NK细胞E.上皮细胞参考答案：C4.下面哪项不符合噬血细胞综合征的诊断指标（）A.脾大B.血红蛋白＜90g/L，血小板＜100*109/L，中性粒细胞＜1*109/L且非骨髓造血功能减低所致C.纤维蛋白原＜1.5mmol/L或低于同龄的3个标准差D.sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）降低E.HLH相关致病基因参考答案：D5.目前已知的HLH相关致病基因不包括（）A.STX11B.magAC.PRF1D.LYSTE.Rab27a参考答案：B七、发热伴肝功能损害诊疗思路1.在肝功能异常合并淋巴结肿大的患者中，（）部位淋巴结病理结果诊断价值相对小A.颈前B.颈后C.锁骨上D.滑车上E.肺门参考答案：A2.以发热伴转氨酶异常为主要表现的非感染性疾病是（）A.巨细胞病毒感染B.恙虫病C.自身免疫性肝炎D.败血症E.Q热参考答案：C3.下面哪项不是CAEBV主要脏器受损的组织学标志（）A.淋巴结炎B.嗜血现象C.皮肤焦痂D.持续性肝炎E.视网膜炎参考答案：C4.EBV原发感染后建立终身潜伏感染，（）EBV表达所有的潜伏感染基因A.潜伏感染0型B.潜伏感染1型C.潜伏感染II型D.潜伏感染III型E.潜伏感染IV型参考答案：D5.经典型发热待查，至少（）次体温1天内波动大于1.2℃A.2B.3C.4D.5E.6参考答案：B八、中枢神经系统感染诊治进展1.脑脊液采集时推荐最少（）mlA.0.5B.1C.1.5D.2E.2.5参考答案：B2.脑脊液呈毛玻璃状外观的是（）A.化脓性脑膜炎B.病毒性脑膜炎C.真菌性脑膜炎D.结核性脑膜炎E.脑脓肿参考答案：D3.疑似中枢神经系统感染的患者，最重要的辅助检查是（）A.血常规B.血液炎症指标C.脑脊液检查D.血生化E.脑电图参考答案：C4.隐球菌性脑膜炎的临床表现错误的是（）A.起病以亚急性者为多B.低热为主C.起病重D.多数起病急骤E.呈持续性参考答案：D5.在中枢神经系统感染中，夏秋季以（）多见A.流感嗜血杆菌脑膜炎B.隐球菌性脑膜炎C.结核性脑膜炎D.肠道病毒脑膜炎E.肺炎链球菌脑膜炎参考答案：D九、立克次体感染少见并发症病例汇报1.恙虫病立克次体在人体内的繁殖部位是（）A.小血管内皮细胞内B.血红细胞内C.外周神经细胞内D.细胞外基质内E.平滑肌细胞内参考答案：A2.恙虫病的传播媒介是（）A.恙螨卵B.恙螨幼虫C.恙螨蛹D.恙螨稚虫E.恙螨成虫参考答案：B3.恙虫病的高发季节为（）A.冬春季B.春夏季C.夏秋季D.秋冬季E.全年参考答案：C4.进入恙虫病重疫区的人员，可服（）A.磺胺嘧啶B.磺胺甲硝唑C.柳氮磺吡啶D.强力霉素E.复方新诺明参考答案：D5.（）对恙虫病有特效，疗程10-14天A.多西环素B.青霉素C.庆大霉素D.链霉素E.头孢菌素参考答案：A十、发热门诊的建设与管理1.下列选项中不符合发热门诊的设置要求的是（）A.具有全封闭就诊流程，发热患者诊疗活动能全部在该区域内完成B.空调系统采用全热回收和绝热加湿处理，空调冷凝水集中收集，随医疗废污水处理C.发热门诊内应具有良好的自然通风，并设机械通风装置D.设置独立的污水处理系统参考答案：B2.发热门诊平面布局应当划分为（）、（）、（）并设置醒目标识A.清洁区、疑似污染区、污染区B.清洁区、半清洁区、污染区C.清洁区、隔离区、污染区D.清洁区、潜在污染区、污染区参考答案：D3.在发热门诊进入污染区时，医护人员应穿戴的防护用品有（）A.戴工作帽，穿工作服、隔离衣，戴医用防护口罩、乳胶手套B.戴工作帽，穿工作服、戴护目镜、防护口罩、乳胶手套C.戴工作帽、穿工作服、戴医用防护口罩、乳胶手套D.穿工作服、隔离衣，戴动力送风过滤式呼吸器、戴防护面屏、乳胶手套参考答案：A4.发热门诊分区设置时的“两通道”是指（）A.医务人员通道和患者通道B.垃圾转运通道和患者通道C.医务人员通道和垃圾转运通道D.快速通道和普通通道参考答案：A5.发热门诊哪些区域不属于污染区（）A.候诊区B.核酸采样区C.穿戴防护用品区D.诊室参考答案：C十一、EBV感染临床诊治进展1.EBV感染的治疗药物哪个不需要依赖TK磷酸化过程，可作用于病毒DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点，直接抑制病毒DNA合成（）A.膦甲酸钠B.阿昔洛韦C.更昔洛韦D.西多福韦参考答案：A2.EBV相关传染性单核细胞增多症的抗病毒治疗，可口服更昔洛韦（）mg，TidA.500-1000B.200-400C.100-200D.50-100E.43595参考答案：A3.下列关于EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，说法错误的是（）A.病情重，预后差B.主要临床表现持续发热、肝、脾、淋巴结肿大等C.预后较好，但年龄越小，预后越差D.除常规的对症支持治疗外，主要依靠化疗和骨髓移植治疗E.是继发性HLH中最重要的类型参考答案：C4.不同的EBV相关疾病监测EBV核酸时，所需标本不同，对于移植后淋巴增殖性疾病患者，检测病毒定了最合适的标本是（）A.血清B.血浆C.外周血D.全血E.以上均可参考答案：D5.EBV相关移植后淋巴增殖性疾病预后差，（）为目前一线治疗方案A.抗病毒治疗B.抗菌治疗C.糖皮质激素D.降低免疫抑制E.骨髓移植参考答案：D十二、发热待查与呼吸道感染1.关于支原体肺炎，下列说法错误的是（）A.症状可较轻B.临床表现和胸片具有特征性C.头痛、咽痛D.阵发性咳嗽E.用大环内酯类药物治疗参考答案：B2.关于流感，下列说法错误的是（）A.容易发生变异B.发病率低C.传染性强D.人群普遍易感E.多次爆发性大流行参考答案：B3.下列不属于内源性致热源的是（）A.IL-1B.IL-6C.干扰素D.淋巴细胞激活因子E.肿瘤坏死因子参考答案：D4.流感以（）症状较轻A.呼吸道症状B.高热C.乏力D.头痛E.咳嗽参考答案：A5.上呼吸道感染主要表现为（）A.鼻部症状B.咽部症状C.发热D.头痛E.声嘶参考答案：A十三、发热待查与组织细胞坏死性淋巴结炎1.关于组织细胞坏死性淋巴结炎的实验室检查正确的是（）A.患者找不到异形淋巴细胞B.分类提示淋巴细胞降低C.血白细胞不升高或轻度下降D.感染性骨髓象伴粒细胞增加E.反应性组织细胞减少及粒细胞成熟障碍参考答案：C2.关于对组织细胞坏死性淋巴结炎的临床表现，以下不正确的是（）A.呈亚急性，主要症状为持续发热、浅表淋巴结肿大B.发热热型不一，可呈低热、弛张热或不规则热，最高可达39-40℃，部分患者体温可正常C.淋巴结肿大多位于颈部，亦可累及锁骨上、腋下、肺门、腹股沟等部位，质地较软，活动度可，急性起病常伴压痛，局部无明显红肿，并可随发热程度的变化而增大或缩小D.主要累及老年，男性略多见E.少数患者可出现皮疹，表现为丘疹、荨麻疹、多形红斑，多于3-10天消退参考答案：D3.关于组织细胞坏死性淋巴结炎的诊断与鉴别诊断的描述，以下错误的是（）A.该病确诊依赖于淋巴结活检病理B.病理可见淋巴结正常结构，但副皮质附近有大片坏死，周围有大量组织细胞而无粒细胞浸润C.最常推荐切除淋巴结活检D.该病极易与传染性单核细胞增多症混淆，但后者白细胞总数往往明显升高，异形淋巴细胞比例亦较高，常大于10%E.结核性淋巴结炎、性病性淋巴肉芽肿和川崎病也可能与菊池病相混淆参考答案：B4.针对组织细胞坏死性淋巴结炎治疗与预后，以下说法不正确的是（）A.治疗主要依赖激素，起始剂量推荐强的松30-50mg/d，逐渐减量，疗程建议大于4个月，停药过早容易复发B.本病为自限性疾病C.为自限性疾病，多数预后较好，但也可合并脏器功能受损D.有严重或持续症状的患者经糖皮质激素或大剂量糖皮质激素联合静脉用免疫球蛋白治疗后，获益明显E.症状和体征通常在1-4个月内消退参考答案：A5.关于对发热待查的定义，错误的是（）A.广义指的是以发热为主诉来就诊者B.狭义指的是发热待查=不明原因发热C.体温＞38. 5℃D.发热持续时间＞3周E.经过至少1周完整的病史询问、体格检查和辅助检查后，仍不能确诊者参考答案：C十四、发热待查与脓肿1.以下关于对脓肿的描述，错误都是（）A.脓肿是急性感染过程中，组织、器官或体腔内B.因病变组织坏死，液化而出现的局限性脓液积聚，四周有一完整的脓壁C.脓肿是一种常见的内科感染性疾病D.脓肿是发热待查病因谱中常见的一种E.脓肿常见的致病菌为金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等病原体参考答案：C2.以下关于对发热的描述，错误都是（）A.广义上指的是以发热为主诉来就诊者B.狭义指的是发热待查，不明原因发热C.体＞38.5℃D.发热持续时间＞3周E.经过至少1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后，仍不能确诊参考答案：C3.以下对肺脓肿描述错误的是（）A.肺脓肿是指由微生物感染导致的肺实质局灶性液化坏死性病变B.常见病原体：厌氧菌（占90%）、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌C.常见情况：吸入性肺脓肿、继发性肺脓肿、血源性肺脓肿D.单种病原菌E.多发生于壮年，男多于女参考答案：D4.针对脓肿的临床表现的描述，以下不正确的是（）A.与致病病原体和感染部位有关B.浅部脓肿：表现为局部红、肿、热、痛及压痛，不会出现波动感C.深部脓肿：表现为局部弥漫性肿胀，疼痛及压痛，波动不明显D.深部脓肿一般无波动感，但脓肿表面组织常有水肿和明显的局部压痛，伴有全身中毒症状（发热、畏寒、寒战、周身酸痛、乏力等）E.小脓肿，位置深，腔壁厚时，波动感可不明显参考答案：B5.脓肿诊治的指南与共识的描述，以下正确的是（）A.单病种共识：盆腔脓肿介入治疗专家共识（2019年版）B.单病种共识：盆腔脓肿介入治疗专家共识（2020年版）C.单病种共识：盆腔脓肿介入治疗专家共识（2021年版）D.单病种共识：盆腔脓肿介入治疗专家共识（2022年版）E.已经统一参考答案：C。

2020年华医网继续教育答案-3007-常见传染性疾病
的临床诊治
备注:红色选项或后方标记“[正确答案]”为正确选项
(一)流感重症病例诊治
1、有流感样症状，出现以下哪项情况者为重症病例（）
A、呼吸衰竭
B、感染中毒性休克
C、持续高热＞3天[正确答案]
D、多器官功能不全
2、流感危重病例的主要类型有（）
A、重症肺炎导致呼吸衰竭
B、病毒或细菌感染诱使原有疾病急剧恶化
C、心肌炎、重症病毒性脑炎
D、以上全是[正确答案]
3、对流感重症病例，重点是（）
A、流行病学调查
B、病原学检查
C、病史询问
D、早发现早诊断[正确答案]
4、流感重症病例的特点不包括（）
A、病情在1周内（多为3-5天）加重，出现原发性病毒性肺炎，病情加重超过1周者，多合并细菌性肺炎
B、或/和细菌感染诱使原有疾病加重、恶化；合并重症心肌炎时可在短时间内导致死亡
C、血常规淋巴细胞计数减少与病情轻重相关，一般病毒感染淋巴细胞计数相对增加，如果淋巴细胞计数相对减少，说明病人的病情转轻[正确答案]
D、重症病例咽拭核酸阳性时间可能延长。