基于遗传药理学的华法林个体化给药模型研究进展_林美钦

２０１３－１０－０７ 收 稿 ２０１４－１１－１１ 修 回 林 美 钦 ，女 ，硕 士 研 究 生 ，研 究 方 向 ：临 床 药 学 。 Ｔｅｌ：１５２８００４２１９５ Ｅ－ｍａｉｌ：ｉｖｙ０７２０１２１６＠１６３．ｃｏｍ 宋洪涛，通信作者，男，博士，主任药师，博士生 导 师，研 究 方 向：药 剂 学 、临 床 药 学 。 Ｔｅｌ：０５９１－２２８５９４５９ Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｏｈｏｔｏ＠ｖｉｐ．１６３．ｃｏｍ．
随着研究的深入，２００９年ＩＷＰＣ 组 织 收 集 了 ４ ０４３ 个（高 加 索 人 ２ ２３３ 人，亚 洲 人 群 有 １ ２２９ 人 ）患 者 的 临 床 和 遗 传 信 息 ，建 立 了 华 法 林 稳 定 维 持 剂 量 公 式［１２］，该 模 型 数 据 收 录 在 ｗｗｗ． ｐｈａｒｍｇｋｂ．ｏｒｇ 网 站 中，该 模 型 对 华 法 林 稳 定 剂 量个体 差 异 的 解 释 程 度 为 ４７％。 在 其 中 １ ００９ 个患者的验证试 验 结 果 显 示，与 单 纯 临 床 因 素 公 式相比，遗 传 药 理 学 公 式 对 稳 定 周 剂 量 ≤２１ｍｇ 和≥４９ｍｇ 的华法林进行抗凝的患者有更准确地 预测，因此该公式 最 大 受 益 者 是 高 剂 量 组 和 低 剂 量组的患者。该遗传药理学公式对于建立合适的 华法林初始剂量 指 导，比 单 纯 的 临 床 因 素 计 算 公 式和固定剂量算法更显著地接近所需的稳定治疗 剂量，为基于患者 的 基 因 型 计 算 预 测 剂 量 的 前 瞻 性临床实验提供了坚实的基础。ＩＷＰＣ 模型是 目 前为止规模 最 大 的 模 型，并 得 到 广 泛 地 认 可。 然 而该研究并未检测精确的初始剂量是否可以带来 临床获益，例 如 缩 短 达 到 稳 定ＩＮＲ 所 需 的 时 间、 减少超过规定ＩＮＲ 范围的次数、降低出血及血栓 栓塞事件的发生等。且该公式在中国人群中的适 用性 也 还 未 可 知，首 先，中 国 人 群 中 ＣＹＰ２Ｃ９ 及 ＶＫＯＲＣ１ 的 突 变 率 并 没 有 欧 美 人 群 高 ，该 公 式 建 立 的 基 础 主 要 为 高 加 索 人 群 ；另 外 ，该 试 验 的 目 标 ＩＮＲ 为 ２～３，而 中 国 人 群 的 抗 凝 常 为 低 强 度 抗 凝，目标ＩＮＲ 一般在 １．５～２．５ 之间，因此应用该 公式预测中国人群的华法林剂量可能存在高估的 现象；该试验为欧 美 国 家 的 多 中 心 大 样 本 量 的 研 究 ，饮 食 、生 活 习 惯 等 方 面 与 中 国 人 群 存 在 较 大 差 异。
２ 华 法 林 稳 态 剂 量 模 型 研 究
２００５年 Ｓｃｏｎｃｅ等 建 ［６］ 立 高 加 索 裔 患 者 中 的 华法林维持 剂 量 模 型，可 解 释 ５４％ 的 剂 量 差 异。 ＭｃＭｉｌｌｉｎ等 在 ［７］ ２２９ 名 关 节 置 换 术 后 服 用 华 法 林的患者利用 Ｓｃｏｎｃｅ等的模型开展前瞻性研究，
表 １ Ｏａｔｅｓ等 的 初 始 给 药 方 案
男性
２周后
维持剂量
ＩＮＲ 值
（ｍｇ／ｄ）
１．０
６
１．１～１．２
５
１．３～１．５
４
１．６～２．１
３
２．２～３．０
２
＞３．０
１
女性
２周后
维持剂量
ＩＮＲ 值
（ｍｇ／ｄ）
１．０～１．１
５
１．２～１．３
４
１．４～１．９
３
２．０～２．３
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Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１４Ｎｏｖ；１９（１１）
谢爽等 收 ［３］ 集１９２名心脏瓣膜置换术后 患 者 的相 关 信 息，记 录 不 同 患 者 ＣＹＰ２Ｃ９＊２、＊３ 及 ＶＫＯＲＣ１基因型、ＩＮＲ 值、华法林剂量、药物相互 作 用 等 ，建 立 华 法 林 应 用 前 ５ 日 的 初 始 剂 量 模 型 ： Ｄｏｓｅ＝１．８３７ － ２．２６８ × ＶＫＯＲＣ１－１．６３２ × ＣＹＰ２Ｃ９－０．６４９× 性 别 －０．０４１× 年 龄 ＋０．０４５ ×身高＋０．１４７×体质量 ＋４．４３６×ＩＮＲ０＋０．００８ ×肌酐（Ｃｒ）－０．０２１× 丙 氨 酸 转 氨 酶 （ＡＬＴ）。 该 模型的影响因素 不 仅 包 含 了 患 者 的 基 因 信 息，还
Ｄｏｓｅ ＶＫＯＲＣ１ （ｍｇ／ｄ） －１６３９Ｇ＞Ａ
３．７５
ＡＡ
２．５
ＡＡ
２．５
ＡＡ
ＣＹＰ２Ｃ９ ＊１，＊３
＊１／＊１ ＊１／＊３ ＊３／＊３
Ｄｏｓｅ （ｍｇ／ｄ）
２．５ １．２５ １．２５ NhomakorabeaＩｎｎａ等 基 ［４－５］ 于 ＰＤ／ＰＫ 原 理 提 出 了 具 体 的 早 期 用 药 方 案 及 调 整 方 案 。 该 方 案 第 １、２ 天 采 用 负 荷 剂 量 ，第 ３ 天 开 始 吃 维 持 剂 量 的 华 法 林 ，公 式 如下：Ｄｏｓｅ＝ －１．４６＋０．０６× Ｗｅｉｇｈｔ＋ （基 于 基 因的 剂 量 方 案 ）－０．０５× Ａｇｅ－０．９× （Ｓｅｘ）－ １．９７×（是 否 使 用 胺 碘 酮 ）＋０．３３× （ＣＹＰ４Ｆ２）， 若ＩＮＲ 未能在控制范围内，则按其制定的调整方 案进行调整。该方案减少了达窗时间及过抗凝的 几率。
但 研 究 结 果 显 示 ，试 验 组 与 对 照 组 相 比 ，患 者 到 达 目标ＩＮＲ 值的平均时间无统计学差异，首次大于 目标ＩＮＲ 值 的 时 间 也 无 统 计 学 差 异。 可 能 由 于 二者研究人群不 一 致，Ｓｃｏｎｃｅ的 研 究 纳 入 的 人 群 主 要 是 房 颤 、深 静 脉 栓 塞 及 肺 栓 塞 的 患 者 ，均 非 术 后患者。由 于 手 术 对 患 者 早 期 服 用 华 法 林 后 的 ＩＮＲ 值也存 在 一 定 影 响，因 此，基 于 遗 传 药 理 学 的给药方式能否缩短到达目标ＩＮＲ 的时间，减少 不良反应的发生率还有待商榷。
包含了人口统计学信息、早期的ＩＮＲ 值和生化指 标，其中基础生化指标和早期的ＩＮＲ 水平对华法 林剂量的影响鲜 有 报 道，虽 然 验 证 试 验 表 明 该 模 型在该地区人群 中 的 适 用 性 较 高，但 是 对 于 心 脏 机械瓣膜置换术 后 的 患 者 来 说，手 术 后 的 生 化 指 标有时候不稳定，并 且 很 容 易 受 到 其 他 因 素 的 影 响，在不同人群及 不 同 个 体 中 的 是 否 适 用 仍 然 有 待进一步验证。
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华法林 维 持 剂 量。 该 模 型 影 响 因 素 较 ＩＷＰＣ 模 型更多，如果能够 获 知 患 者 详 细 的 人 口 统 计 学 及 临 床 资 料 ，该 模 型 也 是 一 个 不 错 的 选 择 。 同 样 ，该 模型对于中国人群中的适用性仍未可知。为探讨 基于遗传药理学模型的 临 床 适 用 性，有 学 者 对 ［１１］ Ｇａｇｅ模 型 进 行 了 更 加 深 入 的 研 究 ，即 通 过 设 计 多 中 心 ，随 机 对 照 试 验 ，比 较 ２ 种 方 案 引 导 的 剂 量 在 用药初始阶段的达窗时间及用药安全性。此２种 方案为 Ｇａｇｅ基于遗 传 药 理 学 的 算 法 和 仅 含 临 床 因素的 算 法。 该 试 验 将 阐 明 基 因 算 法 的 优 势 所 在，但仍然不能解 释 模 型 是 否 能 够 减 少 不 良 反 应 发生率。
２００８年 Ｇａｇｅ等 在 ［１０］ １ ０１５名服用华法林 的 患者中建立华法 林 维 持 剂 量 模 型，此 给 药 模 型 可 以在 ｗｗｗ．ＷａｒｆａｒｉｎＤｏｓｉｎｇ．ｏｒｇ 网 站 免 费 使 用， 患者或者医生只 需 输 入 个 人 资 料，就 可 以 估 计 出
中国临床药理学与治疗学 ２０１４Ｎｏｖ；１９（１１）
２００５年 Ｙｕａｎ等 研 ［２］ 究中国人群中华法林敏 感者（≤１．５ｍｇ／ｄ）、耐受者（≥６．０ｍｇ／ｄ）与 正 常 人群 单 核 苷 酸 多 态 性 （ＣＹＰ２Ｃ９，ＶＫＯＲＣ１）之 间 等位基因或 基 因 型 频 率 的 差 异。 结 果 显 示，２ 种 基 因 ，８ 个 位 点 （ＣＹＰ２Ｃ９：ＣＹＰ２Ｃ９＊３、８９５ Ａ／Ｇ、 １１４５ Ｃ／Ｔ；ＶＫＯＲＣ１： －１６３９Ａ／Ｇ、１１７３ Ｃ／Ｔ、 ｒｓ８０５０８９４、ｒｓ２３５９６１２、３７３０ Ｇ／Ａ），仅 ＣＹＰ２Ｃ９＊ ３、ＶＫＯＲＣ１－１６３９Ａ／Ｇ 的等位 基 因 在 华 法 林 初 始 剂量上具有统计学差异 （Ｐ＜０．０５）。根 据 患 者 这 两种基因型制定个体化给药 方 式，具 体 见 表 ２，该 方案并未考虑患者的临床因素。
２００６ 年 Ｃａｒｌｑｕｉｓｔ 等［８］ 将 ２１３ 名 患 者 的 ＣＹＰ２Ｃ９＊１、＊３，ＶＫＯＲＣ１ １１７３Ｃ＞Ｔ 基 因 型，以 及年 龄、性 别、体 质 量 等 进 行 多 元 线 性 回 归，构 建 可解释 ４４．６％ 个 体 差 异 的 给 药 模 型。Ａｎｄｅｒｓｏｎ 等［９］对 Ｃａｒｌｑｕｉｓｔ的 试 验 结 果 进 行 验 证。 发 现 基 因 指 导 组 推 荐 的 剂 量 更 加 精 确 ，剂 量 调 整 小 而 少 。 但是达到终点的时 间、ＩＮＲ 未 达 到 治 疗 范 围 的 比 例，两组间没有统计学差异（基因指导组 ３０．７％、 标准剂量组 ３３．１％）。对于野生型患者和突 变 型 患者而言，ＩＮＲ 未 达 到 治 疗 范 围 的 比 例，基 因 指 导 组 仅 为 ２９％ ，标 准 剂 量 组 为 ３９％ ，也 就 是 说 ，基 于遗传药理学的方案对于这两类患者来说意义更 大。
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◇ 综述与讲座 ◇
中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办
ＣＮ ３４－１２０６／Ｒ，ＩＳＳＮ １００９－２５０１ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｐｔ．ｃｏｍ
２０１４ Ｎｏｖ；１９（１１）：１２９９－１３０５